Summary
Zuverlässige und genaue Erfolgskontrolle ist der Schlüssel für die Übersetzung der präklinischen Therapien in die klinische Behandlung. Das aktuelle Dokument beschreibt, wie in einem Schweine akutem Myokardinfarkt Modell drei klinisch relevanten primären Outcome-Parameter der Herzleistung und Schaden zu beurteilen.
Introduction
Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion (HFrEF) entfallen rund 50% aller Herzversagen Fällen betreffen schätzungsweise 1 bis 2% der Menschen in der westlichen Welt ein. Die häufigste Ursache ist akutem Myokardinfarkt (AMI). Als akute Mortalität nach AMI deutlich aufgrund der erhöhten Bewusstsein und verbesserte Behandlungsmöglichkeiten zurückgegangen ist, Schwerpunkt hat zu seiner chronischen Folgen verschoben; der prominenteste Wesen HFrEF 2,3. Zusammen mit Gesundheitskosten 4 steigt, hebt die wachsende Epidemie von Herzinsuffizienz der Bedarf nach neuen Diagnostik und Therapien, die in einem hochTranslationsSchweineModell nachteiliger Remodeling nach AMI untersucht werden können , wie zuvor beschrieben 5.
Beide, Determinanten (zB Infarktgröße) und Funktionsprüfungen (zB Echokardiographie) der unerwünschten Umbau werden häufig für Wirksamkeitstests neuer Therapeutika verwendet werden, was die Notwendigkeit einer reliable und relativ kostengünstige Verfahren. Das Ziel des aktuellen Papiers ist es, diesen Bedarf zu begegnen, indem wichtige und verlässliche Ergebnisse Maßnahmen zur Wirksamkeitsprüfung in einem Schweinemodell des akuten Myokardinfarkts einzuführen. Dazu gehören die Infarktgröße (IS) in Bezug auf Risikobereich (AAR), 3D-transösophageale Echokardiographie (3D-TEE) und detaillierte Aufnahme-basierten Druck-Volumen (PV) Schleifenerfassung.
Die Infarktgröße ist der wichtigste Faktor für die negativen Umbau und das Überleben nach AMI 6. Obwohl rechtzeitige Reperfusion von ischämischem Myokard kann reversibel verletzt Kardiomyozyten retten und die Infarktgröße zu begrenzen, Reperfusion selbst verursacht zusätzlichen Schaden durch die Erzeugung von oxidativem Stress und eine unverhältnismäßig hohe Entzündungsreaktion (Ischämie-Reperfusionsschaden (IRI)) 7. Daher wurde IRI als ein vielversprechendes therapeutisches Ziel identifiziert. Die Fähigkeit neuartiger Therapeutika Infarktgröße zu verringern, wird durch die Ermittlung der Infarktgröße im Verhältnis quantifiziertauf dem Gebiet gefährdet (AAR). AAR Quantifizierung ist obligatorisch für interindividuelle Variabilität bei der koronaren Anatomie von Tiermodellen zu korrigieren, als ein größerer AAR auf eine größere absolute Infarktgröße führt. Da die Infarktgröße direkt auf die Herzleistung und Kontraktilität verwandt ist, kann in AAR Variationen studieren Maßnahmen Ergebnis unabhängig von Modalitäten 8 Behandlung beeinflussen.
Dreidimensionale transösophageale Echokardiographie (3D-TEE) ist eine sichere, zuverlässige und, am wichtigsten, klinisch anwendbare kostengünstige Methode die Herzfunktion nicht-invasiv zu messen. Während transthorakale Echokardiographie (TTE) Bilder in 2D parasternal Lang- und Kurz Achse begrenzt sind Ansichten bei Schweinen 9, 3D-TEE kann eine vollständige 3-dimensionale Bilder des linken Ventrikels zu erhalten verwendet werden. Daher erfordert es keine mathematische Annäherungen der linksventrikulären (LV) Volumes wie modifizierten Simpson-Regel 10. Letztere greift zu kurz korrekt Abschätzen LV Volumina nach Remodeling LV aufgrund des Fehlens von zylindrischer Geometrie 11. Außerdem ist die 3D-TEE vorzuziehen epikardiale Echokardiographie , da es nicht chirurgische Eingriffe erfordert, die beobachtet wurden , in dem vorliegenden Modell 12 kardioprotektive Wirkungen auszuüben. Obwohl die Verwendung von 2D-TEE für die Beurteilung der Herzmuskelfunktion , bevor 13,14 beschrieben worden ist , in Bezug auf Beschränkungen Ventrikelgeometrie sind ähnlich denen , beobachtet in 2D-TTE und hängen von dem Ausmaß der LV Umbau. Somit werden, je größer der Infarkt (und damit desto höher die Wahrscheinlichkeit von Herzversagen), desto wahrscheinlicher 2D Messungen fehlerhaft durch falsche geometrische Annahmen und desto höher ist die Notwendigkeit für die 3D-Techniken.
Trotzdem sind die meisten Bildgebungsverfahren beschränkt in ihrer Fähigkeit intrinsischen funktionalen Eigenschaften des Myokards zu beurteilen. PV-Schleifen solche zusätzliche relevante Informationen zur Verfügung stellen und deren Erwerb ist daherim Detail unten beschrieben.
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Protocol
Alle Tierversuche wurden von der Ethikkommission für Tierversuche der University Medical Center Utrecht (Utrecht, Niederlande) und entsprechen dem "Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren" zugelassen.
HINWEIS: Das Protokoll zur Durchführung einer geschlossenen Brust Ballonokklusion nicht Teil des aktuellen Manuskript ist und an anderer Stelle ausführlich 5 beschrieben. Kurz gesagt, Schweinen (60-70 kg) werden bis 75 min transluminaler Ballonokklusion des Mittelteils der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD) unterzogen.
