Abstract
A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico é uma opção de tratamento eficaz para a doença de Parkinson. Em nosso laboratório foi estabelecido um protocolo para a tela diferentes padrões de neuroestimulação no hemiparkinsonian (unilateral lesionado) ratos. Ela consiste na criação de lesão um unilateral de Parkinson através da injecção de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no feixe do cérebro anterior medial direito, implantação de eléctrodos de estimulação crónica para o núcleo subtalâmico e a avaliação dos resultados do motor no fim de períodos de 24 h de neuro-estimulação externa ligada ao cabo . A estimulação foi realizada com a estimulação de corrente constante. A amplitude foi ajustado de 20% abaixo do limiar individual para efeitos colaterais. A avaliação dos resultados do motor foi feito pela avaliação do uso pata espontânea no teste do cilindro de acordo com Shallert e pela avaliação do especialista atingindo no teste de escada de acordo com Montoya. Este protocolo descreve em detalhes a formação na caixa da escada, o cylinder teste, bem como o uso de tanto em ratos hemiparkinsonian. O uso de ambos os testes é necessário, porque o teste de escada parece ser mais sensível para a deficiência de habilidade motora fina e apresenta maior sensibilidade a alterações durante neuroestimulação. A combinação do modelo de Parkinson unilateral e os dois testes comportamentais permite a avaliação de diferentes parâmetros de estimulação de uma forma padronizada.
Introduction
A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico (STN) é uma opção de tratamento eficaz para a doença 1 e outro movimento distúrbios de Parkinson. Os mecanismos subjacentes ainda são pouco compreendidas e multifactorial, mas uma característica fundamental é a modulação da actividade de rede neuronal por despolarização repetitivo de axónios na vizinhança do eléctrodo estimulante 2-4. estimulação de alta frequência (> 100 Hz) é necessário para um efeito benéfico na maioria dos objectivos do cérebro e para a maioria das indicações de DBS. Os efeitos colaterais do resultado estimulação cerebral profunda da coativação inadvertida de outras fibras, que são cobertos pelo volume de estimulação e que subserve funções diferentes, tais como o trato piramidal. Por isso, seria desejável desenvolver parâmetros de estimulação, que activam preferencialmente os elementos neurais benéficos, evitando ao mesmo tempo o efeito elementos de coativação lateral 5,6. Embora neurofisiologia podem oferecer tais tuni finaopções ng de DBS, o progresso científico tem sido mínima durante as últimas duas décadas, porque estratégias de programação fundamentalmente foram avaliados por "tentativa e erro" em pacientes e restrita pelas opções de programação limitado de dispositivos DBS disponíveis comercialmente, em vez de usar uma visão neurofisiológica e definiu as configurações experimentais para explorar sistematicamente o espaço de parâmetros completo.
Para superar o obstáculo de translação em pesquisa DBS estamos propondo um protocolo para a tela parâmetros de estimulação alternativos em modelos de roedores de parkinsonismo antes da exploração clínica. Doença unilateral de Parkinson em ratos é modelada usando injeções de 6-hidroxidopamina no feixe do cérebro anterior medial direito 7,8. A lesão resultante, descrito mais como hemiparkinsonian, é avaliada no teste de apomorfina pela avaliação da pontuação rotação após a injeção de apomorfina dose baixa e confirmou post mortem por tirosina hidroxilase immunohistochemistry. O método é fácil de aplicar e altamente reprodutível, tendo ao mesmo tempo uma baixa mortalidade e morbilidade. Os défices motores resultantes são muito discreta 7,8; os animais exibem uma ligeira deterioração da pata esquerda contralateral tanto durante a exploração espontânea e apreensão complexo comportamento 9,10.
Para avaliar a eficácia dos protocolos de estimulação profunda do cérebro são necessários testes que permitem medir uma mudança rápida e de confiança no desempenho do motor e pode ser repetido ao longo do tempo com diferentes configurações de neuroestimulação. Vários grupos propuseram diferentes abordagens de estimulação e testes diferentes para avaliar as funções motoras em ratos 11 com resultados altamente variáveis e inconsistentes 11-14. Isso obrigou-nos a escolher um conjunto de testes com alta prever validade e complementaridade. Além disso, para avaliação dos resultados de motor sob condições de estimulação profunda do cérebro, os testes foram favorecidos que poderia ser realizada por animals conectado via cabo ao gerador de estímulos. Para estes fins, nós estabelecemos nossa bateria de testes consiste em um teste para uso pata assimetria e um teste para alcançar qualificado. O desenho do estudo é ilustrada na Figura 1.
