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Chemistry

Preparazione facile dei derivati ​​quinazoline 4-sostituito

doi: 10.3791/53662 Published: February 15, 2016

Abstract

Riportati in questo documento è un metodo molto semplice per la preparazione diretta di derivati ​​chinazolinici 4-sostituiti da una reazione tra sostituiti 2-aminobenzophenones e tiourea in presenza di dimetilsolfossido (DMSO). Questo è un sistema di reazione complementare unico in cui tiourea subisce decomposizione termica per formare carbodiimmide e solfuro di idrogeno, in cui la prima reagisce con 2-aminobenzophenone per formare 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedia, mentre l'idrogeno solforato reagisce con DMSO invia metantiolo o altra molecola contenente zolfo che poi funziona come un agente riducente complementare a ridurre 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedi in 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina. Successivamente, l'eliminazione di ammoniaca da 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina offre sostituito derivato quinazoline. Questa reazione di solito dà quinazoline derivato come un unico prodotto derivante da 2-aminobenzophenone come monitorato da GC / MSanalisi, insieme con una piccola quantità di molecole contenenti zolfo quali dimetil disolfuro, dimetil trisolfuro, ecc La reazione generalmente completa in 4-6 ore a 160 ° C in scala ridotta, ma può durare più di 24 ore, effettuate in larga scala. Il prodotto di reazione può essere facilmente purificato mediante lavaggio off DMSO con acqua seguita da cromatografia su colonna o cromatografia su strato sottile.

Introduction

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Chinazoline sostituiti, come un tipo unico di eterocicli, sono noti da una varietà di attività biologiche, tra antibiotico, 1 antidepressivo, 2 antinfiammatorio, 3,4 anti-ipertensivo, 3 antimalarico, 5 e anti-tumorale, 6 tra gli altri . Ciò che è chinazoline più, 4-sostituito, ad esempio, 4-aril-chinazoline, con attività anti-plasmodiale 7 sono stati riconosciuti come recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inibitori della tirosin-chinasi, 8 deprimenti del SNC, 9 e antibiotici contro Staphylococcus meticillino-resistente aureus e resistente alla vancomicina Enterococcus faecalis. 10 a causa del suo ampio spettro di attività biologiche, i metodi sintetici per chinazoline sostituiti sono stati ampiamente esplorati. Come esempio, sono già stati descritti oltre 25 metodi sintetici per la preparazione di 4-phenylquinazolines. 11 RepMetodi rappre- includono la formazione di 4-phenylquinazolines da 2-aminobenzophenones e formammide in presenza di trifluoruro di boro eterato (BF 3 · Et 2 O) 12 o acido formico, 13 o dalla reazione di 2-aminobenzophenones con Urotropine e bromoacetato di etile, 14 o la reazione con aldeide e acetato di ammonio in presenza di un agente ossidante. 15

Diverso da reazioni precedenti utilizzando reagenti sensibili all'umidità (ad esempio, BF 3 · Et 2 O) o costosi reagenti (ad esempio, Urotropine e bromoacetato di etile), un metodo facile che può facilmente convertire 2-aminobenzophenones in corrispondenti 4-phenylquinazolines in dimetilsolfossido ( DMSO) in presenza di tiourea è stata esplorata. studi meccanicistici estesamente su questa reazione indicano che è una reazione complementare in cui tiourea subisce decomposizione termica per formare carbodiimmide eidrogeno solforato, dove carbodiimide reagisce con 2-aminobenzophenone per formare 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedia, mentre DMSO viene utilizzato non solo come solvente, ma anche il reagente per generare contenente zolfo riducendo reagente quando reagisce con l'idrogeno solfuro (derivanti anche da tiourea). Poi, gli agenti riducenti contenenti zolfo riducono la 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedio per formare 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina che subisce eliminazione di ammoniaca per formare 4-phenylquinazoline. Questa reazione viene generalmente condotta a temperature da 135-160 ° C, e può essere facilmente eseguita mediante riscaldamento tradizionale bagno d'olio sulla piastra o sotto irradiazione a microonde. Questa reazione è generalmente illustrato nella Figura 1.

Figura 1

Figura 1: la reazione generale tra 2-aminobenzophenone etiourea in DMSO. Fai clic qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Protocol

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Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di sicurezza materiale pertinente (MSDS) prima dell'uso. Mentre 2-aminobenzophenones sono inodori, alcune molecole contenenti zolfo sono generati in questa reazione. Pertanto, deve sempre essere usato buone condizioni di ventilazione. Si prega di utilizzare tutte le misure di sicurezza appropriate quando si eseguono le reazioni a temperature superiori a 140 ° C, la pressione può andare al di sopra di 5 bar come registrato sotto irradiazione a microonde. Quando la temperatura viene impostata a 160 ° C, la massima pressione registrata è di 21 bar, che è quasi il limite superiore del reattore microonde può gestire. Anche se la pressione non è un problema quando la reazione viene condotta in bagno d'olio sotto riflusso, buona ventilazione deve essere sempre utilizzato.

