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Behavior

व्हील रनिंग और पर्यावरण जटिलता FASD के एक पशु मॉडल में एक चिकित्सीय हस्तक्षेप के रूप में

Published: February 2, 2017 doi: 10.3791/54947
Automatic Translation
1, 1
1Department of Psychological and Brain Sciences, University of Delaware

Summary

हृदय व्यायाम और एक जटिल माहौल में उत्तेजक अनुभवों कृंतक मस्तिष्क के भीतर neuroplasticity के कई उपायों पर सकारात्मक लाभ है। यह लेख एक "superintervention" जो पहिया चल रहा है और पर्यावरण जटिलता को जोड़ती है और इन उपायों की सीमाओं को संबोधित करेंगे के रूप में इन उपायों के कार्यान्वयन पर चर्चा करेंगे।

Abstract

एरोबिक व्यायाम (जैसे, पहिया चल रहा है (डब्ल्यू आर) बड़े पैमाने पर पशु अनुसंधान में प्रयुक्त) सकारात्मक प्रभावों कई ऐसे वयस्क न्यूरोजेनेसिस, angiogenesis, और कृन्तकों में neurotrophic कारकों की अभिव्यक्ति की दरों के रूप में मस्तिष्क में neuroplastic संभावित उपायों की। इस हस्तक्षेप भी कृन्तकों में teratogens (यानी, शराब के विकास के जोखिम) और उम्र से संबंधित neurodegeneration के नकारात्मक प्रभावों के व्यवहार और neuroanatomical पहलुओं को कम करने के लिए दिखाया गया है। पर्यावरण जटिलता (ईसी) cortical और subcortical संरचनाओं में कई neuroplastic लाभ का उत्पादन करने के लिए दिखाया गया है और प्रसार और वयस्क हिप्पोकैम्पस में नई कोशिकाओं के अस्तित्व बढ़ाने के लिए पहिया चलाने के साथ मिलकर किया जा सकता है। इन दो उपायों का संयोजन एक मजबूत "superintervention" (डब्ल्यू आर-ईसी) मस्तिष्क संबंधी बीमारियों के कृंतक मॉडल की एक श्रृंखला में लागू किया जा सकता है प्रदान करता है। हम डब्ल्यू आर / EC के कार्यान्वयन और में अपने घटक चर्चा करेंगेमानव में शराब के जन्म के पूर्व का जोखिम के पशु मॉडल का उपयोग चूहों में एक अधिक शक्तिशाली चिकित्सकीय हस्तक्षेप के रूप में उपयोग के लिए terventions। हम यह भी चर्चा करेंगे जो प्रक्रियाओं के तत्वों को हस्तक्षेप के लिए बहुत जरूरी हैं और जो लोग प्रयोगकर्ता के सवाल या सुविधाओं के आधार पर बदला जा सकता है।

Introduction

अलग अलग वातावरण में पालन लंबे न्यूरोलॉजिकल कल्याण के विभिन्न उपायों में बदलाव का कारण ज्ञात किया गया है। कई अध्ययनों से एक जटिल माहौल में पालन के लाभदायक प्रभाव (ईसी) हीरा और रोज़ेनज्वाईग (जैसे द्वारा groundbreaking अनुसंधान के साथ शुरू देखो 1, 2) और Greenough (जैसे, 3, 4)। चुनाव आयोग के मस्तिष्क 5, 6, 7 में synaptic और सेलुलर परिवर्तन पर एक निर्विवाद सकारात्मक प्रभाव है प्रदर्शन किया गया है। चुनाव आयोग के रूप में अच्छी तरह से हिप्पोकैम्पस 8, 9 और दृश्य कोर्टेक्स 10, 11, उदर स्ट्रिएटम 12, 13 सहित मस्तिष्क क्षेत्रों की बहुलता को प्रभावित कर सकते हैं,मस्तिष्क चौड़ा neuroimmune समारोह के रूप में (14 में समीक्षा)। विशेष रुचि हिप्पोकैम्पस पर अध्ययन से विकसित किया गया है जब यह प्रदर्शन किया गया चुनाव आयोग वृक्ष के समान प्लास्टिसिटी 9, 13 के माध्यम से दांतेदार गाइरस के वयस्क जन्म दाना कोशिकाओं के जीवित रहने की दर में वृद्धि कर सकते है। यह आखिरी बिंदु यह दर्शाता है कि हृदय व्यायाम दोनों स्वस्थ और क्षतिग्रस्त मस्तिष्क 15, 16, 17, 18 में वयस्क न्यूरोजेनेसिस को बढ़ावा देता है साहित्य की बढ़ती शरीर के कारण ज्यादा रुचि इकट्ठा किया है। व्हील रनिंग (डब्ल्यू आर) स्वैच्छिक हृदय गतिविधि है कि मस्तिष्क संबंधी बीमारियों या उम्र बढ़ने के 17, 19, 20 के कृंतक मॉडल में लाभकारी होना दिखाया गया है की फार्म को लागू करने के लिए आसान है। WR वृद्धि कारकों की अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है दोनों केंद्रीय और परिधीय तंत्रिका तंत्र 21, 22, 23 में।

