Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

Facile Fremstilling af 4-substituerede quinazolinderivater

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

Rapporteret i dette papir er en meget enkel fremgangsmåde til direkte fremstilling af 4-substituerede quinazolinderivater fra en reaktion mellem substituerede 2-aminobenzophenoner og thiourinstof i nærvær af dimethylsulfoxid (DMSO). Dette er en unik komplementær reaktion, i hvilket thiourinstof undergår termisk nedbrydning til dannelse carbodiimid og hydrogensulfid, hvor de tidligere reagerer med 2-aminobenzophenon til dannelse 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt, mens hydrogensulfid reagerer med DMSO, hvilket gav methanthiol eller anden svovlholdig molekyle, som derefter fungerer som en supplerende reduktionsmiddel for at reducere 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt i 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin. Efterfølgende frembyder fjernelse af ammoniak fra 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin substitueret quinazolinderivat. Denne reaktion normalt giver quinazolinderivat som et enkelt produkt som følge af 2-aminobenzofenon som overvåget ved GC / MSanalyse, sammen med en lille mængde svovlholdige molekyler, såsom dimethyldisulfid, dimethyl trisulfid etc. Reaktionen sædvanligvis udfylder ved 4-6 timer ved 160 * C i lille målestok, men kan strække sig over 24 timer, når den udføres i stor skala. Reaktionsproduktet kan let oprenses ved hjælp af afvaskning DMSO med vand efterfulgt af søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Substituerede quinazoliner, som en unik type heterocykler, har været kendt i en række biologiske aktiviteter, herunder antibiotika, 1 antidepressivum, 2 antiinflammatorisk, 3,4 antihypertensiv, 3 antimalaria, 5 og anti-tumoral, 6 bl.a. . Hvad mere er, 4-substituerede quinazoliner, fx 4-aryl-quinazoliner, med anti-plasmodial aktivitet 7 er blevet anerkendt som epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) tyrosinkinaseinhibitorer, 8 CNS-depressiva, 9 og antibiotika mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus og vancomycin-resistente Enterococcus faecalis. 10 på grund af sin brede spektrum af biologiske aktiviteter, har syntetiske fremgangsmåder til substituerede quinazoliner er stort set blevet udforsket. Som et eksempel, er allerede blevet rapporteret mere end 25 syntetiske metoder til fremstilling af 4-phenylquinazolines. 11 Reptant metoder omfatter dannelsen af 4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzophenoner og formamid i nærvær af bortrifluoridetherat (BF3 · Et2O) 12 eller myresyre, 13 eller fra omsætningen af 2-aminobenzophenoner med Urotropine og ethylbromacetat, 14 eller reaktionen med aldehyd og ammoniumacetat i nærvær af et oxidationsmiddel. 15

Forskellig fra de ovennævnte reaktioner under anvendelse fugtsensitive reagens (f.eks BF3 · Et2O) eller dyre reagens (f.eks Urotropine og ethylbromacetat), en let metode, som nemt kan konvertere 2-aminobenzophenoner til tilsvarende 4-phenylquinazolines i dimethylsulfoxid ( DMSO) i nærvær af thiourinstof er blevet udforsket. Ekstensivt mekanistiske undersøgelser af denne reaktion indikerer, at det er en komplementær reaktion, hvor thiourinstof undergår termisk nedbrydning til dannelse carbodiimid oghydrogensulfid, hvor carbodiimid reagerer med 2-aminobenzophenon til dannelse 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt, mens DMSO bruges ikke kun som et opløsningsmiddel, men også reagens til dannelse svovlholdige reducerende reagens, når det reagerer med hydrogen sulfid (også som følge af thiourinstof). Derefter de svovlholdige reduktionsmidler reducerer 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt til dannelse af 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin, der gennemgår fjernelse af ammoniak til dannelse af 4-phenylquinazolin. Denne reaktion udføres sædvanligvis ved temperatur fra 135-160 ° C, og kan nemt udføres ved hjælp af traditionelle oliebad opvarmning på kogeplade eller under mikrobølgebestråling. Denne reaktion er generelt illustreret i figur 1 nedenfor.

Figur 1

Figur 1: En generel reaktion mellem 2-aminobenzophenon ogthiourinstof i DMSO. Klik her for at se en større version af dette tal.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Forsigtig: Se venligst alle relevante materiale sikkerhedsdatablade (MSDS) før brug. Mens 2-aminobenzophenoner er lugtfri, er nogle svovlholdige molekyler genereres i denne reaktion. Derfor bør altid bruges god tilstand af ventilation. Brug venligst alle relevante sikkerhedsforanstaltninger, når du udfører reaktionerne ved temperaturer højere end 140 ° C, som tryk kan gå over 5 barer som registreres under mikrobølge bestråling. Når temperaturen er sat til 160 ° C, det højeste tryk registreres er 21 bar, hvilket er næsten den øvre grænse mikrobølgereaktoren kan håndtere. Selvom tryk ikke er et problem, når reaktionen udføres i oliebad under tilbagesvaling, bør altid bruges god ventilation.