Para uso espontânea da pata foi realizado o ensaio descrito por cilindro Shallert 15, que é um teste amplamente utilizado para a utilização da pata durante a exploração vertical. Sem treino do animal é necessária. Para a avaliação do comportamento de apego mais complexo que estabeleceu o teste de escada de acordo com Montoya 16. Nosso protocolo é modificado de acordo com Kloth 17. Os ratos são treinados durante um período de doze dias para atingir pelotas na caixa de teste. Após o período de treino, o teste pode ser aplicado para medir o comportamento complexo agarramento por contagem da taxa de sucesso descrito como o número de peletes consumidos. O artigo apresenta o treinamento detalhado na caixa da escada, bem como o desempenho de ambos behtestes avioral sob naïve, hemiparkinsonian e condições de estimulação profunda do cérebro.
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Protocol
Experiências com animais foram aprovados pela Universidade de Wuerzburg e as autoridades estaduais legais de Lower Franconia, de acordo com as diretrizes de proteção animal e orientações Comunidades Europeias do Conselho (número da aprovação: 55,2-2531,01 76/11). Todos os esforços foram feitos para minimizar a dor ou desconforto dos animais utilizados.
Nota: O implante de eléctrodo foi realizada como descrito em outro lugar 18.
1. Cilindro de ensaio (figura 2)
- Preparar um cilindro de vidro de plástico transparente (altura: 40 cm, diâmetro: 19 cm) com a limpeza do cilindro com uma solução de ácido acético a 0,1%.
- Prepare cartas com data de experimento e número de identificação de cada rato.
- Coloque dois espelhos em ângulo de 90 ° atrás do cilindro.
- Coloque a câmara em frente do cilindro de tal modo que a distância entre a câmara e o cilindro permite uma boa visão das patas.
- Coloque o rato na caixa de transporte.
Nota: Os animais devem ser manuseados pelo experimentador antes do ensaio a fim de evitar o stress. - Transportar o rato da gaiola para o cilindro usando a caixa de transporte.
- Colocar o rato dentro do cilindro (Figura 3).
- Sempre realizar todos os testes comportamentais, ao mesmo tempo do dia para evitar diferenças circadianos na actividade. Se o animal está ligado ao gerador de estímulos por cabo, verifique se o cabo não está torcido durante o experimento.
- Pressione o botão "record" na câmera. Mostrar o cartão com a data real da experiência e número de identificação do rato para a câmera. Comece a gravar.
- Depois de cinco minutos, retire o animal do cilindro e colocá-lo de volta para a gaiola usando a caixa de transporte.
- Limpar o cilindro com uma solução de ácido acético a 0,1%.
- Avaliar o uso da pata do vídeo gravado pela contagem dos contatos esquerda e direita parede paw (uso pata no por cento), bem como rbrincos (em pé sobre as patas traseiras, com ou sem apoio na parede do cilindro). O teste do cilindro pode também ser avaliado automaticamente por um software adequado.
Nota: Um rato saudável usa ambas as patas de forma igual. O rato hemiparkinsonian usa a pata afetada devido à lesão em menor grau.
2. Escada de ensaio (figura 4)
- fase de aquisição
- Um dia antes da formação familiarizar os animais com os peletes utilizados no teste em escada.
- Opcional: Para aumentar a motivação do animal usar uma restrição dietética (10-15 g de ração de laboratório padrão para manter o peso corporal em 90% do nível de alimentação livre de 16). No entanto, isto não é obrigatório para conseguir um efeito positivo de treinamento. Este estudo foi realizado sem restrição alimentar.
- Prepare uma caixa de escada de vidro transparente de plástico (altura: 34,5 cm, comprimento: 35,5 cm, largura: 12 cm e estreito compartimento 6 cm) com a limpeza da caixa com uma ac 0,1%solução de ácido etic. Nota: A caixa de escada é um de dois compartimentos-box com uma plataforma elevada e duas escadas no compartimento estreito. As etapas restantes na escada no compartimento estreita só pode ser alcançado com a pata esquerda, os passos certos única com a pata direita.
Nota: As caixas de escada padrão consiste de dois compartimentos com uma tampa, se é para ser usado para as experiências com ratos estimulados através de um cabo, usar uma caixa de alta sem tampa. - Remover a escada e encher os poços em cada passo com oito 45 mg de pellets.