संयोजन (बाद में) WR और चुनाव आयोग एक "superintervention" (डब्ल्यू आर-ईसी) में (यानी, चुनाव आयोग में 30 दिनों के बाद डब्ल्यू आर के 12 दिनों के) हिप्पोकैम्पस वयस्क न्यूरोजेनेसिस में एक मजबूत वृद्धि और हाल में प्रचूर मात्रा में कोशिकाओं की वृद्धि की 8 अस्तित्व प्रदान करता है प्रभाव है कि FASD के पशु मॉडल में अलग-अलग घटकों द्वारा हासिल नहीं है (देखें नीचे)। चूंकि WR-चुनाव आयोग के दोनों घटकों मस्तिष्क 13 के भीतर संरचनाओं की एक विविध सरणी को प्रभावित (22 में समीक्षा WR, चुनाव आयोग 24 में समीक्षा), इस हस्तक्षेप के कार्यान्वयन आसानी से दोनों विकास और बाद में जीवन न्यूरोलॉजिकल की शुरुआत मॉडल के कृंतक मॉडल को लागू किया जा सकता है हानि (जैसे, नवजात शराब जोखिम, उम्र बढ़ने, प्रारंभिक जीवन तनाव)।

NT "> किशोर और वयस्क जल्दी अवधि (यानी, प्रसव के बाद दिन 30 - 72) में WR-चुनाव आयोग की एकता भ्रूण शराब स्पेक्ट्रम विकार की एक चूहे मॉडल (FASDs) के नकारात्मक प्रभाव के कुछ उन्नति कर सकते हैं 8 अध्ययन किया है का एक संग्रह। दिखा दिया है कि इस तरह के वृक्ष के समान जटिलता 25, अनुमस्तिष्क विकास 26, 27 और neuroimmune जवाबदेही 28 के साथ ही बिगड़ा सीखने और स्मृति 29, 30 की अभिव्यक्तियों, 31 के रूप में neuroanatomical उपायों में 9 प्रदर्शन महत्वपूर्ण घाटे के माध्यम से प्रसव के बाद दिन (पीडी) से शराब 4 से अवगत कराया मूषक । इस समय खिड़की के भीतर शराब जोखिम का भी एक कम राशि (यानी, के माध्यम से 9 पीडी 7) किशोर और वयस्क चूहों 32 में सीखने और स्मृति में घाटे के लिए नेतृत्व कर सकते हैं, जबकि कुछ संरचनाओं नहीं रह हस्ताक्षर देखनाnificant neuroanatomical हानि 27। हिप्पोकैम्पस पर निर्भर कार्यों में व्यवहार दोष के अलावा - - इन घाटों में से कई इस WR-चुनाव आयोग प्रतिमान 8, 33 या अकेले WR 25, 31 को प्रदर्शन के बाद कम किया गया है। हालांकि अकेले WR एक व्यापक रूप से इस्तेमाल हस्तक्षेप किया गया है, WR-चुनाव आयोग के संयोजन नहीं अभी तक साहित्य में डब्ल्यू आर 8 की अपेक्षाकृत कम अवधि के लाभ को बनाए रखने के लिए अपनी क्षमता के बावजूद उपयोग किया गया है। यह लेख किशोरावस्था के दौरान WR-चुनाव आयोग के हस्तक्षेप के कार्यान्वयन पर चर्चा करेंगे। हालांकि इस प्रतिमान जल्दी प्रसव के बाद शराब जोखिम के संदर्भ में प्रयोग किया जाता है, यह मस्तिष्क विकारों के मॉडल में neuroplasticity के लिए मस्तिष्क की क्षमता का आकलन करने के लिए विभिन्न कृंतक मॉडल के लिए पेश किया जा सकता है।

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Protocol

आचार कथन: निम्नलिखित प्रोटोकॉल संस्थागत पशु की देखभाल और उपयोग समिति (IACUC) डेलावेयर विश्वविद्यालय के द्वारा अनुमोदित किया गया था।

1. विकास एक्सपोजर (या द्वि-तरह इथेनॉल एक्सपोजर की मॉडल)

