Abstract
La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico è un'opzione di trattamento efficace per la malattia di Parkinson. Nel nostro laboratorio abbiamo stabilito un protocollo per lo screening diversi modelli di neurostimolazione in hemiparkinsonian (unilaterale) lesionati ratti. Essa consiste nel creare lesione unilaterale di Parkinson iniettando 6-idrossidopamina (6-OHDA) nella giusta fascio proencefalo mediale, impiantando elettrodi di stimolazione cronica nel nucleo subtalamico e la valutazione dei risultati del motore al termine di 24 periodi hr di neurostimolazione esterno cavo-bound . La stimolazione è stata condotta con la stimolazione corrente costante. L'ampiezza è stato fissato al 20% al di sotto della soglia individuale per gli effetti collaterali. La valutazione dei risultati del motore è stato fatto dalla valutazione di utilizzo zampa spontanea nel test del cilindro secondo le Shallert e dalla valutazione di esperti raggiungendo nel test della scala in base al Montoya. Questo protocollo descrive in dettaglio la formazione nella casella di scala, la cTest ylinder, nonché l'utilizzo sia nei ratti hemiparkinsonian. L'uso di entrambi i test è necessario, perché il test della scala sembra essere più sensibile per la messa deterioramento delle capacità motorie e presenta una maggiore sensibilità ai cambiamenti durante la neurostimolazione. La combinazione del modello unilaterale Parkinson e le due test comportamentali permette di valutare diversi parametri di stimolazione in modo standardizzato.
Introduction
La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (STN) è un'opzione di trattamento efficace per la malattia 1 e altri disturbi del movimento di Parkinson. I meccanismi alla base sono ancora poco conosciuti e multifattoriale, ma una caratteristica fondamentale è la modulazione di attività di rete neuronale per la depolarizzazione ripetitivo degli assoni nelle vicinanze del stimolante elettrodi 2-4. Ad alta frequenza (> 100 Hz) stimolazione è necessaria per un effetto benefico nella maggior parte dei target cerebrali e per la maggior parte delle indicazioni di DBS. Gli effetti collaterali di profonda stimolazione cerebrale risultato da coattivazione involontaria di altre fibre, che sono coperti dal volume stimolazione e che Subserve diverse funzioni, come ad esempio il tratto piramidale. Pertanto, sarebbe desiderabile sviluppare parametri di stimolazione, che preferenzialmente attivano elementi neurali benefici, evitando l'coattivazione di effetto elementi laterali 5,6. Anche se neurofisiologia può offrire tale Tuni beneOpzioni ng di DBS, il progresso scientifico è stato minimo nel corso degli ultimi due decenni, perché le strategie di programmazione sono stati in primo luogo valutati da "tentativi ed errori" nei pazienti e limitato dalle opzioni di programmazione limitato di dispositivi DBS disponibili in commercio, invece di usare la comprensione neurofisiologica e definito le impostazioni sperimentali per esplorare sistematicamente l'intero spazio dei parametri.
Per superare il posto di blocco traslazionale nel campo della ricerca DBS stiamo proponendo un protocollo per lo screening parametri di stimolazione alternative a modelli di roditori di Parkinson prima esplorazione clinica. Malattia di Parkinson unilaterale nei ratti vengono modellate tramite iniezioni 6-hydroxydopamine nel diritto mediale fascio proencefalo 7,8. La lesione risultante, ulteriormente descritto come hemiparkinsonian, viene valutata nel test apomorfina dalla valutazione del punteggio di rotazione dopo l'iniezione apomorfina basso dosaggio e confermato post mortem da tirosina idrossilasi immunohistochemistry. Il metodo è facile da applicare e altamente riproducibile, tenendo una bassa mortalità e morbilità. I deficit motori risultanti sono molto discreti 7,8; gli animali mostrano un lieve deterioramento della zampa controlaterale sinistra sia durante l'esplorazione spontanea e di cogliere comportamento complesso 9,10.