1. Fremstilling af 4-phenylquinazolin i Small Scale under mikrobølgebestråling

  1. Fremstilling reaktionsblanding
    1. Tilføj en kompatibel magnetisk omrører til en 2-5 ml mikrobølgeovn reaktionsglas.
    2. Bemærk: Det optimale forhold mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof er 1: 3.
    3. Overføres 5 ml af DMSO til reaktionsrøret.
      Bemærk: Mængden af ​​DMSO er ganske fleksible, 5 ml DMSO er kun om nok til at opfylde det minimale krav til volumen for korrekt absorption af mikrobølge i overensstemmelse med producentens vejledning. Men under termisk tilstand, er der behov for meget mindre opløsningsmiddel til reaktion af denne skala.
    4. Forsegl reaktionsrøret med en kompatibel aluminiumshætte indeholdende gummiskillevæg indløb.
    5. Rystes kraftigt røret på en vortexer for 1-2 min for at opløse reaktanterne.
      Bemærk: Thiourea kan ikke opløses fuldstændigt i DMSO ved stuetemperatur, men det vil opløses fuldstændigt, når der påføres varme.
    6. Brug en mikro-sprøjte til at trække 5 pi reaktionsblandingen til en 2 ml glas sampling rør indeholdende 0,35 ml ethylacetat (EtOAc) til gaskromatografi / massespektroskopi (GC / MS) analyse, før reaktionen starter.
  2. Dannelse af 4-phenylquinazolin under mikrobølgebestråling
    1. Slå mikrobølgereaktor, satte mikrobølge reaktionsrøret i en af ​​de otte rørholdere.
    2. Opsætning reaktionsparametre via touch screen, såsom placeringen af røret (f.eks fra brønd 1 til 8), type rør (f.eks 2-5 ml), reaktionstemperatur (ved 150 ° C), før omrøring varighed (1 min), mikrobølgeovn absorption niveau (høj), omrøringshastighed (600 rpm), og reaktionstiden (5 timer).
    3. Når alle parametre er sat korrekt, klik på "Kør" knappen, robotten vil automatisk afhente reaktionsrøret fra indehaveren af ​​røret (eller godt), og sætte det ind i varme hul. Derefter vil mikrobølgereaktoren køre reaktionen efter de parametre, der er oprettet tidligere.
    4. Når mikrobølge bestråling færdig, wait indtil temperaturen falder til tæt på 30 ºC, vil robotten hente reaktionsrøret og sætte det tilbage til den oprindelige indehaver.
    5. Brug mikro-sprøjte til at trække 5 ul reaktionsblandingen (klar gul opløsning, uden uopløselige stof observeret) og føje den til en anden 2 ml glas prøveudtagning rør indeholdende 0,35 ml EtOAc for GC / MS-analyse.
    6. Som GC / MS-analyse indikerer, at reaktionen kun er halvt udfyldt, nedsat mikrobølge omsætning af det samme rør i yderligere 5 timer ved den samme temperatur.
      Bemærk: Reaktionstiden varierer afhængigt af mængden af ​​udgangsmateriale anvendes, koncentrationen af ​​reaktionsopløsningen, de substituerende grupper på 2-aminobenzophenoner, og endnu vigtigere, reaktionstemperaturen. For eksempel vil en omsætning af 0,3 g 2-aminobenzophenon i 3 ml DMSO fuldføre i 6 timer ved 160 ° C, men varer mere end 14 timer ved 140 ° C under både mikrobølgebestråling og kogeplade opvarmning. Det anbefales også at overvåge reaktionen periodically med GC eller GC / MS-analyse. Mennesker uden adgang til GC eller GC / MS bør derefter bruge tyndtlagskromatografi (TLC) at overvåge reaktionen, selvom det ikke er det bedste værktøj.
  3. GC / MS-analyse af reaktionsblanding
    1. Sørg GC / MS er konfigureret korrekt i henhold til producentens protokol.
    2. Sæt glasset prøveudtagning rør på auto-sampler bakke.
    3. Klik på "GCMS_3" genvej på skærmen at indlede datafangst program, der styrer og koordinerer funktioner injektor, GC og massespektrometer. Læg en ordentlig metode ved at klikke på "Method" på drop down menuen og fremhæve "Load Method". Den valgte metode indeholder alle nødvendige parametre for både GC og firedobbelt massespektrometer til at analysere målstikprøver. Hvis der ikke er en sådan metode, skabe en nødvendig fremgangsmåde.
      1. For en ny prøve, hvis ændre nogle af GC parametre, der passer til en bestemt prøve, fremhæve "Rediger Entire Method "ved at klikke på" Method "fra drop down menuen og ændre de relevante parametre i overensstemmelse hermed. De GC parametre, der ofte ændres, er den indledende temperatur og varigheden til at holde denne temperatur, satsen for stigende temperatur, sluttemperaturen og varighed for at holde temperaturen, injektionen beløb, de gange for at vaske indsprøjtningsnålen før og efter injektionen, ligevægtstidspunktet og post køretid, og stillingen run temperatur.
      2. Til dette forsøg sætte det oprindelige GC temperatur ved 70 ° C (1 min), med en stigende hastighed af temperaturen ved 20 ° C / min, og den endelige temperatur ved 250 ° C (5 min). Brug en samlede driftstid for 15 min. Brug et injektionsvolumen på 2 pi, med 4 forvask og 4 efter-vaske med nålen. Anvende ren helium som bæregas anvendes under denne betingelse.