  1. PD3 पर, प्रत्येक पशु के लिंग का निर्धारण और यदि आवश्यक हो तो कूड़े का आकार (8 जानवरों) और सेक्स वितरण (4 पुरुषों: 4 महिलाओं) रखने के लिए किसी भी जानवरों पार बढ़ावा प्रत्येक कूड़े के भीतर लगातार।
    नोट: यह कूड़े आकार और सेक्स वितरण के रूप में संभव के रूप में लगातार रखने के लिए प्रयोगात्मक घालमेल से बचने के लिए महत्वपूर्ण है। हालांकि इस प्रोटोकॉल 8 पिल्ले (4 पुरुषों और 4 महिलाओं) कूड़े प्रति का उपयोग करता है, वैकल्पिक कूड़े आकार या सेक्स वितरण प्रयोगात्मक डिजाइन की जरूरतों के अनुरूप किया जा सकता है।
  2. Subcutaneously प्रत्येक कूड़े के भीतर जानवरों की पहचान करने के पंजे में काली स्याही भारत की एक छोटी राशि इंजेक्षन।
  3. छद्म बेतरतीब ढंग के रूप में प्रयोगात्मक litters (50% शराब उजागर (एई) और 50% दिखावा intubated नियंत्रण युक्त आवंटित (एसआई) पिल्लाओं) या दूध पिलाना नियंत्रण (अनुसूचित जाति) (जानवरों है कि पीडी 4 से किसी भी इंटुबैषेण, पूंछ कतरन, या अलगाव प्रोटोकॉल से गुजरना नहीं है - दैनिक वजन और कान-छिद्रण) के अलावा 9।
    1. लगातार समूह आकार को बनाए रखने के लिए, अनुसूचित जाति litters के रूप में दो बार के रूप में कई प्रयोगात्मक litters आवंटित।
  4. प्रत्येक जानवर का वजन तो अपने घर पिंजरे में इसे वापस। पशु इंटुबैषेण अवधि (- 9 पीडी 4) के दौरान दैनिक हो जाना चाहिए वजन।
    1. बांध से पूरे कूड़े निकालें।
    2. गर्म पैड पर पिल्ले रखें।
    3. प्रत्येक व्यक्ति पिल्ला का वजन रिकॉर्ड।
  5. (पिल्ला वजन के आधार पर कदम 1.4 से) PD4 पर, प्रत्येक जानवर वजन के बाद 5.25 ग्राम / किग्रा / दिन प्रत्येक जानवर के प्रति की कुल के लिए आवश्यक शराब राशि की गणना 8।
    1. के रूप में 11.9% इथेनॉल-इन-दूध स्थानापन्न (/ खंड खंड) शराब प्रशासन।
  6. सुबह 9 बजे शुरू, एक समय में एक मां से कूड़े के पिल्ले को हटा दें।
  7. करने के लिए प्रत्येक एई पिल्ला इथेनॉल में दूध प्रशासन
  8. प्रत्येक एसआई पिल्ला 8 शाम-intubate।
  9. दोहराएँ 1.5 कदम। 1.8 के माध्यम से। प्रत्येक प्रयोगात्मक कूड़े के लिए।
  10. पहली खुराक के बाद दो घंटे, खुराक प्रक्रिया (कदम 1.8 के माध्यम से 1.5) एक दूसरे शराब खुराक के लिए दोहराएँ।
  11. दूसरी शराब खुराक (बिंदु है जिस पर पीक दैनिक रक्त में अल्कोहल की सामग्री हासिल की है) के बाद एक और एक आधे घंटे, इकट्ठा करने और भविष्य के रक्त में अल्कोहल की सामग्री विश्लेषण के लिए 35 कतरन पूंछ के माध्यम से एई और एसआई पिल्ले से सेंट्रीफ्यूज खून।
    1. रक्त के 60 μL लीजिए।
    2. 1 एमएल microcentrifuge ट्यूब में रक्त रखें। 25 मिनट के लिए 1.5 XG पर अपकेंद्रित्र खून।
    3. ध्यान अपकेंद्रित्र ट्यूब से सतह पर तैरनेवाला सीरम इकट्ठा करने और भविष्य के रक्त में अल्कोहल की सामग्री विश्लेषण के लिए बचाने के लिए।
  12. एई में नर्सिंग असमर्थता से पोषण संबंधी घाटे को रोकने के लिए खुराक प्रक्रिया (कदम 1.8 के माध्यम से 1.5) इथेनॉल में दूध के बजाय दूध का उपयोग दोहराएँपिल्ले।
    1. पीडी 4 पर 2 घंटे के अलावा 2 पूरक खुराक दूध के कुल प्रदर्शन करना।
  13. 9 - दोहराएँ पीडी 5 पर 1.4 1.12 के माध्यम से (कदम 1.11 को छोड़कर) चरणों।
  14. PD9 पर अंतिम पूरक खुराक के बाद दूध, कान चुनाव आयोग पिंजरे में पहचान के लिए सभी पिल्ले पंच।
    1. कूड़े नंबर या पहचानकर्ता के कुछ उपाय के साथ छिद्रित कान समन्वय (जैसे, एक पलटन के भीतर अजीब गिने litters उनके बाएं कान मिलेगा, जबकि भी गिने litters से जानवरों को उनके दाएँ कान पर मुक्का मारा मिलेगा मुक्का मारा)। यह आसान चुनाव आयोग पिंजरे में जानवरों की पहचान के लिए अलग litters से कई जानवरों को एक ही pawmark पैटर्न होना चाहिए कर देगा।

2. छुड़ाना

  1. पीडी 23 पर, घर 2 के पिंजरों में सभी जानवरों - 3।
    1. सुनिश्चित करें कि एक ही पिंजरे में रखे सभी जानवरों में एक ही सेक्स कर रहे हैं।
    2. एक अनुसूचित जाति, एक एसआई, और एक एई पिंजरे प्रति पशु संभव है जब शामिल करें।
    3. वें पिंजरे साथियों की संख्या कम से कमएक ही कूड़े से कर रहे हैं।
    4. सुनिश्चित करें कि सभी जानवरों को भोजन और पानी तक पहुँचने में सक्षम हैं सुनिश्चित करें।

3. व्हील रनिंग

  1. PD30 पर, WR के लिए जानवरों के साथ पिंजरों में से आधे का आवंटन। हाउस संलग्न स्टेनलेस स्टील चल पहिया करने के लिए एक नि: शुल्क उपयोग के साथ पिंजरों में इन जानवरों।
    1. सुनिश्चित करें पहियों क्रांतियों की कुल संख्या का आकलन करने के लिए एक काउंटर है।
  2. पीडी 30 और पीडी 36 पर सभी जानवरों वजन।
  3. सुबह 9 बजे हर दिन एक पहिया की क्रांतियों की संख्या की जाँच करें।
  4. 12 दिनों के लिए अपने संबंधित आवास हालत में जानवरों को छोड़ दें।