Beide, dreidimensionale transösophageale Echokardiographie (3D-TEE) und Druck-Volumen (PV) Schleifenmessungen können zu Beginn der Studie, kurzfristige und langfristigen Follow-up durchgeführt werden. Beachten Sie, dass diese Messungen unzuverlässig in den ersten Stunden nach Myokardinfarkt gelten aufgrund häufiger Arrhythmien in dieser Phase. Infarktgröße (IS) und die Fläche-at-Risk (AAR) Messungen sind preferably beurteilt bei kurzfristigen Follow-up (24-72 h) 15,16, da Änderungen in microvasculature und sekundären Myokardnarbe Ausdünnung in weniger zuverlässige Ergebnisse gipfeln. Die Infarktgröße Färbung wird 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid unter Verwendung von (TTC) (ACHTUNG, reizend), die in hohem Maße reproduzierbar und relativ kostengünstig angesehen wird. TTC ist ein weißes Pulver, das farblos in Kochsalzlösung auflöst. Bei Kontakt mit verschiedenen Dehydrogenasen, wird sie in einem Ziegelstein rote Farbe umgewandelt. Dadurch unterscheidet es zwischen tragfähige (rot) und toten Myokardgewebe (weiß). Für einen Überblick über sowohl invasive und nicht-invasive Infarktgröße Bestimmung werden die Leser zu einer umfassenden Überprüfung zu diesem Thema 17 gerichtet.
Abbildung 1 zeigt die Timeline einschließlich Anästhesie, OP - Vorbereitung und primäre Endpunkt Messungen in dieser Studie verwendet.
1. Medikamente und Anästhesie
- Stellen Sie sicher, dass das Tier nicht isst odermindestens 5 Stunden vor dem Eingriff trinken für. Vorbehandlung, Anästhesie und postoperative Schmerzbehandlung Protokolle wurden an anderer Stelle ausführlich 5 beschrieben.
- Kurz gesagt, vor dem Tag der Operation a buprenorfine Patch (5 & mgr; g / h) wird auf die Haut aufgetragen, die aktiv ist für sieben Tage postoperative Schmerzen zu begrenzen. Am Tag der Operation, sedieren Schweine durch intramuskuläre Injektion von 0,4 mg / kg Midazolam, 10 mg / kg Ketamin und 0,014 mg / kg Atropin. Warten Sie ca. 10 bis 15 min. Legen Sie eine 18 G Kanüle in einem der Ohrvenen und zu verwalten, 5 mg / kg Natrium Thiopental zu induzieren.
- Intubate das Schwein einen Endotrachealtubus (Größe 8,5 für Schweine von 60 - 70 kg) verwendet wird. Falls erforderlich, Ballon-Beatmung (Frequenz 12 / min) und transportieren das Schwein in den Operationssaal.
- Bei der Ankunft im Operationssaal, beginnen mechanische Überdruckbeatmung mit FiO 2 0,50, 10 ml / kg Atemvolumen und einer Frequenz von 12 / min kontinuierlich mitKapnographie Aufnahme.
- Beginnen ausgewogene Anästhesie durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer Kombination von Midazolam (0,5 mg / kg / h), Sufentanil (2,5 & mgr; g / kg / h) und Pancuronium (0,1 mg / kg / h).
- Bestätigen Anästhesie durch den Kornealreflex Testen und Überwachen der Atmung (zB Spontanatmung in Verbindung mit der mechanischen Beatmung zeigt unvollständige Anästhesie). Verwenden Sie Tierarzt Salbe auf die Augen Trockenheit zu verhindern, während das Tier unter Narkose ist.
2. 3D transösophagealen Echokardiographie (TEE)
- Damit für Herzfrequenzmessung und Datenerfassung, schließen Sie das Tier zu der 5 führt EKG auf der Echokardiographie Maschine.
- Legen Sie das Tier in der rechten Seitenlage. Stellen Sie sicher, dass die Sonde gerade ist und flexibel an der Spitze durch das Betätigungsstück entriegeln.
- Öffnen Sie den Mund des Schweins und vorsichtig die Echo-Sonde in die Speiseröhre ein. Verwenden Sie bei Bedarf ein Laryngoskop für visualisation. Seien Sie vorsichtig bei der normalen anatomischen Schiundtasche enden zu vermeiden, die an ein 18 Zenker - Divertikel.
- Führen Sie die Sonde für 50 - 60 cm (Maß von der Spitze der Schnauze). Langsam drehen , um die Sonde und biegen den Kopf nach einer linken anterolateralen Position das Herz (2A - B) zu visualisieren. Stellen Sie sicher, dass alle Wände deutlich sichtbar sind.
- Verwenden Sie die "3D voller Lautstärke" Option auf dem Display der Echokardiographie Maschine zwei senkrechten Bilder des linken Ventrikels anzuzeigen , wie in 2C gezeigt -. D dann die Sektorbreite zu maximieren , die durch die Auswahl von "FV Opt Volume" erworben wird. Pause Belüftung durch vorübergehend mechanische Belüftung und drücken Sie "Acquire" Abschalten auf volle Lautstärke-Messungen zu erhalten.
- Nach Echoerfassung, stellen Sie sicher, dass die Spitze durch Entriegeln des Betätigungsstück flexibel ist. Dann langsam um die Sonde aus dem Tier zu entfernen.
HINWEIS: Lassen Sie keine the Tier unbeaufsichtigt, bis es genügend Bewusstsein zu halten Brustlage wiedergewonnen hat. Nicht ein Tier zurück, die Operation an die Firma von anderen Tieren unterzogen wurde, bis sie vollständig erholt. - Führen Sie die Offline - Analyse mit validierten Software wie zuvor 19 beschrieben.