        Bemærk: En metode til GC / MS-analyse indeholder de forudindstillede parametre til at køre både GC og MS instrumenter. Parametrene for GC omfatter den initiale temperatur på ovnen for at opvarme GC-søjle og det antal minutter at bevare denne temperatur, til den kurs for at hæve temperaturen af ​​ovnen, sluttemperaturen af ​​ovnen og det antal minutter bevarer sluttemperaturen før GC-analyse fuldender; mængden af ​​prøven injiceres; opdelingen på bæregassen; det antal gange for at vaske nålen, før prøven injiceres; og det antal gange for at vaske nålen efter prøven injiceres, etc. Valget af indledende og afsluttende temperaturer samt hastigheden for at hæve temperaturen afhænger af arten af analyserede prøve. Generelt er ikke-polære molekyler af lave kogepunkter analyseret ved relativt lav starttemperatur.
    4. Tune Mass Spectrometer henhold til producentens protokol.
      1. Når en kørende metode er valgt, skal du klikke på "Instrument" på toppen af ​​drop down menuen, og fremhæv "Tune MSD." Så et andet vinduevises foran vinduet datafangst. Man kan vælge enten "Tune MSD" eller "QuickTune", og klik på "OK" knappen for at starte tuning processen med massespektrometer. Den "QuickTune" valgmulighed tager omkring 3 min at fuldføre, mens "Tune MSD" valgmulighed kører omkring 10 min. Under normal omstændigheder, "QuickTune" valgmulighed er god nok til at kalibrere massespektrometer med nøjagtighed op til 0,1 Dalton. Tuningsprocessen vil måle den relative forekomst af top 69, 219 og 502 af perfluortributylamin (PFTBA) samt mængden af N2, O2, H2O, CO 2 osv
        Bemærk: Massespektrometret skal kalibreres hver anden dag for at få en nøjagtig måling af massen. Tuning er at justere parametrene for massespektrometeret skal fungere korrekt, såsom spændingen af ​​firdobbelt, vakuum på massedetektor, baggrundsstøjen, at de standardtoppe måle massespektrometer,etc. Man kan vælge enten autotune eller manuel tune mode for at kalibrere massespektrometer, dvs ved at vælge "QuickTune" eller "Tune MSD" valgmulighed.
    5. Anskaf GC / MS data
      1. Edit datafangst sekvens. Klik på "Sequence" på toppen af ​​drop down menu for at fremhæve "Rediger Sequence", og et nyt vindue popper op, hvor oplysninger om prøver bør være input, såsom den type af prøve (prøve, blank, kalibrering, QC etc.), placeringen af hætteglas (fra 1 til 100), prøve navn, data filnavn, kommentarer prøve, etc. Når alle prøve oplysninger er indtastet, skal du klikke på knappen "OK". Klik derefter på "Sequence" på toppen af ​​drop down menu for at fremhæve "Save Sequence som .." og input sekvens navn i en ordentlig mappen.
      2. Anskaf GC / MS-data. Klik på "Sequence" på toppen af ​​drop down menu for at fremhæve "Kør Sequence", vælgen ordentlig "Data File Directory" for at gemme de indsamlede data, og klik derefter på knappen "Kør Sequence" for at starte dataopsamling processen.
    6. Analyser GC / MS Resultater
      Bemærk: Molekyler kan karakteriseres ved de minutter, de elueres fra GC-kolonne, såkaldte retentionstiden. Under samme GC tilstand (dvs. de ovennævnte GC parametre), retentionstiden for et bestemt molekyle er meget reproducerbar. Forbindelsen kan yderligere bekræftes ved sit massespektrum. Man kan nemt identificere en forbindelse i form af retentionstiden og massespektrum, og kontrollere renheden af ​​en forbindelse som godt.
      1. Dobbeltklik "GCMS_3 Data Analysis" genvej på skærmen for at hente software, der bevidst behandler de indsamlede data fra GC / MS-maskine.
      2. Under datafangst processen, for at se den øjeblikkelige resultat af den analyserede prøve, klik på "File" fra drop down menuen og highlight "Tag Snapshot" for at få den synkroniseret GC spektrum af prøven. Ofte vil folk behandle data efter overtagelsen er fuldført. I dette tilfælde skal du klikke på "File" fra drop down menuen for at fremhæve "Load datafil", og vælge den korrekte datafil, eller gennemse data mappen og dobbeltklik på den datafil, for at vise hele GC spektret af prøven. En lodret streg vises på den position hvor musen bliver peget på i vinduet af GC spektret.
      3. Flyt musen til midten af ​​et højdepunkt, hvor den lodrette linje rammer højeste punkt af toppen, og dobbeltklik på den højre knap på musen til at opdrage massespektret af prøven i et nyt vindue under vinduet GC spektrum. Man kan zoome massespektret ved at holde den venstre knap og vælg regionen til at zoome for detaljerne i massespektret.