4. पर्यावरण जटिलता

  1. एक दिन पहले कि प्रायोगिक पशुओं के लिए पीडी 42 से मेल खाती 9 बजे चुनाव आयोग पिंजरे तैयार करें।
    1. एक 30 "x 18" x 36 "जस्ती इस्पात पिंजरे जाओ।
      ध्यान दें: पिंजरे, कई स्तरों होनी चाहिए कई चूहों के वजन का समर्थन करने में सक्षम हो सकता है, मानक के साथ भरा जाबिस्तर, और पानी की बोतलें और खाद्य dispensers संलग्न करने के लिए कई स्थानों पर है।
    2. उपन्यास, पिंजरे में चर आकार और आकार के रंगीन वस्तुओं रखें।
      1. चुनाव आयोग के पिंजरे में 6 बड़े खिलौने रखें। सुनिश्चित करें कि प्रत्येक खिलौना समवर्ती के साथ बातचीत करने के लिए 3 या उससे अधिक चूहों के लिए काफी बड़ा है।
      2. चुनाव आयोग के पिंजरे में 6 मध्यम खिलौने रखें। सुनिश्चित करें कि प्रत्येक खिलौना काफी बड़ा है 3 के लिए - 4 चूहों समवर्ती के साथ बातचीत करने के लिए।
      3. चुनाव आयोग के पिंजरे में छोटे खिलौने का एक बहुत (कम से कम 20) रखें।
      4. अलग-अलग रंग, आकार, आकार, आदि के खिलौने नवीनता इस हस्तक्षेप के लिए महत्वपूर्ण है का उपयोग करें (चर्चा देखें)।
    3. पिंजरे के विपरीत छोर पर भोजन के दो बर्तन रखें।
    4. पिंजरे के विपरीत छोर पर पानी की दो बोतलें रखें।
  2. पीडी 42 पर सुबह 9 बजे, सभी जानवरों को तौलना और चुनाव आयोग पिंजरे में WR जानवरों स्थानांतरित करना। 12 पशु - प्रत्येक चुनाव आयोग पिंजरे 9 को शामिल करना चाहिए।
    1. सुनिश्चित करें कि कोई जानवर दोनों एक ही pawmark और कान-श्लेष है सुनिश्चित करेंचर्चा पैटर्न।
  3. सभी भोजन और पानी दैनिक जाँच करें।
  4. हर दो दिन, चुनाव आयोग पिंजरे से खिलौने को दूर करने और उन्हें बदलने (कदम 4.1.2 के अनुसार।)।
  5. हर तीन दिन, चुनाव आयोग पिंजरे साफ।
    1. चुनाव आयोग के पिंजरे से जानवरों निकालें और उन्हें 2 के अस्थायी पकड़े पिंजरों में डाल दिया - 3 जानवरों।
    2. पिंजरे के नीचे से बिस्तर के सभी निकालें।
    3. पिंजरे में एक ही खिलौने लौटें जब तक कि इस दिन खिलौना प्रतिस्थापन अनुसूची के साथ मेल खाता (कदम करने के लिए 4.4 अनुसार।)।
    4. भोजन और पानी के सभी जगह।
    5. चुनाव आयोग के पिंजरे में चूहों को बदलें।

5. लीजिए ऊतक

नोट: ऊतक संग्रह (जैसे, paraformaldehyde के साथ छिड़काव) और भंडारण (जैसे, ठंड, आयल एम्बेडिंग) तरीकों की एक किस्म के साथ प्रदर्शन किया जा सकता है। निम्नलिखित 0.1 एम फॉस्फेट बफर खारा (पीबीएस में 4% paraformaldehyde में 4% paraformaldehyde के साथ छिड़काव की प्रक्रिया को समझा जाएगा) समाधान 8।

सावधानी: Paraformaldehyde कैंसर है और यह भी त्वचा में जलन, एलर्जी त्वचा प्रतिक्रिया, या आंख नुकसान का कारण बन सकता है। उचित आंख / त्वचा की सुरक्षा का प्रयोग करें।

  1. एक समय में एक चूहे का पर्दाफाश हल्के से पशु anesthetize करने के लिए isoflurane करने के लिए।
  2. Intraperitoneally 2 एमएल / अक्स / xylazine मिश्रण (1.5 एमएल xylazine ketamine के 10 एमएल के साथ मिश्रित) के साथ चूहे किलो इंजेक्षन।
    नोट: अक्स और xylazine इंजेक्शन मिश्रण के लिए संयोजन से पहले 100 मिलीग्राम / एमएल के शेयर सांद्रता में दोनों हैं।
  3. पीबीएस में 4% paraformaldehyde के द्वारा पीछा (पीएच = 7.2), (पीएच = 7.2 पीबीएस) एक बार चूहा नहीं रह उत्तरदायी है, 0.1 एम फॉस्फेट बफर खारा के साथ पशु छिड़कना।
  4. 48 घंटे के लिए 4 डिग्री सेल्सियस पर पीबीएस में 4% paraformaldehyde में मस्तिष्क और दुकान निकालें।
  5. 2 दिन बाद, 30% sucrose के समाधान के लिए स्थानांतरण 4 डिग्री सेल्सियस पर पीबीएस में 4% paraformaldehyde के लिए कहा।

