Introduction
عمليات مكلفة وغير فعالة المرتبطة النهج اكتشاف الأدوية التقليدية، بما في ذلك المخدرات الإنتاجية العالية وفحص مركب الرصاص، وتسهم في التأخر في ترجمة الاكتشافات البحثية إلى العلاجات للمرضى 1،2. مطلوب في المتوسط من 1 مليار دولار أمريكي و15-20 سنة لجلب دواء جديد من مقاعد البدلاء إلى السرير 3. وعلاوة على ذلك، 52٪ من الأدوية فشلت خلال التنمية في المرحلة 1 من التجارب السريرية، وفقط 25٪ من المركبات التي تدخل مرحلة 2 المضي قدما إلى المرحلة كامل 3 دراسات سريرية 4. هدف تطويعها المخدرات أو تموضع المخدرات هو تجديد المخدرات فشلت و / أو العثور على مؤشرات جديدة لأدوية مجازة من أجل تقديم علاجات جديدة لمرضى أسرع ومع نسبة نجاح أعلى. تطويعها المخدرات قد يقلل من زمني لتوفير الأدوية للاستخدام في المرضى الذين يعانون من 3-12 سنة 5. تطبيقات طبية مهمة لتطويعها المخدرات ما يلي: أمراض مع PROGNOS الفقيرةهو وانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة، والأمراض المقاومة للأدوية، والمناطق أبحاث أمراض تعاني نقصا في التمويل والسكان الفقراء والمحرومين المريض.
ويعرف تطويعها المخدرات الحسابية مثل عملية تصميم والتحقق من صحة سير العمل الآلي التي يمكن أن تولد الفرضيات عن مؤشرات جديدة لمرشح المخدرات 6. وقد تم تصنيف أساليب المخدرات تطويعها لأغراض أخرى الحسابية القائمة على أساس الهدف قائم على المعرفة، والمرتكزة على التوقيع، على شبكة، ويستند استهداف آلية، ويمكن أن تكون موجهة من الجينات والأمراض أو المخدرات وجهات النظر. وعلاوة على ذلك، قد النهج الحسابية أن يسرع إثبات صحة مفهوم التجارب التحقق من صحة والدراسات السريرية على نطاق صغير للمرشحين المخدرات أغراض أخرى 7. لقد ذكرت سابقا على "RE: المخدرات بخير"، وهي أداة على شبكة الإنترنت التفاعلية المتاحة بحرية لمكافحة المخدرات وتطويعها لأغراض أخرى جيل الفرضية القائمة على نظرية متعدية العلاقات المخدرات-جين-مرض 8. ز العامOAL من هذه الطريقة لدمج أنواع مختلفة من البيانات المخدرات، الوراثية والسريرية منهجية لتمكين المخدرات تطويعها لأغراض أخرى للمستخدمين من المجتمعات المختلفة، بما في ذلك السريرية والصناعة والمجتمعات التنظيمية. وقد تم الإبلاغ عن الأساليب الأساسية لهذا النظام في السابق لاستخدام دراسة الجينوم على نطاق الجمعيات (GWAS) وعلى نطاق phenome دراسة تكوين الجمعيات (PheWAS) البيانات في مجال مكافحة المخدرات تطويعها لأغراض أخرى البحوث 9،10. وتركيبة جديدة من هذه الأنواع من البيانات يميز webtool لدينا من وسائل القائم المستهدفة الأخرى 6،11.
وRE: نظام المخدرات غرامة يحتوي حاليا 60911 الفرضيات المخدرات تطويعها لأغراض أخرى تغطي 916 المخدرات، 567 الجينات والأمراض 1770. يوفر webtool واجهة سهلة الاستخدام للباحثين تفاعلي بحث الفرضيات تطويعها المخدرات ووضع أولويات لها باستخدام معايير مختلفة. على سبيل المثال، يمكن للمستخدمين تصفية الفرضيات تطويعها المخدرات بدعم في الأدب الطبية الحيوية وdataba التجارب السريريةحد ذاتها، كبيرة ف القيم، خلاف رابطة النسب أو مؤشرات محددة. والشرط الوحيد لهذا النظام هو الوصول إلى الإنترنت.
Protocol
1. بدء استعلامات من الجينات، المخدرات أو مرض شروط
- الوصول إلى الصفحة الرئيسية ل "RE: المخدرات بخير" على الرابط التالي: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. تبدأ عن طريق إدخال مصطلح البحث في شريط البحث من أي من الفئات الثلاث التالية: المخدرات (عام اسم الدواء)، المرض (دلالة مرض جديد) أو الجين (رمز الجين HGNC الرسمي).
- تصفية وظيفة شريط البحث لتشمل فقط "اسم الدواء"، "بيان الأمراض الجديدة"، "جين رمز" أو "كل" فئات. ويتضمن شريط البحث وظيفة لصناعة السيارات في ملء للإدخالات الاستعلام.
- ضع في الكلمة، وانقر على زر "بحث". ترتيب جدول النتائج من قبل أي من الأعمدة التالية: "المخدرات"، "بيان مسجل"، "P-القيمة"، "P-القيمة المعدلة"، "نسبة الأرجحية"، "دراسة"، "بيان جديد"، "المخدرات بيان بنك "،" # من ميدلاين ملخصات "،" # من مؤشرهاnical التسجيل المحاكمة "،" المحتملة "،" الحزب الوطني الاسكتلندي "،" جين "أو" العمل ".
- انتقل إلى خيار البحث المتقدم لتمكين ميزة معلومات عن المخدرات. انقر على أيقونة في العمود "معلومات" لدواء معين. مراقبة صفحة تسرد كل المقابلة المعلومات بما في ذلك ف قيمة للجمعية، اسم مرض، واسم الدواء وتفاصيل جين (NCBI الارتباط الجيني) وتفاصيل المخدرات (وصلة درغ بنك).