Per valutare l'efficacia dei protocolli di stimolazione cerebrale profonda sono necessari test che permettono di misurare un cambiamento rapido e affidabile in termini di prestazioni del motore e può essere ripetuto nel tempo con diverse impostazioni di neurostimolazione. Diversi gruppi hanno proposto diversi approcci di stimolazione e diversi test per valutare le funzioni motorie nei ratti 11 con esiti altamente variabili e incoerenti 11-14. Questo ci ha costretto a scegliere una serie di test ad elevata prevedere la validità e la complementarità. Inoltre, per la valutazione dei risultati del motore in condizioni di stimolazione cerebrale profonda, i test sono stati favoriti che potrebbe essere eseguita da aniMalles collegato via cavo al generatore stimolo. Per questi scopi abbiamo stabilito la nostra batteria di test che consiste di un test per l'uso della zampa asimmetria e un test per abili di raggiungere. Il disegno dello studio è illustrato in Figura 1.
Per uso paw spontaneo abbiamo effettuato il test del cilindro descritto da Shallert 15, che è un test ampiamente usato per uso zampa durante l'esplorazione verticale. Non è richiesta alcuna formazione dell'animale. Per la valutazione del comportamento attaccamento più complesso abbiamo stabilito il test della scala in base al Montoya 16. Il nostro protocollo è modificato secondo Kloth 17. I ratti sono addestrati per un periodo di dodici giorni nel raggiungere pellet dalla casella di prova. Dopo il periodo di formazione del test può essere applicato per misurare il comportamento di presa complessa contando il tasso di successo denominato numero di pellet consumati. L'articolo presenta la formazione dettagliata nella casella di scala, così come le prestazioni di entrambi behtest avioral sotto ingenuo, hemiparkinsonian e le condizioni di stimolazione cerebrale profonda.
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Protocol
Gli esperimenti sugli animali sono stati approvati dall'Università di Würzburg e le autorità statali legali della Bassa Franconia in conformità con le linee guida sulla protezione degli animali e le linee guida Comunità europee del Consiglio (numero di riconoscimento: 55,2-2531,01 76/11). Tutti gli sforzi sono stati fatti per ridurre al minimo dolore o disagio degli animali utilizzati.
Nota: elettrodi impiantazione è stata eseguita come descritto altrove 18.
1. Cilindro test (Figura 2)
- Preparare una chiara cilindro di vetro di plastica (altezza: 40 cm, diametro: 19 cm) dalla pulitura del cilindro con una soluzione allo 0,1% di acido acetico.
- Preparare le carte con la data di esperimento e il numero di identificazione di ogni ratto.
- Inserire due specchi in angolo di 90 ° dietro il cilindro.
- Posizionare la telecamera di fronte del cilindro tale che la distanza tra la telecamera ed il cilindro consente una buona visione delle zampe.
- Posizionare il topo nella scatola di trasporto.
Nota: Gli animali devono essere gestite dallo sperimentatore prima della prova per evitare lo stress. - Trasportare il topo da gabbia a casa al cilindro utilizzando la casella di trasporto.
- Posizionare il topo nel cilindro (Figura 3).
- Eseguire sempre tutti i test comportamentali, allo stesso tempo della giornata per evitare differenze circadiani di attività. Se l'animale è collegato al generatore di impulso via cavo assicurarsi che il cavo non sia attorcigliato durante l'esperimento.
- Premere il pulsante "record" sulla macchina fotografica. Mostra la scheda con la data effettiva di sperimentazione e il numero di identificazione del ratto alla macchina fotografica. Inizia a registrare.
- Dopo cinque minuti, togliere l'animale dal cilindro e rimetterlo nella gabbia casa utilizzando la casella di trasporto.
- Pulire il cilindro con una soluzione allo 0,1% di acido acetico.