      4. Identificer forbindelser ved at dobbeltklikke på den højre knap for musen inde massespektret vinduet for at få to nye vinduer. den lilleforreste vindue med et navn "PBM Søgeresultater: C: Database W8N08.L" bringer 20 molekyler fra den database, sandsynligvis matche det analyserede massespektrum, og rangerer de 20 molekyler i rækkefølge efter deres ligheder. Den store bagruden indeholder to paneler, hvoraf det øverste kontrolpanel viser den oprindelige masse spektrum af det analyserede højdepunkt inde i GC spektrum, og det nederste panel viser massespektret af den valgte molekyle fra listen over små forreste vindue. Ofte kan almindelige organiske forbindelser bekræftes ved sammenligning af sit massespektrum med standard massespektrum samles i databasen. Selvom nye forbindelser eller molekyler ikke er indsamlet i databasen ikke direkte kan bekræftes, kan deres identitet fås gennem matchning af forventede molekylvægt og mulige fragmenter med deres strukturer.
      5. Identificer det samme stof i forskellige prøver ved at sammenligne sin retentionstid på GC spektrum. Under samme betingelse for data Anskaffelserisition bør den samme forbindelse, vises med samme retentionstid på GC spektrum.
      6. Analyser renheden af ​​prøven ved at klikke på "Kromatogram" på rullemenuen, fremhæve enten "Integrer" eller "AutoIntegrate", og vælge "Percent Report".
      7. Udskriv både GC spektrum og massespektre svarer til toppene inde i GC spektrum i enten stående eller liggende format ved at vælge "Printer Setup", når et klik på "File" på drop down menuen. Også udskrive spektre direkte i pdf-format ved at vælge en pdf konverter.
  4. Ekstraktion reaktionsblanding
    Bemærk: Isoleringen proces er blevet udført i stinkskab, så lille mængde af svovlholdige molekyler med ubehagelig lugt frembringes i denne reaktion.
    1. Åbn mikrobølge reaktionsrøret med fabrikanten billede tang, og overføre reaktionsblandingen i en 125 ml skilletragt. ENdd 20 ml EtOAc til denne tragt efterfulgt af 10 ml vand.
      Bemærk: Hvis reaktionsopløsningen henstår ved stuetemperatur i løbet af en dag, kan lange kanyle form dannes krystaller i opløsningen afhængigt af koncentrationen af ​​opløsningen. Således er det klogt at forlade reaktionsblandingen storstilet ved stuetemperatur til dannelse af krystaller og isolere produktet fra krystal direkte, hvis tiden er ikke en faktor.
    2. Skilletragten rystes kraftigt, og dræne det nederste vandige lag. Derefter tilsættes yderligere 10 ml vand til skilletragten, og gentage denne proces.
    3. Koncentrer den resterende EtOAc-opløsningen ned til omkring 1 ml ved rotationsinddampning.
  5. Oprensning af 4-phenylquinazolin ved præparativ TLC
    1. Overfør den koncentrerede EtOAc-opløsningen med Pasteur-pipette til en 20 cm x 20 cm præparativ TLC-plade på en sådan måde, at stribe af prøven på TLC-pladen er mindre end 1 cm bred og ca. 1 cm fra kanten. Dyp denne plade til en glass kammer indeholdende 150 ml hexan og EtOAc (2: 1). Se flytning af opløsningsmiddel grænse nærmer sig toppen af ​​TLC-pladen, og tag pladen når grænsen opløsningsmiddel er ca. 1 cm fra den øverste kant.
      1. Tegn to rette linjer på TLC-pladen med blyant til at markere det sted, før prøven er indlæst. Også dyppe TLC-pladen i glas kammeret på en sådan måde, at stribe af prøven er i bunden, men stadig ca. 2 mm over opløsningsmidlet niveau.
    2. Under ultraviolet (UV) lys, brug en blyant til at markere båndet med grøn fluorescens, og skrab den markerede bånd på TLC-pladen til en vejepapir (med en relativ mobilitet Rf = 0,68, hexan / EtOAc = 2 : 1).
      Bemærk: På grund af høj følsomhed UV-absorption, kan man observere flere svage bånd på pladen. Imidlertid er de meget øverste bånd svarer ofte til svovlholdige molekyler, såsom dimethyldisulfid, dimethyl trisulfid; andre bånd under 4-phenylquinazolin er visible men deres mængde er for lille til at blive isoleret og karakteriseret.
    3. Til en glaspipette fyldt med glasuld, overføre ridset silicagelpulver til pipetten ved at folde vejepapir diagonalt for at tillade pulveret af silicagel falder ind i pipetten og trykke pipetten mod en hård overflade til at pakke silicagel stramme . Vask pipetten med acetone (8-15 ml) i en 2-tromle scintillationshætteglas.
    4. Overfør 0,35 ml af den eluerede acetoneopløsning til en anden 2 ml glas prøverør til GC / MS-analyse, og gælder tørre den resterende acetoneopløsning på en rotationsfordamper. Sætte hele scintillationshætteglas indeholdende den oprensede forbindelse i vakuumtørreskab for yderligere tørring.
      Bemærk: Op til dette trin er produktet renset og kan anvendes til yderligere karakterisering (f.eks kernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi) eller yderligere transformationer.