1. Preparazione di 4-Phenylquinazoline in piccola scala sotto irradiazione con microonde

  1. Preparazione della miscela di reazione
    1. Aggiungere un ancoretta magnetica compatibile a un tubo di reazione microonde 2-5 ml.
    2. Nota: Il rapporto ottimale tra 2-aminobenzophenone e tiourea è 1: 3.
    3. Transfer 5 ml di DMSO al tubo di reazione.
      Nota: La quantità di DMSO è abbastanza flessibile, 5 ml di DMSO è solo sufficiente a soddisfare il requisito minimo di volumi per il corretto assorbimento del forno a microonde, secondo la guida del produttore. Tuttavia, in condizioni termiche, tanto meno solvente è necessaria per la reazione di questa scala.
    4. Sigillare il tubo di reazione con un tappo in alluminio compatibile contenente ingresso setto di gomma.
    5. Agitare vigorosamente il tubo su un vortex per 1-2 minuti per sciogliere i reagenti.
      Nota: Thiourea non può sciogliere completamente in DMSO a temperatura ambiente, ma sarà completamente dissolverà quando viene applicato il calore.
    6. Utilizzare un micro-siringa per prelevare 5 ml di miscela di reazione ad un 2 ml di vetro sC ampionamento provetta contenente 0,35 ml di acetato di etile (EtOAc) per gascromatografia / spettrometria di massa analisi (GC / MS) prima della reazione si innesca.
  2. La formazione di 4-phenylquinazoline sotto irradiazione con microonde
    1. Accendere reattore microonde, mettere il tubo di reazione forno a microonde in una delle titolari tubo otto.
    2. Parametri di reazione Setup tramite touch screen, come la posizione del tubo (ad esempio, da ben 1 a 8), tipo di tubo (per esempio, 2-5 ml), temperatura di reazione (150 ° C), durata pre-agitazione (1 min), livello di assorbimento microonde (alta), velocità di agitazione (600 rpm), e il tempo di reazione (5 h).
    3. Una volta che tutti i parametri sono impostati correttamente, fare clic sul pulsante "Esegui", il robot rileverà automaticamente il tubo di reazione dal supporto del tubo (o ben) e metterlo all'interno del foro di riscaldamento. Poi, il reattore microonde verrà eseguita la reazione secondo i parametri impostati in precedenza.
    4. Quando microonde irradiazione completa, wait finché la temperatura scende a chiudere a 30 ° C, il robot prendere il tubo di reazione e rimetterlo al supporto originale.
    5. Utilizzare micro-siringa per prelevare 5 ml di miscela di reazione (soluzione di colore giallo chiaro, nessuna sostanza insolubile osservato) e aggiungere a un altro 2 ml di tubo di campionamento di vetro contenente 0,35 ml di EtOAc per l'analisi GC / MS.
    6. Come analisi GC / MS indica che la reazione viene completata solo a metà, impostare la reazione microonde dello stesso tubo per altri 5 ore alla stessa temperatura.
      Nota: Il tempo di reazione varia a seconda della quantità di materiale di partenza usato, la concentrazione della soluzione di reazione, i gruppi sostituenti su 2-aminobenzophenones, e, soprattutto, la temperatura di reazione. Ad esempio, una reazione di 0,3 g di 2 aminobenzophenone in 3 ml di DMSO completerà in 6 ore a 160 ° C, ma dura più di 14 ore a 140 ° C sia sotto irraggiamento microonde e riscaldamento piastra. Si raccomanda inoltre di monitorare la reazione periodically con GC o GC / MS. Le persone senza accesso al GC o GC / MS dovrebbe quindi utilizzare cromatografia su strato sottile (TLC) per monitorare la reazione, anche se non è lo strumento migliore.
  3. GC / MS Analysis di reazione Miscela
    1. Assicurarsi GC / MS è configurato correttamente secondo il protocollo del produttore.
    2. Mettere i tubi di campionamento di vetro sul vassoio auto-campionatore.
    3. Fai clic su "GCMS_3" scorciatoia sul monitor di avviare il programma di acquisizione dati che controlla e coordina le funzioni di iniettori, GC e spettrometro di massa. Caricare un metodo corretto cliccando sul "Metodo" sul menu a discesa ed evidenziando "Metodo di carico." Il metodo selezionato contiene tutti i parametri necessari sia per GC e spettrometro di massa quadrupla per analizzare i campioni mirati. Se non esiste tale metodo, creare un metodo necessario.
      1. Per un nuovo campione, se modificare alcuni dei parametri GC per soddisfare un campione particolare, evidenziare la "Modifica entire Metodo "cliccando" Method "dal menu a discesa e modificare i parametri rilevanti conseguenza. I parametri GC che sono spesso modificate sono alla temperatura iniziale e la durata ritenere che la temperatura, la velocità di aumento della temperatura, la temperatura finale e la durata per mantenere la temperatura, la quantità di iniezione, i tempi per lavare l'ago di iniezione prima e dopo l'iniezione, il tempo di equilibrio e POST eseguito tempo, e la temperatura alberino corsa.
      2. Per questo esperimento, impostare la temperatura iniziale GC a 70 ° C (1 minuto), con un tasso di aumento della temperatura a 20 ° C / min e la temperatura finale di 250 ° C (5 min). Utilizzare una durata totale di 15 minuti. Utilizzare un volume di iniezione di 2 ml, con 4 prelavaggio e 4 dopo-lavaggi di aghi. Utilizzare elio puro come gas carrier usato in questa condizione.