3. Admittance-basierten Druck-Volumen-Loop-Acquisition
- Einweichen die Sensorspitzen des 7 F Tetra-polar Eintritt Katheter in 0,9% Kochsalzlösung (Raumtemperatur bis 37 ° C) für mindestens 20 Minuten ausreichende Flüssigkeitszufuhr und eine minimale Basisdruck Drift während des Versuchs 20 zu gewährleisten.
- Medikamente verabreichen und Anästhesie, wie in Kapitel 1 beschrieben.
- Führen chirurgische Vorbereitung und erhalten Gefäßzugang wie zuvor 5 beschrieben.
- Kurz gesagt, rasieren und den Hals reinigen. Desinfizieren Sie den OP-Bereich mit Jod 2% und decken die unsterile Teile der Schweine mit sterilen OP-Tüchern.
- Macheneine mediale Inzision in den Hals der A. carotis und V. jugularis interna zu belichten. Legen Sie eine 8 F Hülle in die Arteria carotis und eine 9 F Hülle in die Halsvene.
- Legen Sie eine Swan-Ganz (SG) Katheter durch die 9 F Hülle in die Halsvene und zwängen sie in einer kleinen Lungenarterie durch den Ballon an der Spitze des Katheters aufgeblasen wird. Nach ausreichender Platzierung im peripheren Teil der Lunge, zu entleeren, den Ballon. Schließen Sie die SG mit einem externen Herzausgabegerät.
- Bringen Sie einen 20-ml-Spritze 0,9% steriler Kochsalzlösung in die Injektionsöffnung enthält, die mit den meisten proximalen Einmündung in das Lumen verbindet. Messung der Herzleistung durch rasche Infusion von 5 ml 0,9% Kochsalzlösung (Raumtemperatur) und der Herzfrequenz erhalten Hubvolumen (SV) zu berechnen. Wiederholen Sie diesen Vorgang dreimal und Berechnung der durchschnittlichen SV.
HINWEIS: Die Herzleistung ist (automatisch) berechnet, um die Stewart-Hamilton Thermodilution Gleichung und basiert auf Temperaturänderungen in derLungenarterie bei der Infusion von Kochsalzlösung Raumtemperatur 21. - Entfernen Sie den SG-Katheter. Legen Sie einen 8 F Fogarty Katheter durch die 9 F Hülle in die Halsvene und die Position in der unteren Hohlvene.
- Kalibrieren Sie das Drucksignal des PV - Loop - Katheter mit Hilfe der "Kurs" und "Fein" Taste, während die Spitze in 0,9% Salzlösung bleibt. Danach erfolgt die Eingabe der gemessenen SV in das System.
- Schieben Sie die PV-Loop Katheters durch die 8 F Hülle in der Arteria carotis und in der Mitte die Spitze im linken Ventrikel (LV) unter Durchleuchtung.
- Wählen Sie die größte angemessen platziert Segment durch das rohe Leitwert Signal gegen das Drucksignal Plotten. Stellen Sie sicher, dass die Druck Leitwert Schleifen von Rechteckform sind. Phase-Signal wird erwartet, dass eine Sinus-Kurve mit Werten zwischen 3 und 5 Grad zu zeigen. Pause Belüftung und führen Sie scannen, um eine Basislinie Leitwert zu Volume konvertieren.
- Übernehmen Sie die Basisdaten von"Weiter" drücken , wenn die Signale sind stabil (keine Arrhythmien), Herzfrequenz ist gleich EKG oder Druck abgeleiteten Herzfrequenz und endsystolischer (ES) / enddiastolischen (ED) Leitfähigkeit werden durch das System 20 angemessen erfasst werden .
ANMERKUNG: Diese kann durch Auftragen der rohen Leitfähigkeitssignal gegenüber dem Drucksignal und Vergleichen ES / ED Leitwerte von der Basislinie auf Echtzeit-Leitwert abtasten abgeleitet prüft werden. Wenn einer der oben genannten Anforderungen ist das Verfahren nicht erfüllt sind, wiederholen.
- Übernehmen Sie die Basisdaten von"Weiter" drücken , wenn die Signale sind stabil (keine Arrhythmien), Herzfrequenz ist gleich EKG oder Druck abgeleiteten Herzfrequenz und endsystolischer (ES) / enddiastolischen (ED) Leitfähigkeit werden durch das System 20 angemessen erfasst werden .
- Erwerben Basisdruck-Volumen-Schleifen um 10 Aufnahme - 12 aufeinanderfolgende Schläge während Apnoe durch Belüftung pausieren.
- Pumpen Sie den Fogarty Katheter unter Röntgendurchleuchtung verringert die Vorspannung und 10 aufnehmen - 12 aufeinanderfolgende Schläge, wie oben beschrieben. Achten Sie darauf, den systolischen Blutdruck bleibt> 60 mmHg und keine Arrhythmien stören die Messungen.
- Entfernen Sie die Fogarty und PV-Loop-Katheter. Halten Sie pressur Aufnahme arteriellee vor und während der Entfernung des Katheters PV Schleife für Druckdrift zu ermöglichen Korrektur (dh ex vivo vor und nach dem Verfahrensdifferenz Basisdruck).
HINWEIS: Lassen Sie das Tier unbeaufsichtigt, bis es genügend Bewusstsein wiedererlangt hat Brustlage zu halten. Nicht ein Tier zurück, die Operation an die Firma von anderen Tieren unterzogen wurde, bis sie vollständig erholt. - Führen Sie die Offline - Analyse von geometrischen Messungen und Funktionsparameter mit validierten Software 22.
4. Risikobereich (AAR) und Infarktgröße (IS) Quantifizierung
- Man löst 1,00 g Evans Blau (VORSICHT 23, giftig) in 50 ml 0,9% Kochsalzlösung, füllen zwei 50 ml Luer - Lock - Spritzen mit 20 ml und 30 ml 2% Evans - Blau - Lösung jeweils und halten bei Raumtemperatur.
