Summary
心血管锻炼，并在复杂的环境刺激的经历对啮齿动物大脑内的神经可塑性的多种措施积极效益。本文将讨论这些措施的实施作为“superintervention”相结合的车轮运转和环境的复杂性，将解决这些干预措施的限制。
Abstract
有氧运动（ 例如 ，车轮运行（WR）在动物研究广泛使用）积极的影响neuroplastic潜在的许多措施在大脑中，如成人神经发生，血管生成，以及在啮齿动物中的神经营养因子表达的速率。该干预也被证明以减轻致畸（ 即发育暴露于醇）和与年龄相关的神经变性的在啮齿类动物中产生的负面影响的行为和神经解剖学方面。环境的复杂性（EC）已经显示出产生在皮质和皮质下结构众多neuroplastic好处，可与车轮运行被耦合以增加成人海马增殖和新的细胞的存活。这两个措施的结合提供了一个坚固的“superintervention”（WR-EC），可在一个范围内的神经系统疾病的啮齿动物模型来实现。我们将讨论WR / EC号指令的执行情况及其组成干预措施用作使用产前接触醇在人类的动物模型大鼠的更强大的治疗干预。我们也将讨论的程序元件是绝对必要的干预和哪些可以根据实验者的问题或设施来改变。
Introduction
在不同的环境中饲养早已知道引起神经健康的各种措施的改变。许多研究着眼于在复杂环境下饲养的开始由钻石和罗森茨韦克（ 如开创性研究的有利影响（EC）， 1，2）和格里诺 （ 例如 ，3，4）。统已被证明对在大脑5，6，7突触和细胞变化不可否认的积极影响。 EC可影响大脑区域的多个包括海马8,9和视觉皮层10，11，腹侧纹状体12，13，以及作为脑宽神经免疫功能（在14中综述）。特别兴趣已经从海马的研究开发，当它被证明EC能够通过树突状可塑性9，13增加了齿状回成人出生的颗粒细胞的成活率。最后这一点已经聚集了极大的兴趣，由于文献表明心血管运动促进成年神经的健康受损的脑都15，16，17，18的越来越多。轮运转（WR）是一个容易实现，已被证明是在神经系统疾病或老化17，19，20的啮齿动物模型有利自愿心血管活性的形式。 WR影响生长因子的表达在中央和周围神经系统21，22，23。
（后来）WR和EC组合成一个“superintervention”（WR-EC）（ 即 ，WR其次是30天乳油12天）提供了在海马成年神经稳健增长，并增加了新增殖细胞8的生存之本，在FASD的动物模型不是由单个组件来实现的效果（见下文）。由于WR-EC的两个组成部分大脑13内影响结构的多样化（WR 22审查，欧盟在24综述），该干预的实施可以很容易地应用到神经系统的两个发育和以后的生活发病模型的啮齿动物模型障碍（ 如新生儿酒精暴露，老化，早期生活压力）。
NT“>在青春期和成年早期阶段（ 即出生后30 - 72）WR-EC的整合可以改善一些胎儿酒精谱系障碍的大鼠模型（FASDs）的负面影响8的研究集合。表明，通过在神经解剖学措施9显示显著赤字暴露于来自日龄（PD）的4醇啮齿类如树突复杂25，小脑发育26,27和神经免疫反应28以及受损学习和存储器29，30的表现，31 。这个时间窗口内酒精暴露即使量减少（ 即 PD 7至9）可导致青少年和成年大鼠32学习记忆障碍，同时一些结构再也看不到签名着的神经解剖减值27。许多这些缺陷的-除了在海马依赖性任务的行为障碍-已减轻暴露于这种WR-EC范例8，33或单独WR 25,31。虽然单独WR已广泛使用的介入，WR-EC的组合尚未在文献中，尽管它维持WR 8的相对短期益处能力利用。本文将在青春期讨论WR-EC干预的实施。尽管这种模式是在出生后早期酒精暴露的环境中使用，它可以引入到各种啮齿动物模型来评估脑电位为脑疾病的模型神经可塑性。Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
伦理声明：以下方案经特拉华大学的机构动物护理和使用委员会（IACUC）。
1.发展曝光（或狂欢般的乙醇暴露的模型）
- 上PD3，确定每只动物的性别和交叉培养任何动物，如果必要保持产仔（8只动物）和性别分布（4-男性：女性4），每个窝内是一致的。