        Nota: Un metodo per l'analisi GC / MS contiene i parametri pre-impostati per eseguire sia GC e strumenti MS. I parametri FOr GC includono la temperatura iniziale del forno per riscaldare la colonna GC e il numero di minuti per mantenere tale temperatura, la velocità per aumentare la temperatura del forno, la temperatura finale del forno e il numero di minuti per mantenere la temperatura finale prima della analisi GC completa; la quantità di campione iniettata; il tasso di scissione del gas di trasporto; il numero di volte per lavare l'ago prima campione viene iniettato; e il numero di volte per lavare l'ago dopo il campione viene iniettato; ecc La scelta di temperature iniziale e finale, nonché la velocità di innalzamento della temperatura dipende dalla natura del campione analizzato. In generale, le molecole non polari di basso punto di ebollizione vengono analizzati a relativamente bassa temperatura iniziale.
    4. Tune il spettrometro di massa secondo il protocollo del produttore.
      1. Una volta selezionato un metodo di esecuzione, fare clic su "Instrument" nella parte superiore del menu a discesa, ed evidenziare "Tune MSD." Poi un'altra finestraappare di fronte alla finestra di acquisizione dati. Si può selezionare "Tune MSD" o "QuickTune", e fare clic sul pulsante "OK" per avviare il processo di messa a punto di spettrometro di massa. L'opzione "QuickTune" dura circa 3 minuti per completare, mentre l'opzione "Tune MSD" corre circa 10 min. In circostanza normale, l'opzione "QuickTune" è abbastanza buono per calibrare lo spettrometro di massa con una precisione fino a 0,1 Dalton. Il processo di sintonizzazione misurerà l'abbondanza relativa del picco 69, 219 e 502 di perflurotributilammina (PFTBA) così come la quantità di N 2, O 2, H 2 O, CO 2, etc.
        Nota: Lo spettrometro di massa deve essere calibrato ogni altro giorno per avere una misura precisa della massa. La sintonizzazione è quello di regolare i parametri per lo spettrometro di massa per il corretto funzionamento, quali la tensione di quadruple, vuoto di rivelatore di massa, il rumore di fondo, i picchi dello standard per misurare lo spettrometro di massa,ecc Si può scegliere tra la modalità sintonia manuale di sintonizzazione automatica o per calibrare lo spettrometro di massa, vale a dire, selezionando l'opzione "Tune MSD" "QuickTune" o.
    5. Acquisire il GC / MS dati
      1. Modifica sequenza di acquisizione dei dati. Fare clic su "Sequence" in cima al menu a tendina per selezionare "Modifica sequenza", e una nuova finestra si apre, in cui le informazioni sui campioni devono essere di input, come ad esempio il tipo di campione (campione, vuoto, la calibrazione, QC , ecc), la posizione del vial del campione (da 1 a 100), nome del campione, il nome del file di dati, i commenti di campione, ecc Quando tutte le informazioni del campione è stato immesso, fare clic sul pulsante "OK". Quindi fare clic sul "Sequenza" in cima al menu a tendina per evidenziare "Salva sequenza come .." e inserire il nome della sequenza in una cartella corretta.
      2. Acquisire i dati GC / MS. Fare clic su "Sequence" in cima al menu a tendina per evidenziare "Run Sequence", scegliereuna vera e propria "Directory file di dati" per salvare i dati acquisiti, e quindi fare clic sul pulsante "Run Sequence" per avviare il processo di acquisizione dei dati.
    6. Analizzare i GC / MS Risultati
      Nota: Le molecole possono essere caratterizzati dal verbale vengono eluite dalla colonna GC, cosiddetto tempo di ritenzione. Sotto la stessa condizione GC (cioè i parametri GC summenzionate), il tempo di ritenzione di una particolare molecola è molto riproducibile. Il composto può essere ulteriormente confermata dal suo spettro di massa. Si può facilmente identificare un composto in termini di tempo di ritenzione e spettro di massa, e controllare la purezza di un composto pure.
      1. Fare doppio clic sul collegamento "GCMS_3 Analisi dei dati" sul monitor per portare il software che elabora deliberatamente i dati acquisiti dalla macchina GC / MS.
      2. Durante il processo di acquisizione dei dati, per vedere il risultato immediato del campione analizzato, fare clic su "File" dal menu e highlig giùHT "fotografia istantanea" per ottenere lo spettro GC sincronizzato di campione. Spesso, le persone potranno elaborare i dati dopo il completamento del processo di acquisizione. In questo caso, fare clic su "File" dal menu a tendina per evidenziare "Load Data File" e selezionare il file di dati corretti, o sfogliare la directory dei dati e fare doppio clic sul file di dati, per mostrare l'intero spettro GC del campione. Una linea verticale appare nella posizione in cui mouse viene puntato all'interno della finestra dello spettro GC.
      3. Muovi il mouse al centro di un picco in cui la linea verticale colpisce il punto più alto del picco, e fare doppio clic sul tasto destro del mouse per far apparire lo spettro di massa del campione in una nuova finestra sotto la finestra dello spettro GC. Si può ingrandire lo spettro di massa tenendo premuto il tasto sinistro e selezionare la regione per ingrandire per dettaglio di spettro di massa.