- Valutare l'uso della zampa dal video registrato contando i contatti destro e sinistro della parete zampa (uso zampa in percentuale) e Rearings (piedi sulle zampe posteriori, con o senza supporto sulla parete del cilindro). Il test cilindro può essere valutata anche automaticamente da un apposito software.
Nota: Un ratto sano utilizza entrambe le zampe altrettanto. Il ratto hemiparkinsonian utilizza la zampa interessata a causa della lesione, in misura minore.
2. Staircase test (Figura 4)
- acquisizione di fase
- Un giorno prima della formazione familiarizzare gli animali con il pellet utilizzati nel test Scala.
- Facoltativo: per aumentare la motivazione dell'animale utilizzare una restrizione dietetica (10-15 g di chow di laboratorio standard per mantenere il peso corporeo al 90% del livello di alimentazione free 16). Tuttavia, questo non è obbligatorio per ottenere un effetto di formazione positivo. Questo studio è stato condotto senza restrizione alimentare.
- Preparare una scatola di scala in vetro trasparente di plastica (altezza: 34,5 cm, Lunghezza: 35,5 cm, Larghezza: 12 cm e stretto vano 6 cm) pulendo la scatola con un ca 0,1%soluzione di acido etico. Nota: La casella di scala è un due compartimenti-box con una piattaforma rialzata e due scale nel vano stretto. I passi a sinistra sulle scale nel vano stretto può essere raggiunto solo con la zampa sinistra, i passi giusti solo con la zampa destra.
Nota: Le caselle scala standard, sono costituiti da due vani con un coperchio, se deve essere utilizzato per gli esperimenti con i topi stimolati via cavo, utilizzare una scatola senza coperchio alto. - Rimuovere la scala e riempire i pozzi in ogni passo con otto 45 pellet mg.
- Inserire la scala e mettere otto pellet supplementari sulla piattaforma accresciuta.
- Posizionare il topo nella scatola di trasporto.
- Trasportare il topo da gabbia a casa alla scatola scala utilizzando la casella di trasporto.
- Posizionare il topo nella casella scala (Figura 5).
- Dopo cinque minuti, togliere l'animale dalla scatola scalinata e rimetterlo nella gabbia casa utilizzando la casella di trasporto.
- Nota quantipellet sono stati mangiati da piattaforma e (eventualmente) da scala a destra ea sinistra.
- Riempire la scala riempiendo i pozzi in ogni passo con otto 45 pellet mg.
- Pulire la scatola scala con una soluzione di acido acetico al 0,1% e posizionare i pellet supplementari sulla piattaforma.
- Ripetere questa procedura (fase di acquisizione) tre giorni di fila.
Nota: Tutti gli esperimenti descritti sono stati eseguiti su ratti maschi Sprague Dawley. La durata dei diversi moduli di formazione possono differire nei ratti di ceppo diverso, il sesso e Vender.
- Un giorno prima della formazione familiarizzare gli animali con il pellet utilizzati nel test Scala.
- Test di Libera Scelta
- Pulire la scatola scala con una soluzione allo 0,1% di acido acetico.
- Rimuovere la scala e riempire i pozzi in ogni passo con otto 45 pellet mg.
- Posizionare il topo nella scatola di trasporto.
- Trasportare il topo da gabbia a casa alla scatola scala utilizzando la casella di trasporto.
- Posizionare il topo nella casella di scala.
- Dopo cinque minuti, togliere l'animale dalla scalascatola caso e rimetterlo nella gabbia casa utilizzando la casella di trasporto.
Si noti il numero di pellet sono stati mangiati da scala a destra e sinistra. - Nota: Se gli animali hanno ancora problemi con afferrare pellet, aggiungere un po 'di più sulla piattaforma dove possono essere facilmente raggiungibili.
- Riempire la scala riempiendo i pozzi in ogni passo con otto 45 pellet mg.