注意：要保持产仔数和性别分布尽可能一致以避免试验的困惑是很重要的。虽然这个协议使用每窝幼仔8（4男4女），另一种垃圾大小和性别分布，可以量身定制试验设计的需要。 - 皮下注入黑墨汁的少量到爪子每窝内识别动物。
- 伪随机地分配窝作为实验（含50％醇的曝光（AE）和50％的假插管控制（SI）的小狗多个）或哺乳控制（SC）（即不进行任何插管，尾部剪裁，或分离的协议从PD 4的动物 - 9除了每日称重和耳打孔）。
- 为了保持一致性组的大小，分配两倍的实验窝为SC窝。
- 称量每个动物然后返回到其家笼。动物称重应在气管插管期间（PD 4 - 9）每天都在发生。
- 拆除大坝整个垃圾。
- 放置在加热垫的幼崽。
- 记录每个个体小狗的重量。
- 上PD4，称量每只动物后计算总共每各动物5.25克/ kg /天的必要醇量（基于小狗重量从步骤1.4）8。
- 辖醇11.9％的乙醇 - 在奶代用品（体积/体积）。
- 上午9点开始，一次删除从母亲一窝的幼崽。
- 辖乙醇的牛奶给每个AE小狗
- 假插管每个SI小狗8。
- 重复步骤1.5。通过1.8。每个实验垫料。
- 两个小时的首次剂量下，重复给药过程（步骤1.5至1.8）如属第二酒精剂量。
- 第二酒精剂量（在此高峰每天血液中的酒精含量达到点）后的一个半小时，收集和尾 AE和SI幼仔剪裁为未来的血液酒精含量分析35离心机的血液。
- 取血60微升。
- 放置血液在1毫升离心管中。血液离心机在1.5 XG 25分钟。
- 仔细收集从离心管上清液血清，并保存为未来的血液酒精含量分析。
- 重复使用牛奶而不是乙醇在牛奶定量给料步骤（步骤1.5至1.8），以防止从护理不能在自动曝光营养不足幼崽。
- 在PD 4除了2小时进行，共有2条补充牛奶的剂量。
- 9 - 对PD 5重复步骤1.4至1.12（除步1.11）。
- 继PD9最后补充牛奶的剂量，耳冲所有幼崽鉴定欧共体笼子里。
- 协调打孔耳的垃圾数量或标识符一定程度（ 比如 ，一个队列中的奇数窝会得到他们的左耳穿孔而从偶数窝的动物都会得到他们的右耳穿孔）。这将使它更容易识别在欧共体笼子里的动物应该来自不同窝的动物多有相同pawmark模式。
2.断奶
- 在PD 23，房子里所有的动物在笼子里2 - 3。
- 确保安置在同一个笼子里所有的动物都是同性。
- 包括一个SC，一个SI，以及每笼1 AE动物时可能。
- 最小化笼队友届数在来自同一窝。
- 确保所有的动物都能够访问的食物和水。
3.轮运行
- 在PD30，分配与动物WR笼子的一半。房子这些动物的免费访问连接不锈钢跑轮笼。
- 确保车轮有一个计数器来评估的总转数。
- 打压PD 30和PD 36所有的动物。
- 检查每个车轮的转数在每天上午9点。
- 留在其各自的壳体条件动物12天。
4.环境的复杂性
- 09：00之前就对应于PD 42实验动物一天准备EC笼子。
- 获取30“×18”×36“镀锌钢板笼。
注：笼应该有多个级别，是能够支持多个大鼠的重量，填充有标准床上用品，并有多个位置附加水瓶和食物掌柜。 - 将新的，可变的大小和形状在笼子里的五颜六色的对象。
- 将6个大玩具在欧共体笼子里。确保每个玩具是3个或更多只与交互同时足够大。
- 将6中的玩具在欧共体笼子里。确保每个玩具是足够大的3 - 4只与同时进行交互。
- 放置的小玩具很多（至少20），在欧共体笼。
- 使用不同的颜色，形状，大小等玩具新奇是这种干预的关键（见讨论）。
- 放置食品的两个菜在笼的相对端。
- 放置两瓶水在笼的相对端。
- 获取30“×18”×36“镀锌钢板笼。
- 上午9点42 PD，权衡所有的动物和搬迁WR动物的笼子EC。每个笼子EC应该包含9 - 12只动物。
- 确保没有动物有两个相同的pawmark和耳双关语通道模式。
- 检查所有的食物和水每天。
- 每两天，欧共体笼子里取出玩具和替换它们（根据步骤4.1.2）。
- 每三天，清理笼子EC。
- 欧共体笼中取出的动物，把他们放在2的临时存放笼 - 3只动物。
- 从笼子的底部卸下所有的床上用品。
- 返回相同的玩具笼子，除非这一天，玩具更换时间表一致（按步骤4.4）。
- 更换所有的食物和水。
- 老鼠装回EC笼子。
5.收集组织