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Representative Results

WR और चुनाव आयोग - - क्रम में सुपर हस्तक्षेप के प्रभाव का आकलन करने के लिए हम उसके घटक तत्वों में से प्रत्येक के प्रभावों पर ध्यान देना चाहिए हमारे हित के उपायों पर। आंकड़े 1 से 3 (नीचे) पिछले एक प्रकाशन इस प्रतिमान 8 के उपयोग में दिखाई दिया। चित्रा 4 एक डॉक्टरेट शोध प्रबंध 36 में दिखाई दिया। इन आंकड़ों दांतेदार गाइरस में हिप्पोकैम्पस वयस्क न्यूरोजेनेसिस पर WR-चुनाव आयोग के प्रभाव को दर्शाते हैं। सभी रेखांकन समूह साधन उदाहरण देकर स्पष्ट करना, त्रुटि सलाखों के मतलब से एक भी मानक त्रुटि का संकेत के साथ। चित्रा 1 हमारे हस्तक्षेप की WR भाग निम्न सेल प्रसार में वृद्धि को दर्शाता है, यह दर्शाता है कि WR घटक सामान्य रूप से विकसित करने में हिप्पोकैम्पस के महानिदेशक में सेलुलर प्रसार को बढ़ाने की मजबूती के लिए सक्षम है, जल्दी-जीवन पर बल दिया, और शराब उजागर जानवरों। चित्र 2चुनाव आयोग की क्षमता है कि या तो तनाव या शराब neonatally से अवगत कराया गया पशुओं में डीजी में वयस्क उत्पन्न कोशिकाओं के अस्तित्व में वृद्धि को दर्शाता है। चित्रा 3 कोशिकाओं है कि एक neuronal phenotype में अंतर में वृद्धि को दर्शाता है, यह दर्शाता है कि WR-चुनाव आयोग जानवरों है कि शराब या इंटुबैषेण तनाव को नवजात जोखिम से गुजरना में प्रसार और वयस्क जन्म दांतेदार गाइरस दाना कोशिकाओं के अस्तित्व को बढ़ा सकते हैं, के लिए एक चिकित्सकीय रूप में यह फंसाने हिप्पोकैम्पस वयस्क न्यूरोजेनेसिस में बचाव घाटे। अंत में, चित्रा 4 की पुष्टि वृक्ष के समान प्लास्टिसिटी पर WR-चुनाव आयोग प्रभाव: एई में चूहों दांतेदार गाइरस 'दाना कोशिकाओं के doublecortin पॉजिटिव dendrites की लंबाई अब कोई नियंत्रण से अलग है। रक्त शराब सामग्री (बीएसी) पीडी 4 पर 321.19 ± 14.03 मिलीग्राम / डीएल (SEM ± मतलब है), इस जोखिम प्रतिमान 28, 37 का उपयोग अन्य अध्ययनों के बराबर था। पिछले अध्ययनों से पता है कि जानवरों का प्रदर्शन किया है एकपार इन उपचार समूहों WR 15 के दौरान चलाने दूरी में अलग नहीं है।

आकृति 1
चित्रा 1. WR मजबूती के हिप्पोकैम्पस महानिदेशक में सेल प्रसार बढ़ जाती है। Photomicrographs WR (ए) और सामाजिक आवास (बी) के बाद PD42 पर डीजी (डब्ल्यू आर की समाप्ति) के रूप में एई पशुओं में Bromo-डिऑक्सीयूरिडीन (BrdU) के साथ लेबल में सेल प्रसार में मतभेद को दर्शाते हैं। WR मजबूती के साथ नवजात उपचार (सी) की परवाह किए बगैर सेल proliferations बढ़ जाती है। एक दो तरह से एनोवा, आवास हालत का एक मुख्य प्रभाव (बनाम एसएच WR) (एफ 1,40 = 19.703, पी <0.001) से पता चला है, जबकि प्रसव के बाद इलाज का कोई महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव (अनुसूचित जाति बनाम। एसआई बनाम। एई) या बातचीत दो कारकों के बीच मनाया गया। पोस्ट अस्थायी तुलना Tukey के परीक्षण के रूप में प्रदर्शन किया गया। सभी मूल्यों प्रतिनिधिमतलब (SEM) के मानक त्रुटि भेजा मतलब ±। * पी <0.05, #P <0.01। यह आंकड़ा हैमिल्टन एट अल से reproduced किया गया है। 2012 8। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्र 2
चित्रा 2. डब्ल्यू आर सेल अस्तित्व में चुनाव आयोग बचाता घाटे नवजात शराब जोखिम या नकली तनाव के बाद से पीछा किया। Photomicrographs WR-चुनाव आयोग (ए) और सामाजिक रखे शर्तों (बी) PD41 पर BrdU के साथ इंजेक्शन से एई पशुओं में BrdU के साथ लेबल की कोशिकाओं में मतभेद को दर्शाते हैं। सामाजिक रूप से रखे जानवरों शराब जोखिम नियंत्रण दूध पिलाना रिश्तेदार के बाद एक कमी का प्रदर्शन किया। पशु PD4 के बाद proliferating कोशिकाओं के WR-चुनाव आयोग superintervention प्रदर्शन बढ़ी हुई दरों के दौर से गुजर अस्तित्वदोनों एसआई और एई समूह (सी) में 1। एक दो तरह एनोवा (बनाम एसएच WR) (एफ 1,29 = 11.402, पी <0.01) और प्रसव के बाद उपचार और आवास हालत (एफ 1,29 = 3.870, पी के बीच एक महत्वपूर्ण बातचीत के आवास हालत का एक मुख्य प्रभाव का पता चला < 0.05) है, जबकि प्रसव के बाद इलाज का कोई महत्वपूर्ण मुख्य प्रभाव (अनुसूचित जाति बनाम एसआई बनाम एई) मनाया गया। एक एक तरह से एनोवा एसएच जानवरों के भीतर WREC जानवरों के भीतर एनोवा प्रसव के बाद उपचार के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर का पता चला एक मुख्य जबकि एक तरह से प्रसव के बाद उपचार के प्रभाव (एफ 1,19 = 3.727, पी <0.05) का पता चला। पोस्ट अस्थायी तुलना Tukey के परीक्षण के रूप में प्रदर्शन किया गया। सभी मूल्यों मतलब ± SEM प्रतिनिधित्व करते हैं। * पी <0.05, #P <0.01। यह आंकड़ा हैमिल्टन एट अल से reproduced किया गया है। 2012 8। इस figu का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करेंफिर से।