- Insira a escada e colocar oito pelotas adicionais sobre a plataforma elevada.
- Coloque o rato na caixa de transporte.
- Transportar o rato da gaiola para a caixa de escada usando a caixa de transporte.
- Colocar o rato na caixa de escada (Figura 5).
- Depois de cinco minutos, retire o animal da caixa de escada e colocá-lo de volta para a gaiola usando a caixa de transporte.
- Observe quantaspelotas foram comidos de plataforma e (eventualmente) a partir de escada direita e esquerda.
- Encha novamente a escada, preenchendo os poços em cada etapa com oito 45 mg de pellets.
- Limpar a caixa de escada com uma solução de ácido acético a 0,1% e colocar as pelotas adicionais sobre a plataforma.
- Repita este procedimento (fase de aquisição) três dias seguidos.
Nota: Todas as experiências descritas foram realizadas em ratos macho Sprague Dawley. A duração dos diferentes módulos de formação pode ser diferente em ratos de diferentes tensão, sexo e vender.
- Um dia antes da formação familiarizar os animais com os peletes utilizados no teste em escada.
- Teste de Livre Escolha
- Limpar a caixa de escada com uma solução de ácido acético a 0,1%.
- Remover a escada e encher os poços em cada passo com oito 45 mg de pellets.
- Coloque o rato na caixa de transporte.
- Transportar o rato da gaiola para a caixa de escada usando a caixa de transporte.
- Coloque o rato na caixa da escada.
- Depois de cinco minutos, remover o animal da escadacaixa de caso e colocá-lo de volta para a gaiola usando a caixa de transporte.
Observe quantas pelotas foram comidos de escada direita e esquerda. - Nota: Se os animais ainda têm problemas com agarrar pellet, adicione um pouco mais sobre a plataforma onde podem ser facilmente alcançado.
- Encha novamente a escada, preenchendo os poços em cada etapa com oito 45 mg de pellets.
- Limpar a caixa de escada com uma solução de ácido acético a 0,1% para o próximo animal.
- Repita este procedimento (fase de escolha livre), três dias seguidos.
Nota: Os resultados apresentados foram obtidos por formação conduzida sem um período de descanso entre os módulos. Alguns grupos preferem um dia de descanso para a consolidação, para apoiar o processo de formação.
- Teste de escolha forçada
- Limpar a caixa de escada com uma solução de ácido acético a 0,1%.
- Retirar a escada e encher os poços em cada passo na escada esquerda, com oito (primeiros três dias do módulo) ou quatro (thr consecutivodias ee do módulo) 45 mg de pellets.
- Realizar o teste de escolha forçada na lateral, onde o comprometimento irá ocorrer.
Nota: Realizamos a lesão Parkinson no hemisfério direito e, portanto, treinar selectivamente a pata esquerda.
- Realizar o teste de escolha forçada na lateral, onde o comprometimento irá ocorrer.
- Coloque o rato na caixa de transporte.
- Transportar o rato da gaiola para a caixa de escada usando a caixa de transporte.
- Coloque o rato na caixa da escada.
- Depois de cinco minutos, retire o animal da caixa de escada e colocá-lo de volta para a gaiola usando a caixa de transporte.
- Observe quantas pelotas foram comidos da escada esquerda.
- Encha novamente a escada, preenchendo os poços em cada etapa com oito ou quatro de 45 mg de pellets (número de pelotas depende dia de treinamento).
- Limpar a caixa de escada com uma solução de ácido acético a 0,1% para o próximo animal.
- Repita este procedimento (fase de escolha forçada) seis dias seguidos.
- Aquisição de dados
- <li> Realizar a experiência como se descreveu para o módulo de escolha forçada (quatro pastilhas em cada poço na escada da esquerda) em dois dias consecutivos. Calcula-se a taxa de sucesso (granulados comidos número de) como a média dos dois dias.
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Representative Results
Todos os animais foram submetidos a um pós-mortem de verificação histológica tanto a lesão dopaminérgico e a localização do eléctrodo. Apenas os animais com a colocação correcta do eléctrodo no interior da STN (Figura 6) e lesão dopaminérgico completa (> 90% de perda de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra) foram incluídos na secção de resultados (Figura 7).