- Pulire la scatola scala con una soluzione di acido acetico al 0,1% per il prossimo animale.
- Ripetere questa procedura (fase di libera scelta) tre giorni di fila.
Nota: I risultati presentati sono stati ottenuti da una formazione condotta senza un periodo di riposo tra i moduli. Alcuni gruppi preferiscono un giorno di riposo per il consolidamento, a sostegno del processo di formazione.
- Costretto test a scelta
- Pulire la scatola scala con una soluzione allo 0,1% di acido acetico.
- Rimuovere la scala e riempire i pozzi su ogni passo sulla scala di sinistra con otto (primi tre giorni del modulo) o quattro (THR consecutivigiorni ee delle mg pellet modulo) 45.
- Eseguire il test scelta forzata sul lato, in cui si verifica la perdita di valore.
Nota: Eseguiamo la lesione di Parkinson sulla emisfero destro e quindi formiamo selettivamente la zampa sinistra.
- Eseguire il test scelta forzata sul lato, in cui si verifica la perdita di valore.
- Posizionare il topo nella scatola di trasporto.
- Trasportare il topo da gabbia a casa alla scatola scala utilizzando la casella di trasporto.
- Posizionare il topo nella casella di scala.
- Dopo cinque minuti, togliere l'animale dalla scatola scalinata e rimetterlo nella gabbia casa utilizzando la casella di trasporto.
- Si noti il numero di pellet sono stati mangiati da scala a sinistra.
- Riempire la scala riempiendo i pozzi in ogni passo con otto o quattro 45 pellet mg (numero di pellet dipende giornata di formazione).
- Pulire la scatola scala con una soluzione di acido acetico al 0,1% per il prossimo animale.
- Ripetere questa procedura (fase di scelta forzata) sei giorni di fila.
- Acquisizione dei dati
- <li> Eseguire l'esperimento come descritto per il modulo scelta forzata (quattro pellets in ciascun pozzetto sulla scala sinistra) in due giorni consecutivi. Calcolare il tasso di successo (numero di pellet consumato) come media dei due giorni.
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Representative Results
Tutti gli animali sono stati sottoposti a post mortem verifica istologica sia lesione dopaminergico e la posizione degli elettrodi. Soltanto animali con corretto posizionamento degli elettrodi all'interno della STN (Figura 6) e lesione dopaminergica completa (> 90% di perdita di neuroni dopaminergici nella substantia nigra) sono stati inclusi nella sezione risultati (Figura 7).
Il test del cilindro eseguita nella condizione leso ha dimostrato che l'uso leso zampa sinistra è diminuita dal 50% circa (ingenuo, ratto sano) al 15.11% (media). Sotto regolare stimolazione 130 Hz a seguito di un periodo di stimolazione 24 ore (Pulse Width 60 msec), che è il protocollo standard in pazienti con morbo di Parkinson, l'uso della zampa è aumentato al 21,9% (Figura 8). A causa di una deviazione standard alta questa differenza non è statisticamente significativa. Il numero di impennate non ha mostrato alcuna differences tra farsa e la condizione stimolati, ma questo parametro saranno inclusi in ulteriori studi come misura dell'attività del ratto. La prestazione non era apparentemente disturbato dal cavo di stimolazione (Figura 9).
Tutti gli animali utilizzati nel nostro studio la stimolazione cerebrale profonda sono stati in grado di imparare il pellet di raggiungere all'interno della timeline descritto di dodici giorni. Il tasso di successo media prima che la lesione era 13,5 su 28 pellet (48,2%). Dopo la lesione il tasso di successo media è diminuita in modo significativo a 2,4 pellet (8,6%). È nuovamente aumentato a 7 pellet (25%) sotto regolare stimolazione 130 Hz al termine di un periodo di stimolazione 24 ore (Figura 10). La prestazione non è disturbata dal cavo di stimolazione (Figura 7). I due test del motore erano complementari nel valutare i deficit motori nel ratto hemiparkinsonian e aveva una buona prevedere validità basato sul miglioramento sotto therap di default condizioni eutic. Il cavo di stimolazione sembrava avere alcun impatto sulle prestazioni di prova (Figura 11).