चित्र तीन
चित्रा 3. WR-चुनाव आयोग बचाता नवजात शराब जोखिम या नकली तनाव के बाद Neurogenesis में घाटा। हिप्पोकैम्पस दाना कोशिकाओं में BrdU (हरा) अभिव्यक्ति और NeuN (लाल) के सह स्थानीयकरण। फ्लोरोसेंट confocal छवियों प्रतिरक्षाऊतकरसायन प्रक्रियाओं का पालन हासिल किया गया। BrdU PD41 ऊतक पर इंजेक्ट किया गया था PD72 पर एकत्र किया गया था। दोनों BrdU और NeuN महानिदेशक में मनाया गया (ए, बी)। अनुसूचित जाति जानवरों न्यूरॉन्स proliferating की संख्या में उल्लेखनीय वृद्धि नहीं दिखा था हालांकि, दोनों एई और एसआई जानवरों न्यूरोजेनेसिस में वृद्धि के रूप में (BrdU और NeuN के साथ डबल लेबलिंग द्वारा इंगित) WR-चुनाव आयोग प्रतिमान निम्नलिखित दिखाया सामाजिक रूप से रखे जानवरों की तुलना में (सी) । एक दो तरह से एनोवा, आवास हालत का एक मुख्य प्रभाव (बनाम एसएच WR) (एफ 1,28 = 20.48, पी <0.001) से पता चला है, जबकि कोई महत्वपूर्ण मुख्य प्रभावी तरीकेप्रसव के बाद उपचार के सीटी (अनुसूचित जाति बनाम एसआई बनाम एई) या दो कारकों के बीच बातचीत मनाया गया। पोस्ट अस्थायी तुलना Tukey के परीक्षण के रूप में प्रदर्शन किया गया। सभी मूल्यों मतलब ± SEM प्रतिनिधित्व करते हैं। * पी <0.05, #P <0.01। यह आंकड़ा हैमिल्टन एट अल से reproduced किया गया है। 2012 8। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 4
चित्रा 4. हिप्पोकैम्पस डीजी ग्रेन्युल कोशिकाओं के वृक्ष के समान जटिलता में WR-चुनाव आयोग बचाता घाटा। Sholl वृक्ष के समान चौराहों का विश्लेषण करती है नवजात शराब प्रदर्शन के बाद वयस्क चूहों के दांतेदार गाइरस में वृक्ष के समान जटिलता पर WR-चुनाव आयोग की उन्नति करनेवाला प्रभाव को दर्शाते हैं। सामाजिक आवास की स्थिति में, एई जानवरों डीजी दाना सेल की एक कम संख्या है डेन्ड्राइट चौराहों जानवरों को नियंत्रित करने के रिश्तेदार (क)। WREC में हाउसिंग सामाजिक रूप से रखे नियंत्रण (ख) के सापेक्ष एई पशुओं में चौराहों की संख्या बढ़ जाती है। एई हमारे WREC प्रतिमान में पाला जानवरों WREC (ग) में रखे जानवरों को नियंत्रित करने के रिश्तेदार चौराहों के समान संख्या प्रदर्शित करते हैं। दोहराया उपाय के ANOVAs प्रत्येक ग्राफ में डेटा पर प्रदर्शन किया गया। पैनल एक प्रसव के बाद उपचार के एक मुख्य प्रभाव (एफ 1,11 = 6.265, पी = 0.029) को दर्शाता है। पैनल बी आवास की स्थिति के बीच एक मुख्य प्रभाव की ओर एक प्रवृत्ति (एफ 1,6 = 4.181, पी = 0.087) को दर्शाता है। पैनल सी WREC आवास हालत के भीतर अनुसूचित जाति और एई पशुओं के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर को दर्शाता है। सभी पोस्ट अस्थायी तुलना Tukey के परीक्षण के रूप में प्रदर्शन किया गया। सभी मूल्यों मतलब ± SEM प्रतिनिधित्व करते हैं। ^ पी <0.01, * पी <0.05। यह आंकड़ा हैमिल्टन, 2012 36 से reproduced किया गया है।पीजी "लक्ष्य =" _blank "> यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

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Discussion

ऊपर प्रोटोकॉल में, हम नवजात शराब प्रदर्शन के बाद neuroanatomical घाटे को बचाने के लिए एक समीचीन हस्तक्षेप का प्रदर्शन किया। इस हस्तक्षेप के हस्तक्षेप के घटकों में से प्रत्येक की मजबूती के कारण अन्य पशु मॉडल में एक चिकित्सकीय रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। WR के रूप में स्वैच्छिक हृदय गतिविधि कई व्यवहार परिणामों 38, 39 को लाभ होगा और इस तरह के हिप्पोकैम्पस (40 में समीक्षा) के रूप में मस्तिष्क क्षेत्रों में कार्यात्मक प्लास्टिक परिवर्तन के लिए प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। इस भाग में वृद्धि कारक है और दोनों कृन्तकों में मस्तिष्क पैरेन्काइमा में अन्य न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्र की अभिव्यक्ति के कारण 41 है और मनुष्यों 21। इन प्रभावों सप्लीमेंट, चुनाव आयोग पैदा कर सकते हैं फायदेमंद सेलुलर 6, 11, 42, 43संरचनात्मक, 2 और औषधीय 12, मूषक में 44 बदलें।