注：组织采集（ 例如 ，灌注与多聚甲醛）和存储（ 例如 ，冷冻，石蜡包埋）可与多种方法来进行。下面将说明，用4％多聚甲醛灌注的过程中的0.1M磷酸盐缓冲盐水（PBS中的4％多聚甲醛）解决方案8。
注意：多聚甲醛是致癌物质，还可能引起皮肤刺激，过敏性皮肤反应，或眼睛的伤害。使用适当的眼部/皮肤保护。
- 公开一个老鼠来一次异氟醚麻醉轻轻动物。
- 腹膜内用2mL / kg的氯胺酮/赛拉嗪混合物（1.5毫升甲苯噻嗪用10mL氯胺酮混合）的注入的大鼠。
注：氯胺酮和赛拉嗪注射混合物结合之前都在库存浓度为100毫克/毫升。 - 一旦大鼠不再响应，灌注用0.1M磷酸盐缓冲盐水的动物;其次是4％多聚甲醛的PBS（pH值= 7.2）（PBS pH值= 7.2）。
- 在PBS中的4％多聚甲醛在4℃下48小时除去脑和存储。
- 2天后，转移到30％蔗糖溶液加入到在PBS中的4％多聚甲醛在4℃下。
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Representative Results
为了评估超级干预的效果，就要看它的每一个构成要素的影响 - WR和EC - 对我们感兴趣的措施。 图1至图 3（下文）出现在利用该范例8先前的出版物。 图4出现在博士论文36。这些数据说明WR-EC对海马成年神经齿状回的影响。所有的图表说明了组手段，具有指示从均值一个标准误差误差线。 图1展示了我们的干预的WR部以下中的细胞增殖的增加，这表明在WR组分是鲁棒能够在正常发育中海马的DG增加细胞增殖，生命早期强调，和醇暴露的动物。 图2演示EC中以增加DG成年生成的细胞的存活在该被暴露于应力或醇新生期的动物的能力。 图3显示在分化成神经元表型的细胞的增加，这表明WR-EC可以增加成人出生齿状回颗粒细胞的增殖和存活在经历新生儿暴露于醇或插管应力动物，暗示其作为治疗性给救援赤字海马成年神经。最后， 图4证实了对树突状可塑性的WR-EC的效果：在自动曝光大鼠齿状回'颗粒细胞doublecortin阳性树突的长度没有从控制不再不同。血液酒精含量（BAC）在PD 4是321.19±14.03毫克/分升（平均值±SEM），可比使用该曝光模式28，37等的研究。以前的研究已经表明，动物跨越这些处理组不WR 15期间运行的距离不同。
图1. WR鲁棒增加细胞增殖海马DG。显微照片说明以下WR（A）和社会住房（B）在DG上PD42（WR停止）与在AE动物溴脱氧尿苷（BrdU）标记标记的细胞增殖的差异。 WR强劲增加新生儿处理（C）的细胞增殖无关。一个ANOVA双向揭示了住房条件的主要作用（WR 与 SH）（F = 1,40 19.703，P <0.001），而（VS，SI VS。AE SC）或交互产后治疗无显著主效应这两个因素之间进行观察。事后比较作为杜克的测试进行。所有值repre发送平均值±平均值（SEM）的标准误差。 * P <0.05，＃P <0.01。这个数字已经从汉密尔顿等人转载。 2012年8。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2. WR其次是细胞存活EC解救赤字继新生儿酒精暴露或深水压力。显微照片示出了与BrdU标记在曝光动物来自WR-EC（A）和与PD41的BrdU注射社会收纳条件（B）的细胞的差异。社会安置动物显示以下酒精暴露相对于奶的控制下降。动物细胞发生后PD4增殖的WR-EC superintervention显示提高生存率1 SI和AE组（C）。一个ANOVA双向揭示了住房条件的主要作用（WR 与 SH）（F = 1.29 11.402，P <0.01）和产后治疗和住房条件（F = 1.29 3.870，P之间的互动显著< 0.05），而观察产后处理（）无显著主效应SC 主场迎战 主场迎战 SI AE。 SH动物内的单因素方差分析表明产后处理，而单向的主效应（F = 1.19 3.727，P <0.05）WREC动物内方差分析显示产后处理之间没有显著差异。事后比较作为杜克的测试进行。所有数据均代表平均值±SEM。 * P <0.05，＃P <0.01。这个数字已经从汉密尔顿等人转载。 2012年8。 请点击此处查看该figu的放大版本回覆。