Figura 1:.. Studio di design I singoli passaggi per condurre un esperimento su diversi protocolli di stimolazione in ratti hemiparkinsonian Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2:.. Configurazione di prova del cilindro La scatola cilindri disposti con specchi Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Figura 3:.. Test cilindro Un ratto hemiparkinsonian durante il test cilindro Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 4:. Setup di misura Scala La scatola scala organizzato con pellet su scala sinistra. (A) vista laterale, (B) vista dall'alto. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 5: test della scala Un ratto hemiparkinsonian durante il test scala..Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 6:.. Sito stimolazione sezione del cervello di ratto coronarica (tionina colorazione) con STN diritto indicato dal cerchio nero e il segnale di picco corrispondente registrato durante l'intervento chirurgico di impianto Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 7: Documentazione del 6-OHDA lesione immunoistochimica per la tirosina idrossilasi, un enzima marker di neuroni dopaminergici.. sezione coronarica della poppa cervello di rattoER unilaterale lesione 6-OHDA. Confronto del lato sano sinistro (Le) e il lato destro lesionata (Ri). Perdita unilaterale di fibre dopaminergiche nello striato (a) e neuroni dopaminergici nella substantia nigra pars compacta (SNC), (c). Scala bar = 100 micron. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 8: zampa utilizzare test del cilindro I risultati del test del cilindro espressi come controlaterale (interessata a causa della lesione) uso zampa in percentuale (100% - usa zampa ipsilaterale [%]), in varie condizioni (lesionato vs. 130 Hz stimolazione). . I dati sono espressi come media ± SEM, n = 7. Si prega di clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 9:. Test del cilindro con la stimolazione cavo A stimolato topo hemiparkinsonian durante il test del cilindro. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 10:. Tasso di successo nel test della scala I risultati del test della scala espressa come numero di pellets afferrati in varie condizioni (sane, lesionati e 130 Hz stimolazione). I dati sono espressi come media ± SEM, n = 7. P <0,05 (*) è stato considerato statisticamente significativo (andata ANOVA + t-test).3951 / 53951fig10large.jpg "target =" _ blank "> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 11:. Test Scala con la stimolazione cavo A stimolato topo hemiparkinsonian durante il test scala. Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Questo articolo descrive un protocollo di formazione dettagliato per il test del cilindro e scala. Quest'ultimo è stato progettato per valutare il comportamento di presa complessa e il movimento motorio a causa di esperti raggiungendo nei ratti 16,17. La misurazione esito è espresso come numero di pellet consumati durante la prova, che è una misura obiettiva. Il protocollo può essere utilizzato in modelli di ratto per il morbo di Parkinson e altri modelli di malattia motore. Il test del cilindro comporta un approccio semplice per valutare l'uso zampa in ratti. Non richiede training e può essere utilizzato in un modo altamente standardizzato, mediante valutazione cieco da un nastro. Abbiamo scelto questi test, tra gli altri (in campo aperto, unico pellet prova a raggiungere, e l'analisi del passo) per diversi motivi. Entrambi i test mostrano in modo affidabile l'impairment zampa creato nel modello di Parkinson nostro 10. Sono relativamente robusta in esito ei risultati della prova possono essere ottenuti in un modo altamente obiettivo. Entrambi i test possono essere utilizzati più volte in short intervalli di tempo. Nel test della scala, pellet di presa aumenta durante la fase di apprendimento e si stabilizza su un livello di plateau individuale, così dopo aver raggiunto plateau, può essere utilizzato senza dover prendere in considerazione il miglioramento della formazione-dipendente nel corso del tempo 16,20.