के लिए WR मानव सिंड्रोम के इस विशेष मॉडल में ज़्यादा से ज़्यादा प्रभावी होने के लिए आदेश में, यह जानवरों के एक कार्यात्मक चल पहिया के लिए स्वैच्छिक उपयोग किया है के लिए महत्वपूर्ण है; दैनिक पहिया का उपयोग समय 45 कम से कम 10-12 दिन प्रति घंटे और अधिमानतः 24 घंटे की एक विस्तारित राशि के लिए पिछले चाहिए (चल पहिया से वापसी के कुछ प्रतिकूल प्रभाव सूचित किया गया)। 12 दिनों किशोरावस्था और जल्दी वयस्कता में फिट करने के लिए WR और चुनाव आयोग के संयोजन के लिए अनुमति देने के लिए इस WR प्रतिमान रहता है। अवधि, जोखिम पर उम्र, और व्यायाम (अन्य कारकों के बीच) के साधन एक चिकित्सकीय हस्तक्षेप 46 के रूप में व्यायाम की प्रभावकारिता को प्रभावित कर सकते हैं, और इस तरह के महत्वपूर्ण कारक है जब इस प्रोटोकॉल या किसी अन्य WREC प्रतिमान को लागू करने की योजना बना विचार किया जाना चाहिए। इस चुनाव आयोग प्रतिमान का एक प्रमुख घटक नहीं हैपर्यावरण और सामाजिक संबंधों में कई वस्तुओं की velty (14 में समीक्षा, 47)। इसलिए, यह इस प्रतिमान में आइटम के लिए महत्वपूर्ण हर 48 घंटे के लिए जगह की है। कई मदों के लिए जरूरत के आधार पर, वस्तुओं और उनके अन्वेषण, और सामाजिक संबंधों के साथ बातचीत, हम पाते हैं कि अद्वितीय आइटम, आइटम प्रतिस्थापन की आवृत्ति, और पिंजरे साथियों की संख्या के बारे में हमारी संख्या neuroanatomical उपायों पर चिकित्सीय परिणामों के लिए प्रेरित करने के लिए पर्याप्त है हम आकलन है कि। हमने पाया है कि 30 दिनों के लिए निरंतर जोखिम अधिक एक उपन्यास पर्यावरण के लिए सीमित जोखिम बातचीत से नवजात शराब जोखिम से प्रेरित घाटे से उबरने के लिए उपयुक्त है।

इस प्रोटोकॉल का लक्ष्य एक WREC प्रतिमान है कि दोनों हृदय व्यायाम और प्लास्टिक के हस्तक्षेप के पर्यावरण नवीनता घटकों के पते का परिचय है। इस कारण से, हम संशोधन है कि paradig करने के लिए बनाया जा सकता है को संबोधित करेंगेमी, लेकिन उस तरीके है कि जानवरों के प्रतिमान के रूप में अच्छी तरह से प्रयोगात्मक निष्कर्ष निकाला जा सकता है कि भीतर बातचीत को बदल सकता है संशोधनों का उपयोग सावधानी होगा। एक संभव परिवर्तन चुनाव आयोग पर्यावरण के लिए पहियों चलाने का परिचय होगा। ऐसा करने में, यह प्रत्येक घटक के रिश्तेदार योगदान निर्धारित करने के लिए मुश्किल होगा। 10 जानवरों को एक साथ चुनाव आयोग के लिए आवश्यक है - यह भी विश्वास दिलाता हूं कि सभी जानवरों दोनों WR घटकों और 8 के आवास के रूप में प्रतिमान के चुनाव आयोग के घटकों में भाग लेने के लिए मुश्किल होगा। हालांकि, बाद से व्यायाम करने के लिए लंबी अवधि के उपयोग के इस हस्तक्षेप 45 की प्रभावकारिता में महत्वपूर्ण है, और अधिक अनुसंधान चुनाव आयोग तक पहुँचने के लिए WR पहुँच का इष्टतम अनुपात को संबोधित कर सकते हैं (हालांकि इस प्रोटोकॉल में तरीकों मजबूत neuroanatomical और व्यवहार निहितार्थ 8 से पता चला है, 33) । अलग-अलग चुनाव आयोग के वातावरण में इस्तेमाल होने वाली वस्तुओं के लिए संशोधन स्वीकार्य हैं, लेकिन यह critica हैमदों के लिए एल दिलचस्प, जटिल, उपन्यास हो, उत्तेजक और अक्सर ताजा करने के लिए 14।