      4. Identificare i composti con un doppio clic con il pulsante destro del mouse all'interno della finestra spettro di massa per ottenere due nuove finestre. Il piccolofinestra frontale con un nome di "PBM Risultati della ricerca: C: Database W8N08.L" porta in primo piano 20 molecole dal database che molto probabilmente corrisponde al spettro di massa analizzato, e classifica le 20 molecole in ordine di loro somiglianze. La finestra posteriore grande contiene due pannelli, di cui il pannello superiore mostra lo spettro di massa originale del picco analizzato nello spettro GC, e il pannello inferiore visualizza lo spettro di massa della molecola selezionato dall'elenco dei piccola finestra anteriore. Spesso, i composti organici comuni possono essere confermati confrontando il suo spettro di massa con lo spettro di massa standard di raccolti nel database. Sebbene i nuovi composti o molecole non raccolti nel database non può essere confermata direttamente, loro identità possono essere ottenuti attraverso l'abbinamento di peso molecolare atteso e possibili frammenti con le loro strutture.
      5. Identificare lo stesso composto in diversi campioni confrontando il suo tempo di ritenzione sullo spettro GC. Sotto la stessa condizione di acqu datiisition, lo stesso composto dovrebbe essere visualizzato con lo stesso tempo di ritenzione sullo spettro GC.
      6. Analizzare la purezza del campione cliccando il "cromatogramma" sul menu a discesa, mettendo in evidenza sia "Integrazione" o "Autointegrazione", e selezionando "Percentuale Report".
      7. Stampa sia spettro GC e spettri di massa corrispondente ai picchi all'interno dello spettro GC sia in formato verticale o orizzontale selezionando "Imposta stampante" quando un clic su "File" nel menu a discesa. Inoltre, stampare gli spettri direttamente in formato pdf selezionando un convertitore di pdf.
  4. Estrazione di reazione Miscela
    Nota: Il processo di isolamento è stato effettuato in cappa, come piccola quantità di molecole contenenti zolfo con odore sgradevole sono generati in questa reazione.
    1. Aprire il tubo di reazione forno a microonde con il produttore fornito pinza, e trasferire la miscela di reazione in un imbuto separatore da 125 ml. UNdd 20 ml di EtOAc a questo imbuto seguiti da 10 ml di acqua.
      Nota: Se la soluzione di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per un giorno, cristalli di forma lunga aghi possono apparire nella soluzione secondo la concentrazione della soluzione. Pertanto, è saggio lasciare la miscela di reazione su larga scala a temperatura ambiente per formare cristalli e isolare il prodotto di cristallo direttamente se il tempo non è un fattore.
    2. Agitare vigorosamente l'imbuto separatore, e svuotare lo strato acquoso inferiore. Quindi aggiungere un altro 10 ml di acqua nell'imbuto separatore, e ripetere questo processo.
    3. Concentrare la soluzione rimanente EtOAc fino a circa 1 ml di evaporazione rotatorio.
  5. Purificazione di 4-phenylquinazoline by TLC preparativa
    1. Trasferire la soluzione EtOAc concentrato con pipetta Pasteur di 20 cm x 20 cm preparativa lastrina in modo tale che la striscia di campione sul piatto TLC è larga meno di 1 cm ed è di circa 1 cm dal bordo. Immergere la piastra per una GLAcamera ss contenente 150 ml di esano e EtOAc (2: 1). Guarda il movimento di frontiera solvente si avvicina la parte superiore della piastra TLC, e togliere la piastra quando frontiera solvente è di circa 1 cm dal bordo superiore.
      1. Disegnare due rette sulla piastra TLC con la matita per segnare il posto prima del campione viene caricato. Inoltre, immergere la piastra TLC nella camera di vetro in modo tale che la striscia di campione è al fondo ma ancora circa 2 mm sopra il livello del solvente.
    2. Sotto la luce (UV) ultravioletta, usare una matita per segnare la band con fluorescenza verde, e gratta la marcata banda sulla piastra TLC ad una carta del peso di (con una mobilità relativa di R f = 0,68, esano / EtOAc = 2 : 1).
      Nota: A causa dell'elevata sensibilità di assorbimento UV, si può osservare più deboli bande sulla piastra. Tuttavia, le bande molto migliori spesso corrispondono molecole contenenti zolfo, quali dimetil disolfuro, trisolfuro dimetile; Altri bande sotto 4 phenylquinazoline sono visible ma la loro quantità è troppo piccola per essere isolati e caratterizzati.
    3. Per una pipetta di vetro riempita con lana di vetro, trasferire la polvere di gel di silice graffiato alla pipetta piegando la carta pesata diagonale per consentire la polvere di gel di silice cade nella pipetta, e toccare la pipetta contro una superficie dura per imballare il gel di silice stretto . Lavare la pipetta con acetone (8-15 ml) in una fiala di scintillazione 2-tamburo.
    4. Trasferire 0,35 ml della soluzione di acetone eluita ad un altro 2 ml tubo di campionamento di vetro per analisi GC / MS e asciugare direttamente la soluzione di acetone rimanente su un evaporatore rotante. Mettere l'intero flacone di scintillazione contenente il composto purificato in essiccatore a vuoto per un ulteriore essiccazione.
      Nota: Fino a questo punto, il prodotto è purificato e può essere utilizzato per un'ulteriore caratterizzazione (es spettroscopia, risonanza magnetica nucleare (NMR)) o trasformazioni supplementari.