图3. WR-EC解救神经发生赤字继新生儿酒精暴露或深水压力。海马颗粒细胞的BrdU（绿色）表达的NeuN（红色）的共定位。被收购荧光共焦图像以下免疫程序。的BrdU于PD41组织注入收集在PD72。双方的BrdU的NeuN和在DG观察（A，B）。虽然SC动物没有显示在增殖细胞数的一个显著增加，两者的AE和SI的动物显示在神经发生以下中的WR-EC范例的增加（通过用BrdU和的NeuN双标记所指示的）相比较，以社会收纳动物（C）的 。一个ANOVA双向揭示了住房条件的主要作用（WR 与 SH）（F = 1.28 20.48，P <0.001），而没有显著主要EFFE观察这两个因素之间的产后处理的CT（SC 主场迎战 主场迎战 SI AE）或互动。事后比较作为杜克的测试进行。所有数据均代表平均值±SEM。 * P <0.05，＃P <0.01。这个数字已经从汉密尔顿等人转载。 2012年8。 请点击此处查看该图的放大版本。
图4. WR-EC解救赤字海马DG颗粒细胞树突状复杂性。树突状交叉口Sholl分析说明WR-EC对树突状成年大鼠以下新生儿酒精暴露齿状回中的复杂性改善作用。在社会住房条件，AE动物有DG颗粒细胞的数量减少枝晶交点相对于对照动物（一）。壳体在WREC增加相对于社会收纳对照（b）如AE动物交叉点的数目。在我们的WREC模式饲养的动物AE显示相对于对照住在WREC（三）动物交叉口的数量相似。重复测量的方差分析均在每个图表中的数据进行的。面板展示产后治疗的主要作用（F = 1.11 6.265，P = 0.029）。图b表明对住房条件之间的主要作用的趋势（F = 1,6 4.181，P = 0.087）。 C组演示了WREC住房条件中SC和AE动物之间没有显著差异。所有事后的比较作为杜克的测试进行。所有数据均代表平均值±SEM。 ^ P <0.01，* P <0.05。这个数字已经从汉密尔顿，2012转载36。PG“目标=”_空白“>点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
在上述协议中，我们展示了一个权宜之计的干预抢救新生儿以下酒精暴露神经解剖的赤字。该干预可作为在其他动物模型中的治疗由于每个干预的组分的鲁棒性。在WR的形式自愿心血管活性已经示出受益几个行为结果38,39和诱发脑区功能性塑料的改变如海马（在40中综述）。这部分是由于在啮齿动物的脑实质生长因子和其他神经保护机制表达和人类21,41。补充这些影响，EC可诱导细胞有益6，11，42，43，结构2和药理12，在啮齿类动物中44的变化。
为了WR是人类综合征这个特定模型最大有效，这是至关重要的动物不得不官能跑轮自愿访问;每天轮访问应该持续时间45至少10-12每天小时，最好是24小时延长量（报告由跑轮撤出一些不利的影响）。这WR模式持续了12天，以便WR和EC的组合，以适应青春期和成年早期。持续时间，在暴露年龄和运动（除其他因素外）的方式会影响锻炼的效果作为一种治疗干预46，和一些关键因素，应规划实现此协议或任何其他WREC范式时予以考虑。这个EC模式的一个关键组成部分是无在环境和社会互动的多个对象的velty（在14综述，47）。因此，它是每48小时需要更换为在此范例中的项目的关键。根据需要进行多个项目，与项目和他们的探索，社会交往互动中，我们发现，我们的唯一项目，项目更换的频率，笼队友数是足以引起的神经解剖学措施治疗效果我们评估。我们发现，30天连续暴露更合适克服新生儿酒精暴露比很少接触互动，以一种新的环境引起的赤字。
该协议的目标是引进一个WREC范例，既涉及心血管锻炼和塑料干预的环境新奇部件。因为这个原因，我们将讨论能够向paradig所作的修改米，但会谨慎使用修改，可能会改变动物的范式，以及可以得出实验结论中相互作用的方式。一个可能的改变是引入运行车轮EC环境中。在这样做时，这将是很难确定各成分的相对贡献。它会额外地难以保证所有动物同时参加WR组件和范例作为8的壳体的EC元件 - 10只动物一起所需的乳油。然而，由于对锻炼长期访问是在该干预45的效力至关重要的，进一步的研究可能会解决WR获得欧共体访问的最佳比例（尽管在这个协议中的方法已经显示出强大的神经解剖学和行为的影响8，33） 。修改EC环境中使用的物品，是可以接受的，但它是critical为项目很有趣，复杂，新颖，刺激和经常刷新14。