इस प्रतिमान हमारे हाथ है, जो जब इस 'सुपर हस्तक्षेप' को लागू करने की योजना बना विचार किया जाना चाहिए में कई जन्मजात सीमाओं को नियंत्रित करता है। प्रतिमान के WR घटक के लिए एक सीमा दूरी अलग-अलग जानवरों से चलाने का आकलन करने में असमर्थता है। स्पष्ट और सीधा समाधान में से एक WR घटक के दौरान पशुओं के एक व्यक्ति के आवास के लिए किया जाएगा। हालांकि, यह जोर दिया जा सकता है कि व्यक्तिगत आवास व्यापक रूप से पशुओं के लिए हानिकारक के रूप में स्वीकार किया जाता है और यहां तक कि सीधे पहिया चल रहे 48 के लाभदायक प्रभाव प्रतिक्रिया कर सकते हैं की जरूरत है। एक अतिरिक्त विकल्प (हालांकि समय लेने वाली और अपूर्ण) हर समय है कि जानवरों के लिए उपयोग किया है पर चल पहिया वीडियो रिकॉर्ड करने के लिए किया जाएगा। यह एक पिंजरे में प्रत्येक जानवर (उदाहरण के लिए एक अद्वितीय पहचानकर्ता की आवश्यकता होगी, अनूठा रंग या patte पेंटिंगप्रत्येक जानवर के फर) 49 पर RNS। इस तकनीक को अभी भी समवर्ती पहिया के उपयोग के कई जानवरों के घालमेल के अधीन किया जाएगा। इसी तरह की कठिनाई चुनाव आयोग को किया जाता है जहां यह (खाद्य खपत की समय अवधि को सीमित किए बिना) मुश्किल हो जाता है भोजन के लिए अलग-अलग जानवरों को सीमित। इस के प्रभाव को कम करने के लिए, हम एक पूर्ण 30 दिनों के लिए एक तत्काल खाद्य प्रतिबंध प्रतिमान के द्वारा पीछा के लिए चुनाव आयोग में आवास की सिफारिश करेंगे। चुनाव आयोग से बाहर समय की विस्तारित मात्रा प्लास्टिसिटी कि इस प्रतिमान के दौरान होता प्रेरित बाधित कर सकता है।

जैसा कि पहले उल्लेख, इस लेख के महत्व WR के रूप में हृदय व्यायाम के बाद चुनाव आयोग के प्रतिमान के अनुरूप लक्षण और इसके कार्यान्वयन के लिए अनुमति देने के लिए है। पिछला चुनाव आयोग मानदंड WR 12, 50, 51 के समय की एक छोटी राशि के लिए चुनाव आयोग के पिंजरे के अंदर WR के लिए जोखिम के बिना चुनाव आयोग आवास के लिए जानवरों को उजागर किया हैकम या ज्यादा जानवरों 52, या जानवरों के साथ पिंजरे 13 मदों की लगातार कम बदलने के साथ समय की एक लंबी राशि के लिए एक चुनाव आयोग के माहौल से अवगत कराया गया। ऐसा नहीं है कि चुनाव आयोग के लाभदायक प्रभाव लंबे समय तक लाभ दिखाने के लिए एक अस्थायी प्रासंगिक समय खिड़की में WR से प्रेरित प्लास्टिसिटी की आवश्यकता होने की संभावना है। इस तरह, हम मानते हैं कि क्रमश: 12 और 30 दिनों के लिए WR और चुनाव आयोग युग्मन ज़्यादा से ज़्यादा फायदेमंद और संक्षिप्त हस्तक्षेप के लिए अनुमति देता है।

इस बिंदु पर, इस मॉडल का उपयोग किशोर और वयस्क जल्दी समय अवधि तक ही सीमित कर दिया गया है। विभिन्न चरणों में इस हस्तक्षेप की मजबूती, और neuroplastic लाभ के ontogeny के आगे परीक्षा भविष्य में आगे जांच की जानी चाहिए। इसके अतिरिक्त, विभिन्न विकासात्मक घाटे का उपयोग बहुत, प्रोत्साहित किया जाता है के रूप में इस तरह के विकारों से पीड़ित व्यक्तियों के लिए प्रभावी उपचारात्मक उपायों को विकसित करने में मदद करेंगे। पिछला साहित्य डे के किया गया हैवयस्क न्यूरोजेनेसिस, सीखने और स्मृति, या चिंता 53 के एक आनुवंशिक माउस मॉडल में चिंता की तरह व्यवहार पर डब्ल्यू आर या चुनाव आयोग के स्वतंत्र प्रभाव monstrated। इन दो उपायों की मजबूती और चुनाव आयोग के synergistic प्रभाव में वृद्धि हुई WR प्रेरित लाभ (यानी, हिप्पोकैम्पस सेल प्रसार और न्यूरोजेनेसिस) यह अच्छी तरह से अनुसंधान सवालों की एक विविध रेंज में एकीकरण के लिए तैयार करता है की अल्पकालिक प्रभाव बनाए रखने के लिए।

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Female Time-pregnant Long Evans Rats Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) Average litter size is 8 - 10 pups
Black India Ink Higgins (Chartpak, Inc.) 44201
Syringes and Injection Needles Becton, Dickinson and Company (BD) Assorted For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution
Ear Punch Kent Scientific Corporation INS750076
Running Wheels Wahmann Labs Wahmann Running Wheel is discontinued. One per cage.
EC Cage Martin's Cages, Inc. R-695
Small EC Toys Assorted
Medium EC Toys Assorted Should be able to fit 1 - 2 rats inside of/on top of object
Large EC Toys Assorted Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object

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References

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व्हील रनिंग और पर्यावरण जटिलता FASD के एक पशु मॉडल में एक चिकित्सीय हस्तक्षेप के रूप में
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Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y.… More

Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y. Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD. J. Vis. Exp. (120), e54947, doi:10.3791/54947 (2017).

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