2. Fremstilling af 4-phenylquinazolin in Small Scale via Hotplate Varme

Bemærk: Procedurerne for GC / MS-analyse af reaktionsblandingen, ekstraktion af reaktionsblandingen, og rensning af reaktionsprodukt er meget lig dem, der er beskrevet i § 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 og 1.5.1-1.5.5, henholdsvis), således at de fleste af disse skridt vil blive udeladt nedenfor.

  1. Fremstilling af reaktionsblandingen i varmeplade opvarmning
    1. Afvej 0,0240 g 2-aminobenzophenon og 0,0280 g thiourinstof i et 2 ml hætteglas, derefter overføre 0,5 ml DMSO til det samme hætteglas, og luk kuvetten med skruelåg.
      Bemærk: Mængden af ​​DMSO anvendes under denne betingelse er meget mindre end den ene under mikrobølge bestråling. Grundet lille målestok af denne reaktion magnetisk omrøring behøves ikke længere, så for vortex omrøring af opløsningen for at opløse reaktanterne. Men i en relativ stor reaktion skala, for eksempel i 2-tromle scintillationshætteglas eller rundbundet kolbe, magnetisk omrøringDer er stadig behov.
  2. Fremstilling af 4-phenylquinazolin via Hotplate Varme
    1. Inde stinkskab sætte en varmeblok oven på kogeplade og indstille temperaturen til 160 ° C.
    2. Når temperaturen når 160 ° C, indsætte hætteglasset ind i en af ​​brøndene i varmeblok. Med omkring en halv time interval, tage ud af hætteglasset og hånd ryste det for 2-3 sek, og sætte det tilbage til brønden igen. Efter 6 timer, tage ud af hætteglasset og lad det inde i stinkskabet til at køle ned.
    3. Overfør 5 pi af reaktionsblandingen til en anden 2 ml glas prøverør indeholdende 0,35 ml EtOAc, og indgive prøven til GC / MS-analyse.
  3. Når reaktionen er færdig, træne produktet som beskrevet i afsnit 1. Se detaljerne i afsnit 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 og 1.5.1-1.5.5 for GC / MS-analyse, ekstraktion af reaktionsblandingen og oprensning af produktet, hhv.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

GC-analyse af reaktionsblandingen før reaktionen, er 5 timer efter reaktion under mikrobølgebestråling, og 10 timer efter reaktion under mikrobølgebestråling ved 150 ° C vist i figur 2, som tydeligt illustrerer fremgangsmåden ifølge denne neat reaktion. Massespektrene af 2-aminobenzophenon og 4-phenylquinazolin er vist i figur 3 og figur 4. En tilsyneladende mekanisme for reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof, at en person med godt kendskab til organisk kemi kan postulere er vist i figur 5. Til sammenligning er omsætningen i DMSO på varmeplade ved 160 ºC ligeledes spores ved GC / MS som vist i figur 6, sammen med massespektret af 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on biprodukt. Baseret på mange eksperimentelle kendsgerninger, en fuldstændig forklaring på generering af 4-phenylquinazolin er illustreret i figur 8 og figur 9. Sammenligningen af reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i DMF og i DMF men med en lille mængde DMSO er illustreret i figur 10.

På grundlag af GC / MS-analyse, er det helt klart, at omdannelsen af udgangsmateriale til produkt er næsten kvantitativt (figur 2). Grundet lille forskel med molekylvægt mellem udgangsmaterialet (f.eks 2-aminobenzophenon, MW = 197, retentionstid = 9,673 min) og produktet af substituerede quinazolinderivat (f.eks 4-phenylquinazolin, MW = 206, retentionstid = 9,962 min), retentionstiderne for udgangsmateriale og produkt på GC er meget ens, men stadig kan adskilles. Mere end 10 forskellige 2-aminobenzofenoner har bin testet for denne reaktion, og der opnås lignende resultater. 16

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Denne rene reaktion (som vist i figur 2) vises meget spændende i begyndelsen som molekylvægten af produktet kun forøges med 9 i forhold til den for udgangsmaterialet (som vist i figur 3 og figur 4). Dette lyder umuligt, fordi atomvægt af kulstof er 12. Meget sandsynligt, vil indførelse af et carbonatom i et molekyle forøge molekylvægten af ​​mindst 12, hvis den ledsagende hydrogenatom (er) ikke blev medtaget. Derfor har reaktionen forvirret os for en hel del af tiden.

I en hurtig glimt af reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof kan man postulere, at en simpel addition af aminogruppen i 2-aminobenzophenon til thiocarbonylgruppe thiourinstof efterfulgt af tilsætning af aminogruppen tilslutning til thiocarbonylgruppe til carbonylgruppen inde i 2-aminobenzophenon vil danne en struktur med en molekylvægt på 238 ( i figur 2, thiourinstof nedbrydes hurtigt, fordi det ikke kan påvises efter reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer; under denne betingelse, næsten 50% udgangsmateriale stadig. Hvis thiourinstof er de virkelige arter til at reagere med 2-aminobenzophenon som postuleret i figur 5, så vil der altid være udgangsmateriale tilbage i reaktionsopløsningen fordi ingen mere thiourinstof er tilgængelig til at reagere med det tilbageværende udgangsmateriale. Således går denne sund mekanisme ikke repræsenterer den virkelige reaktion sti og er heller ikke i overensstemmelse med ændringen af ​​molekylvægt fra 197 udgangsmateriale til 206 af produktet. Det er velkendt, at et lige antal molekylvægt antyder et lige antal nitrogenatom inde i molekylet. Produktet kan således enten ikke har nitrogenatom overhovedet eller indeholder lige antal nitrogenatomer, sandsynligvis med to nitrogenatomer i dette tilfælde; ellers den molekylære vægtotte af produktet ikke kan bare steg med 9.