2. Preparazione di 4-Phenylquinazoline in Small Scale via Piastre di riscaldamento

Nota: Le procedure per l'analisi GC / MS di miscela di reazione, estrazione della miscela di reazione e purificazione del prodotto di reazione sono molto simili a quelli descritti nella sezione 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 , e 1.5.1-1.5.5, rispettivamente), in modo che la maggior parte di questi passaggi verrà omesso di seguito.

  1. Preparazione della miscela di reazione per riscaldamento piastra
    1. Pesare 0,0240 g di 2-aminobenzophenone e 0,0280 g di tiourea in un flacone di vetro da 2 ml, quindi trasferire 0,5 ml di DMSO allo stesso flacone, e chiudere il flacone con tappo a vite.
      Nota: La quantità di DMSO usato in questa condizione è molto inferiore a quella sotto irradiazione a microonde. A causa della piccola scala di questa reazione, sotto agitazione magnetica non è più necessaria, quindi per l'agitazione vortice della soluzione per sciogliere i reagenti. Tuttavia, in una scala relativa reazione di grandi dimensioni, per esempio, in 2-tamburo scintillazione fiala o pallone a fondo tondo, agitazione magneticaè ancora necessaria.
  2. Preparazione di 4-phenylquinazoline via Piastre di riscaldamento
    1. All'interno cappa, mettere un blocco di riscaldamento sulla parte superiore della piastra, e la temperatura impostata a 160 ° C.
    2. Quando la temperatura raggiunge 160 ° C, inserire la fiala di vetro in uno dei pozzi nel blocco di riscaldamento. Con circa la metà di un intervallo ora, tolga la fiala e agitare la mano per 2-3 secondi, e lo mise di nuovo al pozzo di nuovo. Dopo 6 ore, togliere la fiala e lasciarlo all'interno della cappa si raffreddi.
    3. Trasferimento 5 ml di miscela di reazione per altri 2 ml di tubo di campionamento di vetro contenente 0,35 ml di EtOAc, e inviare il campione per l'analisi GC / MS.
  3. Una volta che la reazione completa, lavorare il prodotto come descritto nella sezione 1. Vedere i dettagli nella sezione 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3, e 1.5.1-1.5.5 per GC / MS analisi, estrazione della miscela di reazione e purificazione del prodotto, rispettivamente.

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Representative Results

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L'analisi GC della miscela di reazione prima della reazione, 5 ore dopo la reazione sotto irradiazione a microonde, e 10 ore dopo la reazione sotto irradiazione con microonde a 150 ° C sono rappresentati in figura 2, che illustra chiaramente il processo di questa reazione ordinata. Gli spettri di massa di 2-aminobenzophenone e 4 phenylquinazoline sono presentati in Figura 3 e Figura 4, rispettivamente. Un meccanismo apparente per la reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea che una persona con buona conoscenza di Chimica Organica può postulare è mostrato in Figura 5. In confronto, la reazione in DMSO sulla piastra riscaldante a 160 ° C è analogamente monitorato mediante GC / MS come mostrato in figura 6, insieme con lo spettro di massa del 4-phenylquinazolin-2 (1H) -one sottoprodotto. Sulla base di molti fatti sperimentali, una spiegazione completa per la generazione di 4-phenylquinazoline è illustrata in figura 8 e figura 9, rispettivamente. Il confronto della reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in DMF e in DMF ma con una piccola quantità di DMSO è illustrato in Figura 10.

Sulla base delle analisi GC / MS, è evidente che la conversione del materiale di partenza nel prodotto è quasi quantitativa (Figura 2). A causa della piccola differenza di peso molecolare tra il materiale di partenza (ad esempio, 2-aminobenzophenone, MW = 197, tempo di ritenzione = 9,673 min) e il prodotto di derivato quinazoline sostituito (per esempio, 4-phenylquinazoline, MW = 206, tempo di ritenzione = 9,962 min), i tempi di ritenzione di materiale e prodotto di partenza su GC sono molto simili, ma ancora separabili. Più di 10 differenti 2-aminobenzophenones hanno apen testati per questa reazione e si ottengono risultati simili. 16

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Discussion

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Questa reazione pulito (come mostrato in figura 2) appare molto interessante all'inizio come peso molecolare del prodotto è aumentato solo di 9 rispetto a quella del materiale di partenza (come mostrato in Figura 3 e Figura 4). Questo suona impossibile perché il peso atomico di carbonio è 12. Molto probabilmente, introduzione di un atomo di carbonio in una molecola aumenterà il peso molecolare di almeno 12 se l'atomo di idrogeno di accompagnamento (s) non sono stati inclusi. Pertanto, la reazione ci ha confuso per un bel po 'di tempo.

In un breve scorcio di reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea, si può postulare che una semplice aggiunta del gruppo amminico della 2-aminobenzophenone al gruppo tiocarbonil di tiourea seguita dalla aggiunta del gruppo amminico connessione a tiocarbonil gruppo al gruppo carbonilico all'interno della 2-aminobenzophenone formerà una struttura con un peso molecolare di 238 ( come illustrato nella figura 2, tiourea decompone rapidamente perché non può essere rilevata dopo la miscela di reazione viene riscaldata per 5 ore; in questa condizione, quasi il 50% del materiale di partenza rimane. Se tiourea è la specie reali per reagire con 2-aminobenzophenone come postulato nella figura 5, quindi ci sarà sempre materiale rimanente nella soluzione di reazione per mancanza tiourea è disponibile per reagire con il materiale di partenza residua partenza. Così, questo meccanismo di suono non rappresenta il percorso di reazione reale ed è anche in contrasto con il cambiamento di peso molecolare da 197 di materiale di partenza a 206 del prodotto. È ben noto che un numero di peso molecolare suggerisce un numero pari di atomi di azoto all'interno della molecola. Così, il prodotto o non ha atomo di azoto a tutti o contiene numero pari di atomi di azoto, molto probabilmente con due atomi di azoto in questo caso; altrimenti, il w molecolareotto del prodotto non può essere solo aumentata di 9.