O teste do cilindro realizada sob condição lesionada mostraram que a utilização da pata esquerda lesionada diminuiu de aproximadamente 50% (naïve, rato saudável) até 15,11% (média). Sob a estimulação de 130 Hz regulares após um período de estimulação de 24 horas (largura de pulso de 60 ms), que é o protocolo padrão em doentes de Parkinson, a utilização da pata aumentado para 21,9% (Figura 8). Devido a um desvio padrão elevado, essa diferença não é estatisticamente significativa. O número de levantamentos não mostrou difeces entre farsa e condição estimulada, mas este parâmetro serão incluídos em estudos posteriores como a medição da actividade do rato. O desempenho aparentemente não foi perturbado por o cabo de estimulação (Figura 9).
Todos os animais utilizados em nosso estudo estimulação profunda do cérebro foram capazes de aprender a pelota alcançando dentro do cronograma descrito de doze dias. A taxa de sucesso média antes de a lesão foi de 13,5 dos 28 pelotas (48,2%). Após a lesão a taxa de sucesso média diminuiu significativamente para 2,4 peletes (8.6%). Ele voltou a aumentar para 7 peletes (25%) sob estimulação normal 130 Hz, no final de um período de estimulação de 24 h (Figura 10). O desempenho não foi perturbado por o cabo de estimulação (Figura 7). Os dois testes motores eram complementares para avaliar déficits motores no rato hemiparkinsonian e tinha uma boa validade prever com base na melhoria sob therap padrão condições EUTIC. O cabo estimulação parecia não ter impacto sobre o desempenho do teste (Figura 11).
Figura 1:.. Desenho do estudo Os passos simples para realizar um experimento em diferentes protocolos de estimulação em ratos hemiparkinsonian Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2:.. Configuração de teste do cilindro A caixa de garrafas dispostas com espelhos Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
3 "src =" / files / ftp_upload / 53951 / 53951fig3.jpg "/>
Figura 3:.. Teste do cilindro Um rato hemiparkinsonian durante o teste do cilindro por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4:. Configuração de teste Staircase A caixa de escada arranjado com pelotas na escadaria esquerda. (A) vista lateral, (B) vista de cima. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: teste Escadaria Um rato hemiparkinsonian durante o teste de escada..Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6:.. Local de estimulação seção de cérebro de rato coronária (tionina coloração) com STN direito indicado pelo círculo preto e o sinal de pico correspondente gravado durante cirurgia de implantação Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Documentação da lesão 6-OHDA A imuno-histoquímica para a tirosina hidroxilase, a enzima marcadora dos neurónios dopaminérgicos.. seção coronária da ré cérebro de ratoer lesão unilateral de 6-OHDA. Comparação do lado saudável esquerdo (OE) e o lado direito lesionado (Ri). Perda unilateral de fibras dopaminérgicas no corpo estriado (a) e neurónios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNC), (C). Barra de escala = 100 mm. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8: A pata utilizar teste do cilindro Os resultados do teste de cilindro, expressa como contralateral (afectado devido à lesão) utilização da pata em por cento (100% - usar pata ipsilateral [%]), sob várias condições (lesionada comparada estimulação 130 Hz). . Os dados são apresentados como média ± SEM, n = 7. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9:. Teste do cilindro com estimulação cabo A estimulado rato hemiparkinsonian durante o teste do cilindro. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 10:. A taxa de sucesso no teste de escada Os resultados do teste em escada expresso como número de peletes captadas sob várias condições (saudáveis, lesionados e 130 estimulação Hz). Os dados são apresentados como média ± EPM, n = 7 foi considerada P <0,05 (*) Estatisticamente significativo (ANOVA unidireccional + t-teste).3951 / 53951fig10large.jpg "target =" _ blank "> Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 11:. Teste Escadaria com estimulação cabo A estimulado rato hemiparkinsonian durante o teste de escada. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Este artigo descreve um protocolo de treinamento detalhado para o teste do cilindro e escadaria. Este último é concebido para avaliar o comportamento apreensão complexa e movimento motora fina devido a alcançar qualificados em ratos 16,17. A medida do resultado é expresso como o número de peletes consumidos durante o ensaio, o que é uma medida objectiva. O protocolo pode ser utilizado em modelos de rato para a doença de Parkinson e outros modelos de doenças do motor. O teste de cilindro envolve uma abordagem simples para avaliar o uso da pata em ratos. Ele não necessita de treino e pode ser usado de uma maneira altamente padronizada, por avaliação cega a partir de uma fita de vídeo. Nós escolhemos esses testes entre outros (campo aberto, pellet único teste abrangente, e análise de marcha) por várias razões. Ambos os testes mostram de forma confiável o comprometimento pata criado no modelo de 10 do nosso Parkinson. Eles são relativamente robusta em resultados e os resultados de teste podem ser obtidos de uma maneira altamente objectivo. Ambos os testes podem ser utilizados repetidamente em SHintervalos de tempo Ort. No teste de escada, os aumentos da pelota de preensão durante a fase de aprendizagem e estabiliza em um nível de plateau indivíduo, assim depois de atingir planalto, ele pode ser usado sem ter de considerar a melhoria dependente de formação ao longo do tempo 16,20.