Efter omfattende strukturelle karakteriseringer, herunder 1H NMR, 13C NMR, og især røntgenkrystallografi, er det klart, at produktet er 4-phenylquinazolin. 16 Men hvordan er det dannet? Computational undersøgelse viser, at hydrogensulfid og carbodiimid kan dannes ud fra termisk nedbrydning af thiourinstof. 17 Hvis carbodiimidet er de arter reagerer med 2-aminobenzophenon, selvom thiourinstof forsvinder i reaktionsopløsningen, ville carbodiimid forblive i opløsningen. Med denne viden er det muligt at aminogruppen inside 2-aminobenzophenon indledningsvis reagerer med carbodiimid til dannelse 1- (2-benzoylphenyl) guanidin mellemprodukt, der ringslutter til dannelse af 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt. Imidlertid er en sådan mellemprodukt er ustabil, og kan hydrolyseres til 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on, som vist i figur 6C, under forudsætning afopvarmning på kogeplade. Hertil kommer, at nedbrydningen af ​​dette mellemprodukt ikke føre til dannelsen af ​​4-phenylquinazolin enten, fordi den direkte omdannelse af dette mellemprodukt til 4-phenylquinazolin ville kræve fjernelse af et nitrogenatom. Dette er umuligt, da både obligationer tilslutning til dette nitrogenatom skal bryde at slippe af et fragment af NH, en yderst ustabile reaktive stoffer. Men hvis 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt blev reduceret, derefter fjernelse af ammoniak under høj temperatur ville finde sted meget let (figur 7). Derefter skal der være en reducerende reagens, som deltager i reaktionen og reducerer 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine til 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin. Som nævnt tidligt, termisk nedbrydning af thiourinstof genererer hydrogensulfid, sammen med carbodiimid. Hydrogensulfid kan reagere med opløsningsmiddel DMSO til organisk svovlholdige molekyler, der fungerer som reducerende reagenser, selv om hydrogenSulfid selv er blevet anvendt som reduktionsmidlet samt. 18-20 Den mest mulig svovlholdigt organisk reduktionsmiddel kan være methanthiol, som støttes af påvisning af dimethyldisulfid (retentionstid = 3.287 minutter i figur 2, Massespektre i figur 8 ) og dimethyl trisulfid (retentionstid = 3.691 minutter i figur 2, Massespektre i figur 9).

Figur 2
Figur 2:. GC-analyse af reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i DMSO ved 150 * C under mikrobølgebestråling GC betingelser er: starttemperatur ved 70 ° C (1 min), stigende temperatur hastighed ved 20 ° C / min, sluttemperatur ved 250 ° C (5 min). Samlet køretid er 15 min. Indsprøjtningen beløb er 2 pi, med 4 forvask og 4 efter-vask af neEdle. (A) Reaktionsblanding før der påføres varme; (B) reaktionsblandingen efter at være opvarmet ved 150 * C i 5 timer (iminmellemprodukt observerbar); (C) reaktionsblandingen efter opvarmning ved 150 ºC i 10 timer. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 3
Figur 3:. Massespektrum af 2-aminobenzophenon (El-modus, firedobbelt) Molekylær formel: C 13 H 11 NO, molekylvægt: 197. Typiske fragmenter er 198, M + 1 (9,8%), 197: M + (68,6 %), 196, M + -1 (100,0%), 180: M + -17 (NH3 tabt, 8,3%), 120: M + -77 (phenyl C 6H 5 tabt, 35,9%), 105: benzoyl kation (C6 H 5 CO + < / sup>, 11,4%), 92: M + -benzoyl (M + C6 H 5 CO, 18,0%), 77: phenyl kation (22,4%). Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 4
Figur 4: Massespektrum af 4-phenylquinazolin (El-modus, firedobbelt) Molekylær formel:. C 14 H 10 N 2, molekylvægt: 206,25. Typiske fragmenter er 207: M + +1 (7,2%), 206: M + (50,8%), 205: M + -1 (100,0%), 177: M + -1-HCN-1 (6,6%), 151 : M + -1-C4 H 4 -H 2 (8,9%), 129: M + C6 H 5 (1,6%), 102: M + C4 H 4 C4 H 4 (5,3%) .pg "target =" _ blank "> Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 5
Figur 5:. Den tilsyneladende mekanisme for reaktionen mellem 2-aminobenzofenon og thiourinstof Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 6
Figur 6: GC / MS-analyse af reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i DMSO på varmeplade ved 160 ° C (A) En blanding af 0,0240 g 2-aminobenzophenon og 0,0280 g thiourinstof i 0,5 ml DMSO før der påføres varme;. (B) reaktionsblandingen efter at være opvarmet ved 160 * C i 6 timer; (C) masse spectrum af 4-phenylquinazolin-2 (1H) -on biprodukt efter at opløsningen blev opvarmet ved 160 ºC i 6 timer. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 7
Figur 7:. Den sande reaktion mekanisme for dannelsen af 4-phenylquinazolin fra 2-aminobenzofenon og thiourinstof Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 8
Figur 8: Massespektrum af dimethyldisulfid (El-modus, firedobbelt) Molekylær formel:. C 2 H 6 S 2, molekylvægt: 94,19. Typiske fragmenter er95,9: M + 2 (2,9%), 94: M + (62,0%), 79:. M + CH 3 (100,0%) Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 9
Figur 9: Massespektrum af dimethyl trisulfid (El-modus, firedobbelt) Molekylær formel:. C 2 H 6 S 3, molekylvægt: 126,25. Typiske fragmenter er 128: M + 2 (13,7%), 126: M + (100,0%), 110,9:. M + CH 3 (14,6%) Klik her for at se en større version af dette tal.