Considerando che il test del cilindro è facile da applicare, i ratti possono divenne annoiato e inattivi. Gli animali possono essere motivati dal buio (eseguire il test con luce rossa) o nel tardo-dark-ciclo di luce. La misura di impennate è utile per monitorare l'attività normale del ratto. Per la formazione scala di successo, è fondamentale per motivare gli animali durante la fase di acquisizione. È importante garantire che il ratto è in grado di afferrare alcuni pellet al primo approccio afferramento. La ricompensa positivo immediato si traduce in effetti buona formazione in fasi successive. Un altro passaggio fondamentale si verifica quando il ratto non è interessato al compito. In questo caso può essere necessario applicare una lieve restrizione alimentare fino allaviene raggiunto il corretto livello di motivazione.
Un altro aspetto importante per il nostro disegno dello studio era una buona validità predittiva della procedura stabilita. Il progetto è stato progettato per essere utilizzato come piattaforma di screening per i protocolli di stimolazione romanzo. Anche se la stimolazione cerebrale profonda è un'opzione di trattamento non solo per la malattia di Parkinson, ma anche per il tremore, depressione, disturbi compulsivi, distonia e molte altre condizioni, i meccanismi che stanno dietro lo efficacia rimane poco compresa 1,21. Per affrontare il romanzo, la stimolazione razionale basato avvicina è richiesto un buon modello animale.
Un approccio più pragmatico ci ha costretti a scegliere una configurazione di comportamento che potrebbe essere eseguita da animali collegati tramite cavo al dispositivo di stimolazione. Il cilindro era appropriato per questo scopo. La scatola scala commercialmente disponibile ha un coperchio, quindi abbiamo progettato una copia della scatola originale, che è superiore e senza coperchio. Questo consente di testarele prestazioni durante la stimolazione cerebrale profonda. Il problema della stimolazione cavo guidato è comune nella ricerca preclinica. Ci sono alcuni dispositivi che permettono la stimolazione senza un cavo, ma il loro uso è ancora limitato 22-24. Per la nostra ricerca dobbiamo impostare diversi modelli di stimolazione e anche eseguire la stimolazione a lungo termine. Attualmente questo può essere fatto solo cavo di stimolazione guidato perché consente una rapida riprogrammazione di varie caratteristiche di stimolazione senza toccare l'animale. Da questo punto di questo disegno di studio è adatto per la maggior parte dei gruppi di ricerca che si occupano di esito motore in profonde ratti cervello stimolata.
In sintesi, questo manoscritto presenta un protocollo full length per lo studio risultato motore in ratti hemiparkinsonian in differenti condizioni sperimentali DBS. Esso descrive un protocollo dettagliato per la formazione nella casella scala, così come l'uso del test cilindro. I problemi legati al metodo di allenamento descritto può verificarsi quando i ratti di diversaceppo, sesso o vender vengono utilizzati. I ratti sono diversi a seconda del sesso e la tensione nelle loro prestazioni di test comportamentali 20,25,26. Nei ratti femmine il ciclo di estro ha anche un impatto sulle loro prestazioni al giorno 27. Per far fronte a questa limitazione, ratti femmina possono essere alloggiati senza maschi che causando una mancata sincronizzazione del ciclo di estro 28. Può anche essere necessario regolare la durata della fase di formazione secondo singole curve di apprendimento in ceppi di ratto outbreed. restrizione alimentare spesso usato nei test comportamentali deve essere applicato con attenzione. Privazione alimentare può aumentare la motivazione, ma d'altra parte diminuisce la precisione di afferrare 20,29. La batteria comportamentale descritto, in combinazione con il modello hemiparkinsonian, può essere usato per studiare diverse opzioni di trattamento e il loro impatto sull'esito motore. Per la stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico, questo studio di design ha un alto validità predittiva.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Staircase box without lid | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Cylinder box | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Dustless precision pellets, 45 mg | Bio Serv | F0021 |
References
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