这种模式确实包含在我们的手中，这应该计划实施这种“超级干预”时，必须考虑几个先天的局限性。一个限制到范例的WR成分是无法评估个别动物运行的距离。一个明显的和直接的解决方案将是动物的WR成分中的个人住房。然而，它需要强调的是，个人住房作为有害广泛接受的动物，甚至可以直接抵消车轮运行48的有益效果。额外替代（尽管费时和不完善）将视频记录在任何时候都使动物有访问的运行车轮。这将需要在一个笼子每个动物（ 例如唯一标识符，画独特的颜色或patte在每个动物的皮毛）49 RNS。这种技术仍然会受到利用车轮同时在多个动物的困惑。类似的困难进行欧共体何处变得难以食物限制动物个体（不限制食物消耗的时间段）。为了减少这方面的影响，我们建议住房EC了整整30天，然后立即限食的范例。的时间延长了大量EC中可以抑制引起的，这种模式的过程中发生的可塑性。
正如前面提到的，本文的重要性是允许欧盟范式的一致特征及其实施以下的心血管系统锻炼在WR的形式。上一页EC范式已经暴露动物EC住房不接触WR 12，50，EC笼子里面WR的时间51较短量或较少的动物52，或将动物暴露于较长的时间量的EC环境的笼件13少频繁地改变。它很可能是电子商务的有益效果需要从WR的诱发塑性的时间相关的时间窗口，显示长期受益。以这种方式，我们认为分别耦合WR和EC 12天和30天允许一个最大有益和简洁的干预。
在这一点上，使用该模型已不限于青少年和成年早期时间段。这种干预的不同阶段的鲁棒性，以及neuroplastic效益的个体发育的进一步检查应进一步在未来进行审查。此外，使用不同的发育缺陷是极大的鼓舞，因为这将在制定此类疾病折磨的人有效的治疗措施协助。以前的文献已取消monstrated成人神经，学习和记忆，或焦虑53基因小鼠模型的焦虑样行为WR或EC的独立影响。这两种干预措施的鲁棒性和EC的协同效应，以维持增加WR引起的利益（ 即海马细胞增殖和神经发生），使得它蓄势集成到各种各样的研究问题短期影响。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Female Time-pregnant Long Evans Rats | Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) | Average litter size is 8 - 10 pups | |
| Black India Ink | Higgins (Chartpak, Inc.) | 44201 | |
| Syringes and Injection Needles | Becton, Dickinson and Company (BD) | Assorted | For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution |
| Ear Punch | Kent Scientific Corporation | INS750076 | |
| Running Wheels | Wahmann Labs | Wahmann Running Wheel is discontinued. One per cage. | |
| EC Cage | Martin's Cages, Inc. | R-695 | |
| Small EC Toys | Assorted | ||
| Medium EC Toys | Assorted | Should be able to fit 1 - 2 rats inside of/on top of object | |
| Large EC Toys | Assorted | Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object |
References
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