Til denne enkle reaktion, de kritiske trin er styringen af ​​opvarmningstemperatur og bagefter oprensning. Som carbodiimidet erden virkelige arter, der reagerer med 2-aminobenzophenon til dannelse 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt, dannelsen af ​​carbodiimid fra termisk nedbrydning af thiourinstof er meget vigtigt. Tidlig undersøgelse viste, at thiourinstof begynder at dekomponere ved en temperatur mellem 140 og 180 ° C, 21, som også er i overensstemmelse med numerisk studie af thiourinstof. 17 Men når thiourinstof opløses i polært opløsningsmiddel, såsom DMSO, det begynder at dekomponere ved en lavere temperatur. Denne temperatur er blevet observeret omkring 120 ° C eller derover for at få en rimelig reaktionshastighed til dannelse af 4-phenylquinazolin fra 2-aminobenzophenon. På den anden side kan denne reaktion ikke sættes op på en meget høj temperatur enten. Den øvre grænse for reaktionstemperatur afhænger af kogepunktet af opløsningsmiddel og eventuelt den temperatur, hvorved yderligere biprodukter fra termisk nedbrydning af thiourinstof genereres. For eksempel er det blevet rapporteret, at carbon disulfide er det primære produkt, når thiourinstof opvarmes ved temperatur mellem 182 og 240 ° C. 22. Også under forudsætning af mikrobølgebestråling, hele reaktionssystemet er forseglet i et reaktionsrør af begrænset plads, kan for høj temperatur forårsage meget højt tryk og potentiel eksplosion. Derfor anbefales det ideelle reaktion temperatur mellem 150 og 165 ° C. Mens trykket ikke kan være et problem under termisk tilbagesvaling, vil en høj reaktionstemperatur forårsage Udviklingen af ​​hydrogensulfid, der kræves for at generere reducere reagenser fra reaktionen med DMSO. Et andet afgørende skridt i denne protokol er oprensningen af ​​produktet. Som 4-phenylquinazolin er mindre polær end udgangsmaterialet, opløseligheden af ​​produktet i DMSO er mindre end den for udgangsmaterialet. Når reaktionen er afsluttet, ofte produkt af krystal vises, hvis reaktionsopløsningen efterlades ved stuetemperatur i en dag eller længere. I dette tilfælde kan krystallen være simpelthen Filtrated og vasket med opløsningsmiddel for at opnå rent produkt. Desuden er koncentrationen af ​​reaktanterne påvirker også den måde at rense produkterne. På samme reaktionstemperatur, jo højere koncentration af opløsningen, jo længere tid reaktionen tager at fuldføre. Især når reaktionen opløsningen alt for koncentreret, en olie lag af produktformer og flyder oven på DMSO-opløsning. Dette er tilfældet, når 3 g 2-aminobenzophenon og 3,5 g thiourinstof reagere på en 20 ml mikrobølgeovn rør med 7 til 8 ml DMSO. I dette tilfælde kan ingen krystalformer, og produktet kun adskilles fra opløsningsmidlet ved ekstraktion. I mellemtiden kan produktet være kontamineret med svovlholdige molekyler, såsom dimethyldisulfid og dimethyl trisulfid, som vil blive fjernet ved søjlekromatografi. Dette er den procedure, som anbefales til oprensning af store reaktion.

Med hensyn til modifikation af denne reaktion, kan den udføres i en anden polær sollufte, såsom N, N-dimethylformamid (DMF), i nærvær af DMSO. I dette tilfælde er lille mængde DMSO anvendes som reagens i stedet for opløsningsmidlet med henblik på generering af reduktionsmiddel. Under denne betingelse, foruden DMSO, mindre svovlholdige molekyler er til stede, så ubehagelig lugt kan godt håndteres. Imidlertid vil denne modifikation bremser den samlede reaktionshastighed. Også en lille mængde af biprodukt, der stammer fra DMF er mærkbar ved GC / MS-analyse, selv om det ikke kan påvirke den samlede rensningsproces. På den anden side kan en reaktion af stor målestok udføres i en rundbundet kolbe under tilbagesvaling. Som det er åbent for luft i stinkskab under tilbagesvaling, vil lave flygtige molekyler, herunder dimethyldisulfid og dimethyl trisulfid udvikle sig fra reaktionssystemet, så der vil blive detekteret mindre ubehagelig lugt. Det skal understreges, at denne reaktion er meget reproducerbar, der er blevet gentaget i flere gange. Hvis startpositionen materialer blandes korrekt i DMSO, og opløsningen opvarmes mellem 150 og 165 ° C, er det garanteret at have den forventede slutprodukt, således at næsten ingen fejlfinding er nødvendig. Imidlertid reaktionshastigheden ændres, når der anvendes et andet 2-aminobenzophenon, grundet substituenten virkning og sterisk virkning.