Dopo lunghe caratterizzazioni strutturali, tra 1 H NMR, 13 C NMR, e soprattutto la cristallografia a raggi X, è chiaro che il prodotto è 4-phenylquinazoline. 16 Ma come si forma? Studio computazionale mostra che il solfuro di idrogeno e carbodiimide possono essere formati da decomposizione termica di tiourea. 17 Se la carbodiimide è la specie di reagire con 2-aminobenzophenone, anche se tiourea scompare nella soluzione di reazione, carbodiimide rimarrebbe nella soluzione. Con questa conoscenza, è possibile che il gruppo amminico interno 2-aminobenzophenone reagisce inizialmente carbodiimmide per formare 1- (2-benzoilfenil) guanidina intermedio, che cyclizes formando 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedia. Tuttavia, tale intermedio è instabile, e può essere idrolizzato a 4-phenylquinazolin-2 (1H) -one, come mostrato nella Figura 6C, sotto la condizione diriscaldamento su piastra. Inoltre, la decomposizione di questo intermedio non porta alla formazione di 4-phenylquinazoline sia, perché la trasformazione diretta di questo intermedio per 4 phenylquinazoline richiederebbe la rimozione di un atomo di azoto. Questo è impossibile, in quanto entrambi i titoli, collegandosi a questo atomo di azoto devono rompere per sbarazzarsi di un frammento di NH, una specie reattive altamente instabili. Tuttavia, se 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedio sono stati ridotti, quindi l'eliminazione di ammoniaca sotto temperatura elevata avrà luogo molto facilmente (Figura 7). Quindi, ci deve essere un reagente riducente partecipa alla reazione e riduce 4 phenylquinazolin-2 (1H) -imine di 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina. Come accennato all'inizio, la decomposizione termica di tiourea genera idrogeno solforato, insieme con carbodiimide. L'idrogeno solforato può reagire con DMSO solvente per generare molecole contenenti zolfo organici che funzionano come ridurre reagenti, anche se l'idrogenosolfuro è stato applicato come agente riducente pure. 18-20 Il più possibile contenente zolfo organico agente riducente potrebbe essere metantiolo, come supportato dalla rilevazione di dimetil disolfuro (tempo di ritenzione = 3.287 minuti in figura 2, Mass spettri in Figura 8 ) e dimetil trisolfuro (tempo di ritenzione = 3.691 minuti in figura 2, Mass spettri in Figura 9).