HINWEIS: Die Arbeit in einer Abzugshaube und eine Staubmaske tragen Exposition gegenüber gefährlichen Stäuben und Handschuhe und Schutzbrille zu begrenzen Kontakt fr zu verhindernom Haut und Augen. - Unter ähnlichen Vorsichtsmaßnahmen, lösen 1% 2,3,5-Triphenyl-Tetrazoliumchlorid (TTC) (ACHTUNG, reizend) in 37 ° C 0,9% Kochsalzlösung und halten bei 37 ° C.
- Chirurgisch bereiten das Tier vaskulären Zugang zu beiden Halsschlagadern zu erhalten. Durchführen einer Sternotomie zur direkten Visualisierung der Wirkung von in vivo Evans Blau Infusions 5 zu ermöglichen.
- Legen Sie eine 7 F und eine 8 F Einführschleuse in der jeweiligen A. carotis. Alternativ setzen Sie beide Einführschleusen in einer einzigen Arteria carotis oder für eine der beiden Führungskatheter eine der Oberschenkelarterien verwenden.
- Schließen Sie zwei Standard-Y-Anschlüsse zu einem 7 F JL4 und einem 8 F JL4 Führungskatheter sind. Für einen Oberschenkel Ansatz, eine JR4 für die rechte Koronararterie (RCA) und ein JL4 für die linke Haupt Koronararterie (LCMA) verwenden. Schließen Sie eine zusätzliche Dreiwegehahn mit 10 cm Verlängerung für beide Y-Anschlüsse.
- Verwalten 100 IE / kg Heparin. Positionieren Sie den 8 F JL4 Führung catheter in dem Ostium der LMCA über einen von zwei Einführungshülsen.
- Mit Hilfe eines 0.014 "Führungsdraht, vorab eine Koronar-Dilatationskatheter durch den LCMA Katheter und positionieren Sie den Ballon an der Stelle, wo Koronarokklusion während MI Induktion durchgeführt wurde. Noch nicht aufblasen.
- Positionieren Sie den zweiten 8 F JL4 Führungskatheter in das Ostium des RCA über die zweite Einführungshülse.
- Führen Sie eine Koronarangiographie (CAG) durch Kontrastmittel unter Röntgendurchleuchtung infundiert korrekte Positionierung der beiden Führungskatheter und den Ballon in den Koronararterien, unter Verwendung von vorne nach hinten und LAO 30 ° Ansichten zu bestätigen.
- Bringen Sie die zwei 50 ml-Spritzen, die 30 ml (LCMA) und 20 ml (RCA) 2% Evans-Blau zu den jeweiligen Drei-Wege-Hähnen die an den Y-Verbinder an den Führungskatheter.
- Den Ballon und bestätigen Verschluss der Koronararterie durch CAG. Erst wenn der Ballon vollständig blockiert den Durchgang von jedem Kontrastmittel injizieren Evans-Blau dye durch beide Führungskatheter (5 ml / s), während der Ballon aufgeblasen wird.
- Unmittelbar nach Abschluss der blauen Infusion Evans, induzieren Kammerflimmern durch eine 9-V-Batterie auf dem Nicht-Infarkt Teil des Herzens platzieren.
- Inzision der Hohlvene Druck abzulassen und stellen Sie sicher, eine Absauganlage für die Entwässerung von Blut zu ermöglichen, zur Verfügung.
- Entleeren Sie den Ballon, einfahren es zusammen mit den beiden Führungskatheter und das Herz Explantation von umgebenden Membranen sezieren. Eine Quer der großen Gefäße durchtrennt (dh Aorta, Lungenarterie / Venen) ermöglicht eine vollständige Explantation. Rasch Blut und überflüssige Farbstoff auf der Außenfläche abgewaschen und in den Herzhöhlen unter Verwendung von 0,9% Kochsalzlösung.
- Sie vorsichtig den linken Ventrikel sezieren und Schnitte in 5 gleich 10 mm dicke Abschnitte von der Spitze zu dem atrioventrikulären (AV) Nut in einer Ebene parallel zur Basis, zu machen.
- Fotografieren Sie beide Seiten aller fünf Scheiben separat unter Umgebungslichtbedingungen,als eine mögliche blaue Auswaschen Evans kann im nachfolgenden Schritt erfolgen. Zur Kalibrierung stellen Sie sicher, ein Lineal in dem Bild vorhanden ist.
- Inkubieren für 10 min in 1% TTC-Lösung bei 37 ° C, die Abschnitte um nach 5 min bei gleicher Färbung drehen.
- Wieder fotografieren, beide Seiten aller fünf separat unter Umgebungslichtbedingungen Scheiben und stellen Sie sicher, ein Lineal in das Bild für die Kalibrierung visualisiert.
- Wiegen Sie alle Scheiben. Verwenden Software geeignet für die Analysen 5. Wenn ImageJ (Version 1.47) verwenden, klicken Sie auf "Gerade" Taste. Nun zeichnen Sie eine gerade Linie mit einem bekannten Abstand das Lineal in das Bild ein (zB 5 cm). Klicken Sie auf "Analysieren" -> "Set Maßstab" und den Abstand in der Box "bekannt Abstand" eingeben. Dieses Verfahren ermöglicht die Kalibrierung der Entfernung in Pixeln SI Längeneinheiten.
- Mit Hilfe der "Polygon Auswahl", wählen Sie den gesamten Bereich, der in der Gegenwart im an den LV Myokard entsprichtAlter, klicken Sie auf "Analyze" -> "Messen" auf Messungen erwerben. Führen Sie dieses Verfahren für beide Seiten jeder Scheibe von Myokard und durchschnittlich pro Scheibe.
- Multiplizieren Sie durch das Gewicht der Scheibe proportional zum Gesamtgewicht aller fünf Scheiben und mitteln diese Messungen für alle Scheiben.
- Führen Sie ähnliche Messungen für Risikobereich (AAR) und Infarktgröße (IS). Teilen IS / AAR, AAR / LV und IS / LV und um 100% multiplizieren jeweilige Ergebnis Messungen zu erhalten 5.
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Representative Results
3D transösophageale Echokardiographie
3D transösophageale Echokardiographie (3D-TEE) kann für die Bewertung der globalen Herzfunktion verwendet werden. Nach AMI unterscheidet globale Herzfunktion von gesunden Ausgangswerten. Insbesondere die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) verringert sich von 59 ± 4% auf 37 ± 6% nach einer Woche der Reperfusion (n = 10) (GPJ van Hout, 2015). Eine Erhöhung der endsystolischen Volumens (51 ± 7 bis 82 ± 13 ml) und eine Abnahme der Schlagvolumen (74 ± 11 bis 47 ± 8 ml) wird ebenfalls beobachtet, während enddiastolische Volumen zwischen den beiden Zeitpunkten unterscheiden sich nicht (125 ± 14 bis 129 ± 13 ml). Repräsentative Bilder eine Woche nach Myokardinfarkt (Ischämie-Reperfusion) sind in Abbildung 3 angezeigt. In unserer großen Erfahrung haben wir keine Komplikationen zu TEE im Zusammenhang gestoßen.
t "fo: keep-together.within-page =" 1 "> Admittance-basierten Druck-Volumen - LoopsDruck-Volumen (PV) Schleifen können beide verwendet werden, um globale Herzfunktion und die spezifischen Eigen Myokardmuskel Eigenschaften zu beurteilen. Outcome - Messungen der ehemaligen kann leicht aus den Diagrammen in 4A und umfassen EDV (untere rechte Ecke), ESV (obere linke Ecke) und LVEF (- ESV) / EDV x 100% (EDV) berechnet werden. Beide, ESV und EDV liefern wichtige Informationen über die linksventrikuläre Geometrie und LVEF ist ein wichtiges Maß für die linksventrikuläre Pumpfunktion zu bestimmen. Eine frühere Studie verglichen Zulassung basierten PV - Loops auf Gold-Standard - Herz-Magnetresonanztomographie (CMRI) in einem Schweinemodell von AMI 24. Nach acht Wochen überschätzten Messungen PV-Loop signifikant sowohl ESV und EDV. Im Hinblick jedoch auf LVEF, wurde kein signifikanter Unterschied zwischen PV-Schleifen und CMRI beobachtet. Darüber hinaus sind sowohl techniken zeigte eine recht gute Korrelation von EDV und LVEF.
Für intrinsische Herzleistung können verschiedene Messungen abgeleitet werden von PV - Schleifen, wie End-systolischen und enddiastolischen Druck-Volumen - Verhältnis (ESPVR; EDPVR) 25. Representative PV loop Bilder mit Vorspannung Reduktion und einige Beispiele für systolischen und diastolischen Funktionsparameter sind in 4B gezeigt. Die ESPVR Steigung abnimmt, verringert die Kontraktilität anzeigt. Zusätzliche wertvolle Funktionsparameter , die von PV - Schleifen abgeleitet werden können , sind in Tabelle 1 dargestellt.
Infarktgröße / Risikobereich Quantifizierung
Bei weiblichen Dalland Landrasse (6 Monate, 60 bis 70 kg), Okklusion der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD) direkt distal zu dem ersten und septalen ersten diagonalen Verzweigung duRing 75 Minuten führt zu einem Risikobereich (AAR) von 22 ± 2% des linken Ventrikels (LV) (n = 5) (GHJM Ellenbroek, 2015). Infarktgröße bildet 16 ± 2% des linken Ventrikels und 73 ± 7% der AAR. Dieser ziemlich große IS / AAR wurde als Patienten mit einem größeren Infarktgröße sind anfälliger für die Entwicklung von Herzinsuffizienz als Patienten mit einem kleineren Infarktgröße ausgewählt. Bei Schweinen kann die größte therapeutische Nutzen daher gewonnen werden, wenn 75 Minuten Ischämie Anwendung. Darüber hinaus aufgrund der größeren Infarktgröße, verschlechtert sich die Herzfunktion, die auch für die Funktionsverbesserung ermöglicht. Wenn eine kürzere Periode von Index - Ischämie angewendet wird, ist Herzinfarkts Größe kleiner und Funktion ist nur leicht beeinträchtigt, was nur für einen sehr kleinen Fenster der funktionellen Verbesserung erlaubt. 5 zeigt ein repräsentatives Beispiel einer TTC und Evans - Blau - Färbung , die klar erlaubt Identifizierung der drei Bereiche: 1) entfernten Myokard, 2) AAR und 3) Infarkt Myokard <./ P>
Abbildung 1. Zeitleiste des Versuchsprotokoll. Diese Zeitleiste gibt einen Überblick über die wichtigsten experimentellen Schritte in der verwendeten Schweine AMI - Modell. Ausreichende Induktion von Anästhesie ist erforderlich vor jeder Messung. Zeitangaben können unter den jeweiligen Verfahren zu beachten. 72 Stunden - Infarktgröße wird vorzugsweise nach 24 bewertet. 3D-TEE und Datenerfassung PV-Schleife kann zu Beginn der Studie durchgeführt werden und bei Kurz- und Langzeit-Follow-up. Die ersten Stunden nach der AMI sind Arrhythmien häufig und mit kardialen Hämodynamik erheblich stören kann und somit eine zuverlässige Datenerfassung zu verhindern. AMI: akutem Myokardinfarkt; 3D-TEE: dreidimensionale transösophageale Echokardiographie; PV - Loop. Druck-Volumen - Schleife Bitte klicken Sie hier eine größere versio zu sehenn dieser Figur.
Abbildung 2. Positionierung und Akquisition von 3D - TEE - Bilder. Anteroposteriore (A) und mediolateral (B) Röntgenaufnahmen des 3D-TEE - Sonde Positionierung in der Speiseröhre. Bildaufnahme folgt auf korrekte Wiedergabe des linken Vorhofs, linken Ventrikel und der Aorta (C) und einer senkrecht Bild von beiden linken Vorhof und linken Ventrikel (D). 3D-TEE:. Dreidimensionalen transösophageale Echokardiographie Bitte klicken Sie hier eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 3. Full Volume 3D-TEE Bilder des linken Ventrikels. (A, B) beobachtet werden. Eine vergrößerte Beispiel (C) von mehreren Querschnittsbilder (D) des linken Ventrikels ist in der unteren Hälfte Panel angezeigt. 3D-TEE:. Dreidimensionalen transösophageale Echokardiographie Bitte klicken Sie hier eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 4. Druck-Volumen - Loop - Bilder bei Baseline und nach Infarkt. Repräsentative PV - Loop Bilder während Apnoe (dh., Pausieren Lüftung) zu Beginn der Studie (blau) und 8 Wochen nach der AMI(rot) (A). Erhöhungen der EDV und ESV und eine Abnahme der SV kann beobachtet werden, was auf eine Abnahme der LVEF (%). PV - Loop Bilder mit Vorspannung Reduktion verwendet intrinsische myokardialen Funktionsparameter zu beurteilen (B). Im Vergleich zu den Ausgangsdaten zeigt Infarkt Myokard eine Abnahme der Kontraktilität als abgeleitet von den ESPVR (gerade blaue und rote Linien). PV-Loop: Druck-Volumen-Schleife; AMI: akutem Myokardinfarkt; EDV: enddiastolische Volumen; SV: Hubvolumen; LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion; ESPVR. Endsystolischer Druck-Volumen - Beziehung Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 5. Infarktgröße und Area-at-Risk - Färbung. Repräsentative Bild der Infarktgröße und Flächen-at-Risk - Färbung of den linken Ventrikel nach akutem Myokardinfarkt (75 Minuten) und anschließende Reperfusion für drei Tage. (Hämorrhagische) Infarktgewebe kann in rosig braun und grau-weiß beobachtet werden, während die Grenzzone rot gefärbt ist. Umgeben blau gefärbten Bereiche Remote Myokard anzuzeigen. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
| Volume Parameter | Druckparameter | Laden unabhängige Parameter | Andere | |||
| Systolisch | Der diastolische | Systolisch | Der diastolische | Systolisch | Der diastolische | Andere |
| ESV | EDV | ESP | EDP | ESPVR | EDPVR | HR |
| dP / dT | dP / dT | E n | PRSW | SW | ||
| Derivate | τ (tau) | ESV100 | PRSW | |||
| LVEF, SV, CO | PHT | E a | dp / dV | |||
Tabelle 1 Wertvolle Funktionsparameter , die von Druck-Volumen - Loops abgeleitet werden können. Kategorisiert in Volumen, Druck und Ladeunabhängige Parameter beschreibt diese Tabelle , um die am häufigsten verwendeten (systolisch und diastolisch) Parameter abgeleitet von PV - Schleifen. PV-Schleifen: Druck-VolumenSchleifen; ESV: endsystolischer Volumen; EDV: enddiastolische Volumen; LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion; SV: Hubvolumen; CO: Herzleistung; ESP: end-systolischen Druck; dP / dT: Ableitung von Druck; τ (tau): isovolumetrischen Relaxationskonstante; PHT: Druck Halbzeit; ESPVR: endsystolischer Druck-Volumen-Beziehung; E es: endsystolischer elastance; ESV100: endsystolischer Volumen für Druck korrigiert (100 mmHg); E a: arterielle elastance; EDPVR: enddiastolischen Druck-Volumen-Beziehung; PRSW: Vorspannung rekrutierbar Hubarbeit; HR: Herzfrequenz; SW: Schlagarbeit; dp / dV: EDPVR Neigung (Kammersteifigkeit).
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Discussion
Kardialen Remodeling wird abhängig weitgehend auf die myokardiale Infarktgröße und die Qualität der Myokardinfarkt reparieren 6,26. Um die ehemalige in standardisierter Weise beurteilen zu können , ist die vorliegende Manuskript stellt eine elegante Methode der In - vivo - Infusion von Evans - Blau in Kombination mit Ex - vivo - TTC - Färbung, die validiert wurde und ausgiebig genutzt 8,16,27,28. Diese Methode erlaubt eine Quantifizierung des Risikobereich (AAR) und der Infarktgröße in Bezug auf AAR 16. Der derzeitige Ansatz reduziert das Risiko der Farbstoffdiffusion in das AAR, der Infarktbereich oder - bei Fehlstellung - Papillarmuskel, da es nicht myocardial Einstich erfordert. Darüber hinaus gibt es keine Notwendigkeit für externe Ligation der Koronararterie, die ungenau sein kann, ungenau und gelegentlich das Myokard beschädigt werden. Ein alternatives Verfahren, katheterbasierte Evans Blau Infusion in die LV und Querspann der Aorta ascendens Kombination 29 </ Sup>, ist aus verschiedenen Gründen unerwünscht. Spann verschliesst die linksventrikuläre Katheterführung, was sich negativ Evans Blau Infusion in die LV. Außerdem kann zu LCMA Katheter und intrakoronaren Ballonfehlstellung und ungenau AAR Messungen führen Kräfte Kompression und Traktion. Da darüber hinaus Ballonokklusion der LAD erfordert in der LCMA Katheterpositionierungsführung, von der LV koronaren Füllung begrenzt ist, Evans Blau Eintrag aus der LV in die Koronararterie zu verhindern.
Obwohl jedoch überlegen myokardialen Stich- und Querspann der aufsteigende Aorta, die Technik in diesem Manuskript präsentiert erfordert einige Vorsichtsmaßnahmen. Vollständige Okklusion der (einer der) Koronararterien durch einen blockierenden Führungskatheter muss verhindert werden. Dies kann durch die Überwachung der Auswaschung Raten und Druck gesteuert werden, und in der Regel durch leichtes Zurückziehen des Führungskatheters von der koronaren Ostium vermieden werden kann. Wenn unvermeidbar, verkürzen die Zeit der guiding Katheter wird in die Koronararterie, so viel wie möglich durch Herstellung anderer Teile des Protokolls positioniert. Darüber hinaus stellen Sie sicher, vollständig der Ballon die Zielgefäß vor Evans Blau Infusion verschliesst.
Wenn Evans Blau Infusion abgeschlossen ist, induzieren VF und die Hohlvene einzuschneiden Blutdruck vor Ballon Deflation und Katheter Rückzug freizugeben, um Evans Blau Diffusion in die AAR zu verhindern. Es sollte aber fest positionieren Sie den Führungskatheter in die Koronar-Öffnung sanft genommen werden, so dass für die Diffusion von Evans-Blau sowohl in der LAD und LCx. Darüber hinaus sollte blau Infusionsraten Evans nicht zu hoch sein, da begrenzte Strömung in die Koronararterien zu Evans-Blau-Wash-out in den systemischen Kreislauf führen kann. Obwohl wahlweise in den Koronararterien infundiert, Evans Blau Diffusion in den systemischen Kreislauf nicht vollständig verhindert werden kann. Daher histologische Analyse von anderen nicht-kardialen Gewebes (zB spleen, Niere) kann immer noch problematisch sein. Gleichzeitige TTC Co-Infusion in die AAR wurde vorher beschrieben, ist aber unerwünscht, unserer Meinung nach, wie TTC den Teil des AAR durch den Ballon behindert nicht erreicht. Darüber hinaus zeigen Analysen , dass vorherige TTC mit Rest intravasale Blut im Infarktbereich reagieren und überschneiden sich mit der roten Farbe in der Nicht-Infarkt AAR 30. Zukünftige Anwendungen dieser Technik könnte sein, nicht-kardialen Gewebe zu konservieren, indem der Blutfluss in den systemischen Kreislauf zu behindern. Dies könnte durch eine Ballon-Obstruktion der absteigenden Brustaorta durch eine Oberschenkel Ansatz erreicht werden.
Echokardiographie bis heute bleibt ein Eckpfeiler für die Herzfunktion Beurteilung sowohl in der klinischen Versorgung und verschiedenen Tiermodellen in der kardiovaskulären Forschung. Jedoch aufgrund der Brustform Landrasse, transthorakale Echokardiographie (TTE) ist beschränkt auf 2-dimensionale Lang- und Kurzachsenansichten des LV 9. Daher Herz Volumich und LVEF müssen durch mathematische Annäherungen wie die modifizierten Simpson-Regel abgeschätzt werden, die eine zylindrische linke Ventrikelmorphologie 10 einnimmt. Als Ergebnis der LV Remodeling nach MI jedoch ändern Herz Dimensionen. Daher kann diese bestimmte geometrische Annahme kann nicht vorgenommen werden, 31 , um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit solcher Messungen zu reduzieren.
Dieses Problem kann durch Verwendung von 3D-Echokardiographie zu erhalten 3D-Bilder des gesamten linken Ventrikels gelöst werden. Bei Schweinen, LVEF Beurteilung von epikardialen 3D - Echokardiographie zeigt eine ausgezeichnete Korrelation mit Gold-Standard CMRI 24,32. Allerdings erfordert diese Operation vor der AMI Induktion für die Ausgangsmessungen. Unabhängig von der Ansatz, dh offene Brust gegen subxiphoidal Ansatz, invasive Chirurgie für epikardiale Echokardiographie wurde kardioprotektive sein 12,33,34 gezeigt. Die gleichzeitige Verwachsungen behindern Resternotomie, die epikardiale echocardiogra machtPHY unerwünscht für die Ausgangsmessungen in einem geschlossenen Kasten AMI model.To diese Nachteile zu vermeiden, 3D-Bilder des Herzens können durch 3D transösophagealen Echokardiographie (3D-TEE) erhalten werden. Diese Technik ist tragbar, weit verbreitet und ermöglicht seriellen Messungen und Visualisierung des gesamten linksventrikulären Volumens. Darüber hinaus ist es zuverlässig, relativ preiswert und sicher.
Beachten Sie, dass es wichtig ist, vorsichtig auf die TEE-Sonde in den Mund und Speiseröhre einsetzen, da in der Zenker-Divertikel enden und zu viel Druck ausgeübt zu Ruptur der Speiseröhre führen kann. Da darüber hinaus die anatomische Beziehung zwischen Magen und Herz von Mann unterscheidet, 3D-TEE bei Schweinen nicht erlaubt für regionale Messungen (zB Stamm, Gewebe - Doppler - Bildgebung) und auf Volumenmessungen beschränkt. In den Daten in der Handschrift dargestellt, wurde keine Zunahme der EDV 7 Tage nach AMI beobachtet. Eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich advers ausgiebig zu fahrene Umbau, um mehrere Wochen zu einer erhöhten EDV führenden 11 Follow-up.
Im Gegensatz zu konventionellen Echokardiographie, Zulassung basierten PV - Schleifen überschätzen mäßig LV Volumina, sowohl an der Basislinie 35 und nach 8 Wochen Follow-up 24. Dennoch recht gute Korrelationen und ein hohes Maß an Übereinstimmung mit CMRI gefunden wurden. Obwohl PV - Loop - Messungen mehrere Wochen nach der AMI weniger präzise sind im Vergleich zu den Ausgangsdaten , LV Abmessungen und Derivate hiervon (LVEF) sind für die umfassende Beurteilung der Herzfunktion 35 nützlich.
Zusätzlich PV-Schleifen liefern spezifische Informationen über intrinsische myocardial Eigenschaften wie ESPVR. Da regionale Funktionsmessungen in TTE und TEE begrenzt sind und epikardiale Echokardiographie ist zu Beginn der Studie unerwünscht, bieten PV-Schleifen eine elegante und sichere Technik für die Beurteilung der intrinsischen myokardiale Funktion. Sowohl der Rückgang der ESPVR Steigung und die typischen sHift in V 0 kann verwendet werden , um verschiedene Therapeutika zu vergleichen. Diese klassischen Merkmale sind in ex vivo Hunde-Herz leidet pan-Ischämie validiert. Daher sind in der regionalen Ischämie Modelle, wie AMI - Modelle, diese spezifischen Eigenschaften nicht immer vorhanden, die auf viele Faktoren zurückgeführt werden können, von denen eines ventrikulären Remodeling und regionale Ischämie sind die wichtigsten 25,36,37.
Für eine ausreichende Datenerfassung, ist es wichtig, Zeit keine Arrhythmien sind, um sicherzustellen, wenn Leitfähigkeit zu Volumen Umwandlung und wenn PV-Schleifen zu erwerben. Wenn Arrhythmien vorhanden sind, die Position des Katheters PV-Loop, damit es nicht das Myokard reizen. Die Verabreichung von Antiarrhythmika (zB 150 bis 300 mg Amiodaron) kann auch helfen. Beachten Sie jedoch, dass die PV - Loop Akquisition innerhalb weniger Stunden nach akutem Myokardinfarkt aufgrund häufiger Arrhythmien nicht zuverlässig ist (zB vorzeitige ventrikuläre Komplexe, bigemini). </ P>
Leicht Vorschieben oder das PV-Schleife Katheter in die LV oder von der Muskelwand Zurückziehen kann auch die Form der PV-Schleifen zu verbessern. PV-Loop-Katheter-Positionierung, immer überprüfen, dass der größte angemessen platziert Segment ausgewählt Nach dem Wechsel wird.
Abschließend stellt die aktuelle Papier drei Methoden für die Herz Beurteilung in einem zuvor beschriebenen Schwein AMI-Modell mit zusätzlichem Wert für die Bewertung neuer Therapeutika, die Last der laufenden Herzinsuffizienz Epidemie zu verringern.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3-dimensional Transesophageal Echocardiography | |||
| iE33 ultrasound device | Philips | - | |
| X7-2t transducer | Philips | - | |
| Aquasonic® 100 ultrasound transmission gel | Parker Laboratories Inc. | 01-34 | Alternative product can be used |
| Battery handle type C (laryngoscope handle) | Riester | 12303 | |
| Ri-Standard Miller blade MIL 4 (laryngoscope blade) | Riester | 12225 | |
| Qlab 10.0 (3DQ Advanced) analysis software | Philips | - | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Pressure-volume loop acquisition | |||
| Cardiac defibrillator | Philips | ||
| 0.9% Saline | Braun | ||
| 8 F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
| 9 F Radifocus® Introducer II Standard Kit | Terumo | RS*A90K10SQ | Alternative product can be used |
| 8 F Fogarty catheter | Edward Life Sciences | 62080814F | Alternative product can be used |
| 7 F Criticath™ SP5107H TD catheter (Swan-Ganz) | Becton Dickinson (BD) | 680078 | Alternative product can be used |
| Ultraview SL Patient Monitor and Invasive Command Module (external cardiac output device) | Spacelabs Healthcare | 91387 | Alternative product can be used |
| ADVantage system™ | Transonic SciSense | - | |
| 7 F Tetra-polar admittance catheter (7.0 VSL Pigtail / no lumen) | Transonic SciSense | - | |
| Multi-channel acquisition system (Iworx 404) | Iworx | - | |
| Labscribe V2.0 analysis software | Iworx | - | Alternative product can be used |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Infarct size / area-at-risk quantification | |||
| Diathermy | - | Alternative product can be used | |
| Lebsch knife | - | Alternative product can be used | |
| Hammer | - | Alternative product can be used | |
| Bone marrow wax | Syneture | Alternative product can be used | |
| Klinkenberg scissors | - | Alternative product can be used | |
| Retractor | - | Alternative product can be used | |
| Surgical scissors | - | ||
| 7 F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08703 | Alternative product can be used |
| 8 F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
| 7 F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34357-662 | Alternative product can be used |
| 8 F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34358-662 | Alternative product can be used |
| COPILOT Bleedback Control Valves | Abbott Vascular | 1003331 | Alternative product can be used |
| BD Connecta™ | Franklin Lakes | 394995 | Alternative product can be used |
| Contrast agent | Telebrix | ||
| Persuader 9 Steerable Guidewire 9 (0.014", 180 cm, straight tip), hydrophilic coating | Medtronic Inc. | 9PSDR180HS | Alternative product can be used |
| SAPPHIRE™ Coronary Dilatation Catheter (PTCA balloon suitable for the size of the particular coronary artery (2.75 - 3.25 mm)) | OrbusNeich | 103-3015 | Alternative product can be used |
| Evans Blue | Sigma-Aldrich | E2129-100G | Toxic. Alternative product can be used |
| 2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride (TTC) | Sigma-Aldrich | T8877-100G | Irritant. Alternative product can be used |
| 9 V Battery | - | - | |
| Ruler | - | - | |
| Photocamera | Sony | - | |
| ImageJ | National Institutes of Health | - | Alternative product can be used |
References
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