Betydningen af ​​denne reaktion er dens enkelhed og Pænhed, med meget få mindre biprodukter. Som vist i figur 2, kan næsten ingen andre bivirkninger, der opstår fra 2-aminobenzofenon observeres ved GC-analyse. Selvom én top vises ved en retentionstid (dvs. 10,553 min) højere end 4-phenylquinazolin, sådan top er meget lille og forsvinder efterhånden som reaktionen skrider til færdiggørelse. Spektroskopi undersøgelse af denne top viser, at det er 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt. 16 Desuden er meget billige udgangsmateriale såsom thiourinstof anvendt i denne reaktion, i stedet for andre dyre reagents som Urotropine eller ethylbromacetat. Udover fremstillingen af ​​4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzophenoner, kan denne reaktion let udvides til fremstilling af andre aromatisk kondenserede molekyler indeholdende quinazolin stillads, såsom perimidines der har vigtige industrielle applikationer såsom farvestoffer og pigmenter. Desuden kan denne reaktion også udvides til 2-aminophenyl alkylketoner at forberede quinazoliner med en alkylgruppe ved stilling 4, i stedet for en arylgruppe. Men det er begrænset til kun de 2-aminophenyl alkylketoner uden aktiv α-hydrogen (er) på carbonatom grænsende til carbonylgruppen, fordi hvis et aktivt hydrogen eksisterer på dette α-carbonatom, kan potentielle tautomerisering forekomme til dannelse enol der undergår Aldolkondensation at danne andre biprodukter, i stedet for quinazolinderivater.

Til denne reaktion det optimale forhold mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof er 1: 3. Computational undersøgelse af termisk nedbrydning feller thiourinstof viser, at ud over et par af hydrogensulfid og carbodiimid, ammoniak og thiocyansyre genereres også, hvilket indikerer, at ikke alle thiourinstof vil blive konverteret til carbodiimid. 17 er derfor behov for mindst en ækvivalent af thiourinstof til denne reaktion. På den anden side, så lille svovlholdig molekyle vil blive genereret fra denne reaktion, er det klogt ikke at bruge for meget thiourinstof til denne reaktion på grund af den ubehagelige lugt af svovlholdige biprodukter.

Det er klart, at reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i DMSO er et unikt komplementær reaktionssystem, i hvilket termisk nedbrydning af thiourinstof, giver den ønskede reaktive arter (dvs. carbodiimid), som par med 2-aminobenzophenon til dannelse af imino mellemprodukt (dvs. , 4-phenyl-quinazolin-2 (1H) -imine), hvorimod hydrogensulfid reagerer med DMSO til organisk svovlholdig molekyle, der fungerer som reducerende agent for at reducere imino- mellemprodukt. Derefter, fjernelse af ammoniak fra 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin giver 4-phenylquinazolin. Reaktionen er testet i andre aprotiske polære opløsningsmidler såsom DMF, ethylenglycol, men reaktionen er ikke så god som den, i DMSO. For eksempel er reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i ethylenglycol giver primært (5Z, 11Z) -6,12-diphenyl-dibenzo [b, f] [1,5] -diazocine, dimeriseringen af ​​2-aminobenzophenon. 16 Mens reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i DMF kan give 4-phenylquinazolin, denne reaktion er ikke så rene som den i DMSO, hvilket fremgår af de ukendte biprodukter i figur 10B. Tilsyneladende, denne reaktion er ikke så hurtig som den i DMSO enten. Dog er tilsætningen af en lille mængde DMSO i DMF-opløsning forbedrer bestemt omsætningen både reaktionshastigheden og reduktion af biprodukter (figur 10D og 10E

Figur 10
Figur 10: GC / MS-analyse af reaktionen mellem 2-aminobenzophenon og thiourinstof i DMF og i DMF med DMSO til stede (A) En blanding af 0,0318 g 2-aminobeznophenone og 0,0382 g thiourinstof i 2 ml DMF før opvarmet er. anvendt; (B) DMF-opløsningen efter at være opvarmet ved 165 ° C i 11 timer under mikrobølge irradiation; (C) en blanding af 0,0663 g 2-aminobenzophenon, 0,0767 g thiourinstof, 0,5 ml DMSO og 5,0 ml DMF før opvarmet påføres; (D) opløsningen i (C) efter at være opvarmet ved 160 * C i 6 timer under mikrobølgebestråling; (E) løsningen i (C) efter at være opvarmet ved 160 ºC i 18 timer under mikrobølge bestråling. Klik her for at se en større version af dette tal.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6, (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61, (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39, (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50, (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38, (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691, (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27, (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25, (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3, (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52, (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3, (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221, (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74, (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109, (36), 17281-17289 (2005).
Facile Fremstilling af 4-substituerede quinazolinderivater
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter