Introduction
זעזוע, המכונית גם פגיעה מוחית טראומטית קלה (mTBI), הוא התופעה המתמשכת ביותר של פגיעה מוחית טראומטית (TBI) ופוגע במיליוני אנשים ב ארצות הברית. זעזוע מוח יכול להיות מסובך לאבחן אין תרופה ספציפית עבור זעזוע מוח. יש הכרה גוברת וראיות כמה שטראומה מכאנית קלה שנגרמה מפציעות ספורט, לחימה צבאית, עיסוקים אחרים ומרתקים פיסיים עלולה להיות השלכות נוירולוגיות מצטברות וכרוני 1,2. עם זאת, יש עדיין חוסר הידע לגבי זעזועי מוח והשפעותיהם. המתודולוגיה הנוכחית מגבילה את המחקרים של פתולוגיה וטיפול בבני אדם מאז הערכה נוירולוגית והערכה הדמיה בלבד זמינים לאבחון קליני. במודלים של בעלי החיים לספק אמצעי ללמוד זעזועי מוח בצורה יעילה, קפדנית, ומבוקר עם בתקווה אבחנה נוספת וטיפול mTBI.
מחקרים מותאמים מסורתית TBIמודלים כגון השפעת קליפת מוח מבוקר (CCI), השפעה נוזלת-כלי קשה (FPI), פגיעת ירידה במשקל, פגיעת פיצוץ לבצע mTBI וממריצים חומרות פגיעה נמוכות על ידי שינוי פרמטרי פציעה. מודלים אלה מועילים לשימוש בשל יכולתם לשכפל טראומה מוחית מורפולוגית דומה המצב הקליני; עם זאת, הם גם יש מגבלות משלהם. חומרת הפציעה המושרה על ידי (ירידה במשקל) פציעה האצה היא לעתים קרובות משתנה מאוד. שתי התוצאות של CCI קלה - דימום תת-עכבישי ו contusion מוקדי - אינם בני השוואה זעזועי מוח אנושי טיפוסי. CCI ו FPI דורשים craniotomy, אשר אינו רלוונטי מבחינה קלינית, תוך פגיעה הפיצוץ הוא מודל היותר שנויים במחלוקת לגבי המדידות עמדה בלחץ שיא חשיפה שונות, כמו גם פגיעה משנית משתנה במהלך החשיפה 3-6. במודל חיה המזעזע מעודכנת כי יכול לתרגם מחקר פרה-קליני לתוך setti הקליניng יש צורך במחקר.
שאלת מפתח דוגמנות TBI הקלה היא להגדיר את חומרת פציעה ניסיון, אשר הצמוד ביותר משכפלת את הפגיעה בסביבה קלינית. לאחרונה, קבוצות מחקר שונות פתחו את פגיעת הראש הסגורה או פגיעת ראש מזעזע 7-10 מודל (CHI). CHI הוא שינוי של CCI ללא פתיחת גולגולת, אבל זה עדיין משתמש במערכת השפעה מגנטית אלקטרונית מסורתית לייצר שפעת ראש. צ'י יכול לגרום זעזוע מוח החל קלה עד מתונה על ידי התאמת הפרמטרים השפעה. אובדן ההכרה (לוק) ניתן להבחין מייד לאחר השפעה ידי איתור ירידת קצב הנשימה או הסיום החולף של נשימה. תקופת LOC משמש כדי לקבוע את חומרת הפציעה. מאמר זה כולל גרסה משופרת ומעודכנת מעט של מודל חוזר צ'י (rCHI) בעכברים, יחד עם פרוטוקול צעד אחר צעד מפורט ותוצאות נציג. א אסטרטגיות מחקר מודל rCHIמחדש מועיל בקביעת ההשפעות mTBI וטיפולים פוטנציאליים, במיוחד מאחר ואין במודל חיה הפרט מסוגל לחקות כל שינויים פתולוגיים הנגרמת זעזוע מוח.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
כל הנהלים בוצעו תחת פרוטוקולים # 201207692 אושרה על ידי ועדת טיפול בבעלי חיים מוסדיים השתמש של אוניברסיטת פלורידה ובהתאם ה- National Institutes of Health מדריך לטיפול ושימוש בחיות מעבדה.
1. טיפול בבעלי חיים
- השתמש זכר בן 3-4 חודשים C57BL / 6J. לספק מצעים, חומר קינון, מזון כרצונך מים. שמור על העכברים בטמפרטורות סביבה מבוקרות בטמפרטורה של 20 - 22 מעלות צלזיוס עם אור 12-hr קבוע / מחזורים כהים 12-hr.
2. טרום impaction כן
- צרף טיפ מתכת מצופי גומי סיליקון מחוייט מכשיר השפעת stereotaxic אלקטרומגנטית. ודא התחתי השטוחה של הקצה מקביל פני השטח של הקצה החללי (איור 1 א).
- להרדים את העכבר עם isoflurane 4% ואחריו הרדמה תחזוקה של isoflurane 2.5%. בדוק את ההרדמה באמצעות מד הזרימה. monitor רמת ההרדמה עד שהחיה מגיעה לרמה של הרדמה כירורגית על ידי הצגת אובדן רפלקס דוושת נסיגה.
- שים את העכבר אפרקדן על כרית חימום. השתמש חרטומו בצורת משפך כדי לשמור על העכבר בהרדמה. לגמרי לגלח את הראש באמצעות גוזם. השתמש במשחה וזלין עיניים על העיניים של העכבר כדי למנוע יובש לאחר הרדמה.
הגדרת 3. פרמטרי השפעה
הערה: מערכת ההשפעה כוללת תיבת בקרה כדי להגדיר פרמטרי השפעה, גידול מפעיל כדי לבצע את הנעיצה ואת מסגרת דיגיטלית stereotactic עם 3-תנועת גרזנים.
- טרום להגדיר את המהירות של מכשיר ההשפעה עד 4 מ '/ שני וישב זמן 240 msec על תיבת הבקרה.
4. למקם את מרכז ההשפעה
- שים כרית חימום רכה מתחת לגוף של החיה כדי לשמור על טמפרטורת הגוף ליד 39 מעלות צלזיוס. הר העכבר בתוך מסגרת stereotactic בתוך pronעמדת דואר עם סורגי אוזן הבוטה לקצה.
- מנמיכים את קצה השפעה קרוב לראש של העכבר על ידי הזזת נהג Z. התאם את קצה השפעה שטוח (9 מ"מ קוטר) על ידי הזזת ה- X ו- Y-נהגים באמצע הדרך אל היעד קואורדינטות מעל תפר sagittal.
- ודא קצה אחד של קצה ההשפעה אנכית מקבילים לקו אופקי דמיוני הנמשך בין שתי האוזניים (תרשים 1C). מרכז ההשפעה תואם את באמצע דרך תפר sagittal המרכזי בין תפרי interfrontal ו lambdoid (interaural 9 מ"מ עד interaural 0 מ"מ, לרוחב 4.5 מ"מ).
5. הגדרת עומק השפעה
- כדי להגדיר את עומק ההשפעה כהלכה, השתמש קצה חללית נוסף כדי להחליף את הסיליקון המבודד מצופי גומי טיפ השפעה.
- כדי לוודא שאין שינוי של מרכז ההשפעה לאחר טיפי מיתוג, להגדיר את X ו- Y ערוץ בלוח הבקרה הדיגיטלי stereotaxic לאפס לפני מעבר העצות.
- הזז את probטיפ דואר למרכז של אזור ההשפעה ידי הזזת X-Y-הכוננים ידניים.
- חיישן מגע קליפ הזנב של העכבר.
- הזז את impactor (כונן Z) כלפי מטה עד הקצה החללי נוגע פני השטח של אתר ההשפעה.
- הגדר את ערוץ Z בלוח הבקרה stereotaxic לאפס.
- להזיז את קצה ההשפעה חזרה לאזור ההשפעה על ידי התאמת X- ידני ו- Y-נהגים (לא אפס כפתורים בלוח הבקרה stereotaxic דיגיטלי) עד X ו- Y-הנהגים הם אפס (בהתאם קצה השפעה הוצב בעבר).
- לחזור בו מפעיל על ידי העברת המתג לחזור על תיבת הבקרה. באופן ידני להעביר את impactor למטה (נהג Z) על ידי 4 מ"מ.
השפעת 6.
- לעורר את ההשפעה על ידי לחיצה על מתג ההשפעה על הקופסה המלאה להשיג עומק עיוות של 4 מ"מ.
7. לאחר impaction
- מדדו את הזמן מן ההשפעה עד נשימתו הראשונה של העכבר באמצעות טיימר.
- לאפשר התאוששות לפני חזרת החיה חזרה לכלוב נקי. אל תחזור חיה לחברה של בעלי חיים אחרים עד התאושש לחלוטין.
- הקפד לשקול את העכברים מדי יום. אם העכברים להראות סימנים של כאב, intraperitoneally להזריק בהם Meloxicam ל 1 - 2 מ"ג / ק"ג כל 12 - 24 שעות.
8. Impaction חוזרים
- תן העכברים לפגיעות נוספות ב -4 ימים, 7, ו -10 לאחר הפציעה הראשונית (72 מרווח hr בין השפעות).
9. אימונוהיסטוכימיה (IHC)
- זלוף Transcardial
- להרדים את העכברים בזריקה intraperitoneal עם 200 מ '/ pentobarbital ק"ג.
- להעריך ולהבטיח הרדמה כירורגית-המטוס על ידי קמצוץ הבוהן. secיור העכבר במצב שכיבה על ידי הקשה על הרגליים הקדמיות בעדינות כפותיו האחוריות למשטח עבודה קלקר בתוך במנדף כימי.
- עושים חתך דרך העור לאורך קו האמצע החזי מהנקודה שמתחת לתהליך xiphoid אל עצם הבריח. לעשות שני חתכים בעור נוספים על תהליך xiphoid והמשך לאורך הבסיס של בית חזה הגחון רוחבי.
- פתח את חלל בית החזה ולחשוף את הלב על ידי חיתוך דרך השרירים ואת בית החזה החזה.
- אבטח את הלב הפועם עם מלקחיים בוטים ולעשות 1 - חתך מ"מ 2 של החדר השמאלי.
- מיד להכניס מחט פרפר לתוך העלייה הימנית. בגין העירוי של תמיסת מלח 20ml ידי דחיפת המזרק באיטיות.
- עבור מהמצב מלוח paraformaldehyde 4%. המשך זלוף עם 20ml של paraformaldehyde.
- לערוף את העכבר להסיר את העור עם מספריים. לבודד את המוח מהגולגולת באמצעות חותך עצם.
- Cryostat חתך
- רקמות המוח שבץ חיתוך הטמפרטורה האופטימלית (OCT) ניסוח ולהקפיא ב -80 ° C. מניחים את המוח ב cryostat בכיוון sagittal. חותכים חלקים במוח 5 מיקרומטר עבה.
- הַכתָמָה
- ייבש את החלקים הקפואים בטמפרטורת חדר למשך שעה 1.
- דגירה השקופיות עם 100 μl של בסרום 2% עיזים 0.1% Triton X-100 ב בופר פוספט (PBS) במשך שעה 1 ב RT.
- שטפו את השקופיות 3 פעמים עם 300 μl של PBS. ואז דגירה שקופיות עם אנטי GFAP (1: 200) או נוגדנים נגד פריטין (1: 200) בנפרד במשך הלילה על 4 מעלות צלזיוס.
- שטפו את השקופיות 3 פעמים עם 300 μl של PBS. ואז דגירה את השקופיות עבור 2 שעות בטמפרטורת החדר עם נוגדנים משני מצומדות ביוטין.
- שטפו את השקופיות 3 פעמים עם 300 μl של PBS. ואז דגירה שקופיות עם מורכבות ביוטין avidin (ABC) פתרון (1:50) בטמפרטורת החדר למשך 30 דקות.
- שטפו את השקופיות 3 פעמים עם 300 μl של PBS. ואז דגירה 3,3'-diaminobenzidine (DAB) פתרון המצע (50 מ"ל PBS, 10 μl H 2 O 2, 10 מ"ג גלולת DAB, מסנן לפני השימוש) עבור 5 - 8 דקות. שים את השקופיות תחת מיקרוסקופ עד להופיע התא החיובי.
- יש לשטוף את השקופיות במי ברז איטי בריצה במשך 5 דקות. מגלשות נקיות עם מעבדת לנגב. ואז להרכיב את החלקים עם בינוניים coverslip גובר.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
במודל זה (איור 1 AC), היו תקופות קצרות של האנחות האלה נשימות רדודות. איבוד הכרה (שלא מדעת) מוגדר כירידה את קצב הנשימה או ההפסקה חולפת של נשימה לפני בשיבת נשימה נורמלית. השפעה על מרכז הראש שנגרם חוסר הכרה לזמן קצר (7.5 ± 4.7, 7.8 ± 5.5, 10.2 ± 8.8, 9.5 ± 8.0 שניות בכל השפעה בנפרד, 1D איור). המוח עכבר הראה מורפולוגיה נורמלית על ידי מכתים היסטולוגית H & E, אשר לא הצביעו על נזק נגעים או רקמות מבניים ברור הנובע (איור 2 א) ההשפעה. בתגובת TBI, האסטרוציטים ידועים עוברים שינויים מסוימים כולל הפעלה, הפצה, או דבק תגובתי 11,12. גליה fibrillary מוגברת חלבון חומצי (GFAP) תאים חיוביים עם גופי תא גדולים וסינפסות עבה הם האסטרוציטים הופעל. corpuים callosum מן מוח עכבר rCHI הראה סימנים ברורים של הפעלת האסטרוציטים ב- 7 ימים לאחר הפגיעה האחרונה (איור 2 ב).
Microbleeds ברקמת נפוצים mTBI ועלול להוביל לשחרור ברזל המוגלובין 13. עודף ברזל בסרום יכול להיות מזוהה על ידי בדיקות פריטין במסגרות קליניות 13. תאי immunopositive פריטין בקליפת העכבר נמצאו יום אחד לאחר השפעה האחרונה ונמשכו לפחות שבעה ימים, דבר המצביעים על כך impactions המרובה עלול לגרום microbleeds קליפת המוח (איור 2 ג).
איור 1. עכבר דגם של חוזרים המזעזע פגיעת ראש. (א) מחוייט 1 מ"מ עובי סיליקון טיפ מצופה גומי מדיד 9 מ"מ קוטר עם קצה חללי. (ב) עכבר הוא מounted בתוך מסגרת stereotactic ב אפרקדן עם כרית חימום רך מתחת לגוף. (ג) מיצוב ממרכז ההתנגשות. הקצה של קצה ההשפעה הוא אנכי במקביל לקו אופקי דמיוני הנמשך בין שתי האוזניים. מרכז השפעה מקביל באמצע הדרך בין תפרי interfrontal ו lambdoid (interaural 9 מ"מ עד interaural 0 מ"מ, לרוחב 4.5 מ"מ). (ד) Apnea מוגדרת תקופות קצרות של סיום החולף של נשימה. Mean ו SD מוצגים בפאנל התחתון. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 2. היסטולוגיה עבור חוזר מזעזע פגיע ראש. (א, משמאל) מוח העכבר הוסר לאחר זלוף עם paraformaldehyde 4%. אין נזק לרקמות נמצאה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
כדי לחקות פגיעות מוח מורפולוגית דומה המצב הקליני, הסימפטומים הפוסט-זעזוע מוח צפויים. סימפטומים פוסט-זעזוע המוח בדרך כלל כוללים כאבי ראש, סחרחורות, סחרחורת, עייפות, בעיות זיכרון ושינה, קושי להתרכז, כמו גם חרדה, מצב רוח דכאוני. מאז סימפטומים גופניים לא יכול עדיין להיות מדיד במודלים של בעלי חיים, השינויים של מנוע ותפקוד קוגניטיבי וטיפול התנהגותי רגשי משמשים קריטריונים להערכת זעזוע מוח רציונלי במודלים של בעלי חיים. במחקר דיווח קודם, זה היה מראה כי במודל עכבר rCHI גורם גירעונות למידה מרחבית, זיכרון, וחרדה 8. יתרה מכך, מודל rCHI להשתמש בפרוטוקול זה מייצג את ההגדרה הקלינית ללא פגיעה מוחית פולשנית או שבר במבנה המוח, אשר שניהם עלולים לגרום דימום, דימום, בצקת, או אובדן מוות / רקמות תאים חריפים.
להלן טיפים מפתח למידול בהצלחה concussio עקביתn / mTBI באמצעות מערכת השפעת המגנט אלקטרונית:
הימנע מפגיעה מוחית שנייה ישירות בעקבות הפגיעה המוחית הראשונה שיכולים להיגרם על ידי תנועה במהלך הפגיעה. ראש העכבר עשוי לנוע מעט נחלש במהלך ההשפעה. כדי למנוע חבלה המוח הנגרמת על ידי תנועה מהירה נגד חזק בקרקע או ראש מתיחה, כרית חימום רך יש לשים תחת גוף העכבר. הראש והגוף חייבים גם להיות כל זמן אופקי. בנוסף, השתמש ברי אוזניים קהים סוף לתקן את ראש העכבר בתוך מסגרת stereotactic, ואל תכניס אותם בתוך תעלת האוזן. זה מגן על העכבר פגיעתה של קצוות חדים במהלך התנועה.
נכון למקם את מרכז ההשפעה ולבסס את אפס. בניגוד פגיעת ראש פתוח, מיצוב טיפ ההשפעה הוא יחסית קשה. הגודל של קצה השפעה ומרכז השפעה להשפיע על חומרת הפציעה ונגעים. בהתבסס על האנטומיה של מוח עכבר, במרכז ההשפעה נועד מתאימה באמצע הדרךבין התפרים interfrontal ו lambdoid (9 מ"מ interaural כדי interaural 0 מ"מ, לרוחב 4.5 מ"מ). לפיכך, טיפ 9 מ"מ מותאם נדרש. הטיפ ההשפעה חייבת להיות מותאם ליעד קואורדינטות מעל באמצע דרך תפר sagittal, ואת קצה אחד של קצה ההשפעה חייב להיות אנכי מקביל לקו אופקי דמיוני הנמשך בין שתי האוזניים (התרשים 1C). הטיפ השפעה מבודדים עם אבני ציפוי גומי סיליקון חיישן מגע ומונע את הגדרת עומק ההשפעה. טיפ בדיקה נחוץ צריך להיות מקביל פני השטח של לחצן על קצה ההשפעה. מרכז ההשפעה מותאם לאתר נגיעת הקצה החללית באמצעות הפעלת מכשיר stereotaxic. מקרצף את הראש עם מי מלח מגביר את רגישות אלקטרו. בנוסף, החללית היא נשלפת או תוכנן כך שלא לפגוע במוח במהלך הפגיעה. דרך חלופית היא לבנות שני טיפים עם אותו האורך; אחד הקצה מצופה גומי סיליקון ואת הטיפ השני יהיה מתכת, אשר יהיהמשמש קצה חללי. שני הטיפים צריכים להעביר בין המיצוב להשפיע.
לפקח על הסימפטומים הלא המודעים הקצרים של העכבר מייד לאחר השפעה. כפי שציינו קודם לכן, רוב הסימפטומים הפוסט-זעזוע מוח קשה להתבונן מיד במודל חיה עכבר מעבדה. חולי mTBI עלולים לחוות אובדן קצר של תודעה לאחר הפציעה. כדי לבסס את פרמטרי פציעה הגלויים, הפסד קצר של תודעה היה סימפטום להשתמש כדי להעריך את תקפות מודל TBI המזעזע הזה. אובדן הכרה (לוק) משמש בדרך כלל כמו הקריטריונים לסווג את חומרת הפציעה בחולים TBI. ב זעזוע מוח הקשורים לספורט ביותר, משך LOC הוא פחות מ דקה אחת 14. על ידי אופטימיזציה של תנאי ניסוי, כגון מהירות השפעה וישב זמן, LOC הוא פחות מ -10 שניות לאחר השפעה. תנאי ההשפעה האופטימלי הוא עומק השפעה 4 מ"מ, 240 msec להתעכב זמן, ו -4 מ '/ מהירות השפעה של. גברת מהירות השפעה וישבתיזמן עלול לגרום ללחץ אקוטי מוגבר תוך גולגולתי על כמות גדולה של זמן, אשר עלול לגרום לפגיעה מוחית קשה או מוות מייד מדיכאון נשימה. עכברים יאבדו משקל גוף לאחר כל השפעה, אבל יהיה להשיב את המשקל לאחר 72 שעות של התאוששות. 72 מרווחי hr חוזרים נבחרים לחקות תקופת החלמה לספורטאים נפצעו לפני שחזר הספורט שלהם.
לצד אובדן בעיות תודעה ומערכת הנשימה, סימפטומי המרפאה של זעזוע מוח יכולים לכלול עוויתות, כאבי ראש, סחרחורות, בחילות והקאות. במודל, כאב במוח עשוי להיות סימפטום הרוב לא נוח לבעלי החיים. גוף במצב ציון ותיאור בקטגורית כאב צריכים לשמש נקודות קצה אנושיות. בנוסף, נקודות קצה נוירולוגיות ספציפיות אחרות כגון התקף בלתי מבוקר, התנהגות מעגלית ספונטנית, אובדן שיווי המשקל ולא מסוגל ללכת או לעמוד צריכות להיחשב נקודות קצה אנושיות ספציפי rCHI. מכיוון שזהו מודל פציעה קל, בדרך כלל לא משמעותיסימני ficant של כאב הם נצפו פוסט כל השפעה. משככי כאבים בדרך כלל מיותר ברמה זו של פגיעה מוחית. פרוטוקול זה מספק שלבים עיקריים מפורטים דוגמנות TBI קלה מזעזעת חוזרת. המהירות והעומק של כל השפעה עשויות להיות מותאם בהתאם לחומרה הרצויה של פציעה. מודל זה משתמש במערכת השפעת המגנט אלקטרונית לספק משפיע. הוא יציב עם מהירות מבוקרת בדיוק, זמן להתעכב, ועומק עיוות. עם זאת, בגלל זה היא פגיעת ראש סגורה ללא פתיחת גולגולת, אי אפשר למקם את ההשפעה במוח העכבר בדיוק באמצעות קואורדינטות stereotaxic. כמו כן מיתוג טיפי השפעה / הבדיקה עלולה לגרום משמרת באתר השפעה, המהווה את הגורם העיקרי של פציעות לא עקביות. בהתחשב פציעת זעזוע המוח המפוזרות התברר כצפוי, מודל זה נשאר מדויק וקל לשליטה.
מודל זה מועיל להשתמש לדיוק המערכת בפשטותו בקביעת ההשפעות של השפעהפגיעה מוחית קלה -related, במיוחד זעזוע מוח הקשורים לספורט. היא משמשת כפלטפורמה במחקרים פרה כגון לחקור ביומרקרים אבחון פרוגנוסטית כמו גם בדיקת מכשירים רפואיים, תרופות ופתרון ריפוי גנטי. מודל זה יכול לשמש גם עבור המחקרים של אנצפלופתיה טראומטית כרונית (CTE), אשר כיום היא רק לאבחון דרך בחינת נוירו שלאחר המוות.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| anesthesia machine | Eagle Eye Anesthesia, Inc | Model 150 | anesthesia |
| Electromagnetic Impactor | LeicaBiosystems | Impact One Stereotaxic Impactor | perform impaction |
| Digital Stereotaxic instrument | LeicaBiosystems | 39462501 | mount mouse and positioning tips |
| Sicilone rubber-coated metal tip | Precision Tool & Engineering, Gainesvill FL | custom-made | impact tip |
| Lithium Ion All-in-One Trimmer | WAHL Home Products | 9854-600 | shave mouse hair |
| paper clips | custom-made | probe tip | |
| Cotton tipped applicators | MEDLINE | MDS202055 | scrub head with saline |
| Tissue Tek O.C.T. | ASKURA FINETEK USA INC | 4583 | tissue embedding |
| anti-GFAP | Dako | CA93013 | antibody for IHC |
| anti Ferritin | Sigma | F6136 | antibody for IHC |
| VECTASTAIN Elite ABC kit | Vector laboratories | PK-6100 | IHC detection system |
| Permount Mounting Medium | Fisher Scientific | SP15-100 | |
| Aperio XT ScanScope scanner | Leica Microsystems Inc, | slides scanning | |
| Leica AutoStainer XL | Leica the pathology Company | ST2010 | H&E staining |
| DAB | sigma | D3939 | IHC detection system |
References
- Baugh, C. M., et al. Chronic traumatic encephalopathy: neurodegeneration following repetitive concussive and subconcussive brain trauma. Brain Imaging Behav. 6 (2), 244-254 (2012).
- McKee, A. C., et al. Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. J. Neuropathol Exp Neurol. 68 (7), 709-735 (2009).
- Petraglia, A. L., Dashnaw, M. L., Turner, R. C., Bailes, J. E. Models of mild traumatic brain injury: translation of physiological and anatomic injury. Neurosurgery. 75 Suppl (4), S34-S49 (2014).
- Goldstein, L. E., McKee, A. C., Stanton, P. K. Considerations for animal models of blast-related traumatic brain injury and chronic traumatic encephalopathy. Alzheimers Res Ther. 6 (5), 64 (2014).
- Gold, E. M., et al. Functional assessment of long-term deficits in rodent models of traumatic brain injury. RegenMed. 8 (4), 483-516 (2013).
- Xiong, Y., Mahmood, A., Chopp, M. Animal models of traumatic brain injury. Nat Rev Neurosci. 14 (2), 128-142 (2013).
- Luo, J., et al. Long-term cognitive impairments and pathological alterations in a mouse model of repetitive mild traumatic brain injury. Front Neurol. , 5-12 (2014).
- Yang, Z., et al. Temporal MRI characterization, neurobiochemical and neurobehavioral changes in a mouse repetitive concussive head injury model. Sci Rep. 10 (5), 11178 (2015).
- Zhang, J., et al. Inhibition of monoacylglycerol lipase prevents chronic traumatic encephalopathy-like neuropathology in a mouse model of repetitive mild closed head injury. J Cereb Blood Flow Metab. 35 (3), 443-453 (2015).
- Petraglia, A. L., et al. The spectrum of neurobehavioral sequelae after repetitive mild traumatic brain injury: a novel mouse model of chronic traumatic encephalopathy. J Neurotrauma. 31 (13), 1211-1224 (2014).
- Lumpkins, K. M., Bochicchio, G. V., Keledjian, K., Simard, J. M., McCunn, M., Scalea, T. Glial fibrillary acidic protein is highly correlated with brain injury. J Trauma. 65 (4), 778-782 (2008).
- Yang, Z., Wang, K. K. Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker. Trends Neurosci. 38 (6), 364-374 (2015).
- Liu, H., et al. Increased expression of ferritin in cerebral cortex after human traumatic brain injury. Neurol Sci. 34 (7), 1173-1180 (2013).
- Jordan, B. D., et al. The clinical spectrum of sport-related traumatic brain injury. Nat Rev Neurol. 9 (4), 222-230 (2013).