figura 2
Figura 2:. Analisi GC di reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in DMSO a 150 ° C sotto irradiazione con microonde Le condizioni GC sono: temperatura iniziale a 70 ° C (1 minuto), aumentando il tasso temperatura a 20 ° C / min, temperatura finale a 250 ° C (5 min). Tempo totale di funzionamento è di 15 min. La quantità di iniezione è di 2 ml, con 4 prelavaggio e 4 dopo-lavaggio di Needle. (A) la miscela di reazione prima che il calore è applicato; (B) miscela di reazione dopo essere stato riscaldato a 150 ° C per 5 ore (immina osservabile intermedio); (C) miscela di reazione dopo essere stato riscaldato a 150 ° C per 10 ore. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 3
Figura 3:. Spettro di massa di 2-aminobenzophenone (modalità EI, quadruple) Formula molecolare: C 13 H 11 NO, peso molecolare: 197. frammenti tipici sono 198, M + 1 (9,8%), 197: M + (68,6 %), 196, M + -1 (100,0%), 180: M + -17 (NH 3 perduto, 8,3%), 120: M + -77 (fenil C 6 H 5 perduto, 35,9%), 105: benzoile cazione (C 6 H 5 CO + < / sup>, 11,4%), 92: M + -benzoil (M + -C 6 H 5 CO, 18,0%), 77: fenil cationico (22,4%). Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 4
Figura 4: Spettro di massa di 4-phenylquinazoline (modalità EI, quadruple) Formula molecolare:. C 14 H 10 N 2, peso molecolare: 206.25. Frammenti tipici sono 207: M + 1 (7,2%), 206: M + (50,8%), 205: M + -1 (100,0%), 177: M + -1-HCN-1 (6,6%), 151 : M + -1-C 4 H 4 -H 2 (8,9%), 129: M + -C 6 H 5 (1,6%), 102: M + -C 4 H 4 -C 4 H 4 (5,3%) .pg "target =" _ blank "> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 5
Figura 5:. Il meccanismo apparente per reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 6
Figura 6: GC / MS di reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in DMSO sulla piastra riscaldante a 160 ° C (A) Una miscela di 0,0240 g 2-aminobenzophenone e 0,0280 g di tiourea in 0,5 ml DMSO prima dell'applicazione di calore;. (B) miscela di reazione dopo essere stato riscaldato a 160 ° C per 6 ore; (C) Spectru di massam di 4-phenylquinazolin-2 (1H) -one sottoprodotto dopo la soluzione è stata riscaldata a 160 ° C per 6 ore. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 7
Figura 7:. Il meccanismo di reazione vero per la formazione di 4 phenylquinazoline da 2-aminobenzophenone e tiourea Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 8
Figura 8: Spettro di massa di dimetil disolfuro (modalità EI, quadruple) Formula molecolare:. C 2 H 6 S 2, peso molecolare: 94.19. frammenti tipici sono95,9: M + 2 (2,9%), 94: M + (62,0%), 79:. M + CH 3 (100,0%) Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 9
Figura 9: Spettro di massa di dimetil trisolfuro (modalità EI, quadruple) Formula molecolare:. C 2 H 6 S 3, peso molecolare: 126.25. Frammenti tipici sono 128: M + 2 (13,7%), 126: M + (100,0%), 110,9:. M + CH 3 (14,6%) Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Per questa semplice reazione, i punti critici sono il controllo della temperatura di riscaldamento e successivamente purificazione. Poiché la carbodiimide èspecie reale che reagisce con 2-aminobenzophenone per formare 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedia, la formazione di carbodiimmide dalla decomposizione termica di tiourea è molto importante. Primo studio ha indicato che tiourea inizia a decomporsi a temperatura tra 140 e 180 ° C, 21 che è anche coerente con lo studio computazionale di tiourea. 17 Tuttavia, quando tiourea viene disciolto in solvente polare come DMSO, inizia a decomporsi a temperatura inferiore. Questa temperatura è stata osservata circa 120 ° C o superiore in modo da avere una velocità di reazione ragionevole per la formazione di 4-phenylquinazoline da 2-aminobenzophenone. D'altra parte, questa reazione non può essere impostata ad una temperatura molto elevata o. Il limite superiore della temperatura di reazione dipende dal punto di ebollizione del solvente, ed eventualmente la temperatura alla quale i prodotti collaterali aggiuntivi dalla decomposizione termica di tiourea sono generati. Ad esempio, è stato riportato che i dis carbonioulfide è il prodotto primario quando tiourea viene riscaldata a temperatura compresa tra 182 e 240 ° C. 22 Inoltre, in condizioni di irradiazione a microonde, l'intero sistema di reazione è sigillato in un tubo di reazione di spazi limitati, troppo alta temperatura può causare molto alta pressione e potenziale esplosione. Pertanto, si raccomanda la temperatura di reazione ideale tra 150 e 165 ° C. Mentre la pressione non può essere un problema sotto riflusso termico, una temperatura di reazione elevata causerà l'evoluzione di idrogeno solforato che è necessario per generare ridurre reagenti dalla reazione con DMSO. Un altro passo fondamentale in questo protocollo è la purificazione del prodotto. Come 4 phenylquinazoline è meno polare di materiale di partenza, la solubilità del prodotto in DMSO è inferiore a quella del materiale di partenza. Quando la reazione è completa, spesso prodotto di cristallo appare se la soluzione di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per un giorno o più. In questo caso, il cristallo può essere semplicemente filtrata e lavata con solvente per ottenere prodotto puro. Inoltre, la concentrazione di reagenti influenza anche il modo per purificare i prodotti. Alla stessa temperatura di reazione, più alta è la concentrazione della soluzione, il tempo più lungo la reazione necessario per completare. In particolare, quando la soluzione di reazione è troppo concentrato, uno strato di olio di forme di prodotto e galleggia sulla sommità della soluzione DMSO. Questo è il caso quando 3 g di 2-aminobenzophenone e 3,5 g di tiourea reagiscono in un tubo microonde 20 ml con 7 a 8 ml di DMSO. In questo caso, non forme cristalline, e il prodotto può essere separato solo dal solvente mediante estrazione. Nel frattempo, il prodotto può essere contaminato con molecole contenenti zolfo come dimetil disolfuro e dimetil trisolfuro, che saranno rimossi mediante cromatografia su colonna. Questa è la procedura raccomandata per la purificazione di reazione larga scala.

Per quanto riguarda la modifica di questa reazione, può essere effettuata in un diverso sol polaresfogo, come N, N -dimethylformamide (DMF), in presenza di DMSO. In questo caso, piccola quantità di DMSO viene utilizzato come reagente piuttosto che il solvente, al fine di generare agente riducente. In questa condizione, oltre DMSO, meno molecole contenenti zolfo sono presenti in modo che odore sgradevole può essere ben gestito. Tuttavia, questa modifica rallenta la velocità di reazione complessiva. Inoltre, una piccola quantità di sottoprodotto proveniente da DMF è evidente mediante analisi GC / MS, anche se non può influenzare il processo globale di purificazione. D'altra parte, una reazione di larga scala può essere eseguita in un pallone a fondo rotondo sotto riflusso. Come è aperto a aria nel cappa durante il riflusso, basse molecole volatili, tra cui dimetil disolfuro e dimetil trisolfuro si evolvono dal sistema di reazione, in modo che verrà rilevato odore meno sgradevole. Va sottolineato che questa reazione è molto riproducibile che è stato ripetuto più volte. Se il compagno di partenzarial sono mescolati correttamente in DMSO, e la soluzione viene riscaldata tra 150 e 165 ° C, si garantisce la prodotto finale previsto, in modo che quasi nessuno guasti è necessario. Tuttavia, la velocità di reazione non cambia quando una diversa 2-aminobenzophenone viene utilizzato, per effetto sostituente e ingombro sterico.