Considerando que o teste do cilindro é fácil de aplicar, ratos podem tornou-se aborrecido e inativo. Os animais podem ser motivados pela escuridão (realizando o teste com luz vermelha) ou no final da-dark-ciclo de luz. A medição de levantamentos é útil para monitorar a atividade normal do rato. Para o treinamento escada de sucesso, é crucial para motivar os animais durante a fase de aquisição. É importante assegurar que o rato é capaz de agarrar algumas pastilhas na primeira abordagem agarramento. A recompensa positivo imediato resulta em bons efeitos de formação em fases posteriores. Outro passo crítico ocorre quando o rato não está interessado na tarefa. Neste caso, pode ser necessário aplicar uma ligeira restrição alimentar até que onível de motivação adequada é atingido.
Outra questão importante para o nosso desenho do estudo foi uma boa validade preditiva do procedimento estabelecido. O desenho foi planeado para ser usado como uma plataforma para o rastreio de novos protocolos de estimulação. Embora a estimulação cerebral profunda é uma opção de tratamento, não só para a doença de Parkinson, mas também para o tremor, depressão, distúrbios compulsivos, distonia e muitas outras condições, os mecanismos por trás dele eficácia permanece pouco compreendido 1,21. Para fazer face a novela, a estimulação com base racional se aproxima de um bom modelo animal é necessária.
Uma abordagem mais pragmática nos obrigou a escolher uma configuração comportamental que pode ser realizada por animais conectados via cabo ao dispositivo de estimulação. O cilindro era adequado para este fim. A caixa de escada disponível no mercado tem uma tampa, portanto, nós projetamos uma cópia da caixa original, que é maior e sem tampa. Isso permite testardesempenho durante a estimulação cerebral profunda. O problema da estimulação impulsionado cabo é comum em pesquisas pré-clínicas. Existem alguns dispositivos que permitem a estimulação sem um cabo, mas seu uso ainda é limitado 22-24. Para nossa pesquisa, temos de definir diferentes padrões de estimulação e também realizar a estimulação de longo prazo. Actualmente, este só pode ser feito por estimulação impulsionado cabo, porque permite uma reprogramação rápida de várias características de estimulação sem tocar no animal. A este respeito esse desenho de estudo é adequado para a maioria dos grupos de pesquisa que lidam com o resultado do motor em ratos cérebro estimulada profundas.
Em resumo, este manuscrito apresenta um protocolo de corpo inteiro para estudar resultado motora em ratos hemiparkinsonian sob diferentes condições experimentais DBS. Ele descreve um protocolo detalhado para a formação em caixa de escada, bem como a utilização do teste do cilindro. Problemas associados com o método de treinamento descrito pode ocorrer quando os ratos de diferentesestirpe, sexo ou vender são usados. Ratos diferem de acordo com o sexo e tensão no seu desempenho em testes comportamentais 20,25,26. Em ratas do ciclo estral tem também um impacto em seu desempenho diário 27. Para lidar com essa limitação, os ratos do sexo feminino podem ser alojados sem machos que desynchronizes do ciclo estral 28. Também pode ser necessário ajustar a duração da fase de formação de acordo com as curvas de aprendizagem individuais em linhagens de ratos outbreed. restrição alimentar frequentemente usado em testes comportamentais deve ser aplicada com cuidado. Privação de alimentos pode aumentar a motivação, mas, por outro lado diminui a precisão de apreender 20,29. A bateria comportamental descrito, em combinação com o modelo hemiparkinsonian, pode ser usado para estudar diferentes opções de tratamento e o seu impacto no resultado do motor. Para a estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico, este desenho de estudo tem uma alta validade preditiva.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Staircase box without lid | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Cylinder box | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Dustless precision pellets, 45 mg | Bio Serv | F0021 |
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