L'importanza di questa reazione è la sua semplicità e pulizia, con pochissime sottoprodotti minori. Come mostrato in figura 2, quasi nessuna altri prodotti collaterali derivanti da 2-aminobenzophenone può essere osservato mediante analisi GC. Anche se un picco appare al tempo di ritenzione (cioè 10,553 min) superiore a 4-phenylquinazoline, tale picco è molto piccola e scompare la reazione procede fino al completamento. Studio Spectroscopy su questo picco indica che è 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine intermedio. 16 Inoltre, il materiale di partenza molto economico come tiourea è usato in questa reazione, invece di altri REAG costosoEnt come Urotropine o bromoacetato etilico. Oltre la preparazione di 4-phenylquinazolines da 2-aminobenzophenones, questa reazione può essere facilmente esteso per preparare altre molecole aromaticamente fusi contenenti quinazoline scaffold, come perimidines che hanno importanti applicazioni industriali come coloranti e pigmenti. Inoltre, questa reazione può anche essere estesa a 2-Aminophenyl chetoni alchilici preparare chinazoline con un gruppo alchilico in posizione 4, invece di un gruppo arile. Ma è limitato unicamente alle 2-Aminophenyl chetoni alchilici senza attiva α-idrogeno (s) sull'atomo di carbonio adiacente al gruppo carbonilico, perché se un idrogeno attivo presente in tale atomo di α-carbonio, potenziale tautomerizzazione può verificarsi per formare enol che subisce aldolica condensa per formare altri prodotti collaterali, invece di derivati ​​chinazolinici.

Per questa reazione, il rapporto ottimale tra 2-aminobenzophenone e tiourea è 1: 3. studio computazionale della decomposizione termica Fo tiourea mostra che oltre ad una coppia di solfuro di idrogeno e carbodiimmide, ammoniaca e acido thiocyanic generate pure, indicando che non tutti tiourea sarà convertita in carbodiimide. 17 Pertanto, è necessario almeno un equivalente di tiourea per questa reazione. D'altra parte, come piccola molecola contenente zolfo verrà generato da questa reazione, è saggio non usare troppo tiourea per questa reazione causa dell'odore sgradevole di zolfo contenenti sottoprodotti.

È chiaro che la reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in DMSO è un sistema di reazione complementare unico, in cui la decomposizione termica di tiourea produce specie reattive richiesti (cioè, carbodiimide) che le coppie con 2-aminobenzophenone per formare il immino intermedio (cioè , 4-fenil--chinazolin-2 (1H) -imine), considerando che il solfuro di idrogeno reagisce con DMSO per generare molecole contenenti zolfo organico che funziona come ridurre agent per ridurre l'intermedio immino. Poi, l'eliminazione di ammoniaca da 4-fenil-1,2-dihydroquinazolin-2-ammina offre 4-phenylquinazoline. La reazione è stata testata in altri solventi polari aprotici, come ad esempio DMF, glicole etilenico, ma la reazione non è così buona come quella in DMSO. Ad esempio, la reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in glicole etilenico permette principalmente (5Z, 11Z) -6,12-difenil-dibenzo [b, f] [1,5] -diazocine, il prodotto dimerizzazione di 2-aminobenzophenone. 16 Mentre la reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in DMF può permettersi 4 phenylquinazoline, questa reazione non è pulita come quella in DMSO, come dimostrano i sottoprodotti sconosciuti in Figura 10B. A quanto pare, questa reazione non è veloce come quella in DMSO sia. Tuttavia, l'aggiunta di piccole quantità di DMSO nella soluzione di DMF migliora certamente la reazione sia in termini di velocità di reazione e la riduzione dei prodotti collaterali (Figura 10D e Figura 10E

Figura 10
Figura 10: GC / MS della reazione tra 2-aminobenzophenone e tiourea in DMF e in DMF con DMSO presente (A) Una miscela di 0,0318 g di 2-aminobeznophenone e 0,0382 g di tiourea in 2 ml di DMF riscaldata prima è. applicato; (B) la soluzione DMF dopo essere stato riscaldato a 165 ° C per 11 ore sotto i microonderradiation; (C) una miscela di 0,0663 g di 2-aminobenzophenone, 0,0767 g di tiourea, 0,5 ml di DMSO e 5,0 ml di DMF prima riscaldato viene applicato; (D) la soluzione in (C) dopo essere stato riscaldato a 160 ° C per 6 ore sotto irradiazione a microonde; (E) la soluzione in (C) dopo essere stato riscaldato a 160 ° C per 18 ore sotto irradiazione a microonde. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 kg package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

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References

  1. Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6, (1), 71-89 (2006).
  2. Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
  3. Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61, (43), 10153-10202 (2005).
  4. Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39, (26), 5176-5182 (1996).
  5. Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50, (11), 1517-1519 (2002).
  6. Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38, (1), 67-73 (1996).
  7. Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, (1), 396-401 (2008).
  8. Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, (21), 5863-5867 (2007).
  9. Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, (8), 2145-2148 (2005).
  10. Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23, (17), 4968-4974 (2013).
  11. Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. John Wiley & Sons, Inc. (1996).
  12. Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691, (12), 2767-2773 (2006).
  13. Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27, (4), 396-397 (1988).
  14. Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25, (4), 223-230 (1975).
  15. Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3, (34), 14495-14500 (2013).
  16. Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
  17. Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
  18. Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52, (1), 129-137 (2015).
  19. Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3, (34), 14451-14457 (2013).
  20. Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221, (2-3), 225-228 (2006).
  21. Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74, (7), 1046-1050 (2004).
  22. Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109, (36), 17281-17289 (2005).
Preparazione facile dei derivati ​​quinazoline 4-sostituito
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Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).More

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