2. استكشاف خيارات متقدمة
- انقر على زر "متقدم" الموجود على الجانب الأيمن من الصفحة، ويتم توفير العديد من الخيارات لزيادة تحسين النتائج. وتشمل خيارات البحث المتقدمة تعديلات على ما يلي: المخدرات وتكوين الجمعيات، والمرض، وإمكانات، الجينات والعمل.
- تصدير النتائج الجداول عن طريق النقر على زر "تصدير" على الجانب الأيمن من الصفحة. انقر على زر "بسيط" من أجل أضعاف أسفل نافذة البحث المتقدم. </ لى>
- في إطار الخيار علامة التبويب "المخدرات" المتقدمة، وتحديد دلالة المخدرات معين أو اسم دواء إضافي لتصفية النتائج.
- تحت علامة التبويب "جمعية"، تصفية النتائج حسب ف قيمة مستوى الدلالة، المعدلة ف القيمة مع روزفلت، حجم التأثير (نسبة الأرجحية)، و / أو دراسة نوع (GWAS، PheWAS أو كلاهما).
- تحت علامة التبويب "مرض"، حدد وصف مرض معين لاستخدام جديد المتوقعة.
- تحت علامة التبويب "محتمل"، والنتائج مرشح وفقا لأي من المعايير التالية: (أ) ما إذا كانت تحتوي على مؤشر المخدرات في قاعدة البيانات درغ بنك، (ب) عدد من الملخصات ميدلاين مع توارد من المخدرات والمرض، ( ج) عدد الإدخالات قاعدة بيانات ClinicalTrials.gov مع توارد من المخدرات والمرض و(د) تطويعها لأغراض أخرى المحتملة.
ملاحظة: يصف خيار محتمل تطويعها لأغراض أخرى حداثة الاكتشاف: (ط) المعروفة: العلاقة موجودة بالفعل في قاعدة البيانات درغ بنك، (ب) دعمت بقوة: بعض الدعم في كل من التسجيل التجارب السريرية وخلاصات ميدلاين، (ج) من المحتمل: بعض الدعم في أي من التسجيل التجارب السريرية أو خلاصات ميدلاين و (د) رواية: لا يوجد دليل في التسجيل التجارب السريرية ولا في خلاصات ميدلاين. - تحت علامة التبويب "الجينات"، أدخل معرف SNP أو جين رمز لتصفية النتائج وفقا لجينات محددة الهدف المخدرات.
- تحت علامة التبويب "العمل"، حدد نوع العمل المخدرات مقابل هدف المخدرات (ق)، بما في ذلك ناهض، خصم، وغيرها، غير معروف أو كل (المصدر: قاعدة بيانات درغ بنك).
Representative Results
في هذا المثال، تم إدخال الجين "IL2RB" كطلب القائم على الجينات، والتعرف عليها تلقائيا على هذا النحو من قبل وظيفة لصناعة السيارات في التعبئة (الشكل 1). يتم إرجاع تطويعها لأغراض أخرى الفروض اثنا عشر المخدرات لجين IL2RB، كما هو مبين في الشكل 2. صفحة معلومات مفصلة عن معين فرضية تطويعها المخدرات "داكليزوماب" في هذه الحالة، يتم توفيرها من العمود "معلومات" (الشكل 3). تم تصفية النتائج على أن علامة التبويب المخدرات عن طريق جميع نتائج المقابلة لعقار "داكليزوماب"، كما هو موضح في الشكل (4). ويبين الشكل 5 فقط تلك العقاقير مع إشارة معروفة لل"زرع" مرض مصطلح (المصدر: قاعدة بيانات درغ بنك). علامة التبويب جمعية يسمح للمستخدم لتصفية العلاقات SNP-النمط الظاهري من دلالة إحصائية (P ذات القيمة) وحجم التأثير الجيني (نسبة الأرجحية)، الذي يعرف بأنه نسبة احتمالات العلاقات العامةesence من المرض في الأشخاص الذين يعانون من النمط الجيني محددة (SNP أليل) على احتمالات وجود مرض في الأفراد دون أليل SNP. ويبين الشكل 6 النتائج التي تمت تصفيتها تحت علامة التبويب الجمعيات ضمن نطاق ف قيمة ،000001-،05. ويبين الشكل 7 فرضيات تطويعها المخدرات محددة ل "الربو" استنادا إلى مؤشرات جديدة وجدنا في الدراسة. ويبين الشكل 8 النتائج تحت علامة التبويب المحتمل لتصفية من قبل عدد أدنى من 5 خلاصات ميدلاين تحتوي على توارد من حيث المخدرات والمرض. في هذا المثال، يتم استهداف جميع الأدوية النتائج تحت علامة التبويب جين جين "IL2RB"، المقابلة لمصطلح الاستعلام الأصلي (الشكل 9). وأخيرا، يبين الشكل 10 النتائج التي تمت تصفيتها تحت علامة التبويب "العمل" للعودة جميع الأدوية التي تكون بمثابة محفزات على الجينات IL2RB.
SRC = "/ ملفات / ftp_upload / 54948 / 54948fig1.jpg" />
الشكل 1: RE: المخدرات غرامة لوحة القيادة التفاعلية الصفحة الرئيسية. ويمكن للمستخدمين تبدأ استعلام عن طريق إدخال اسم الدواء، دلالة مرض جديد أو رمز الجين. وتقدم أيضا وصلات للأوراق إشارة GWAS وPheWAS اصفا منهجيات لتوليد الفرضيات تطويعها المخدرات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 2: وظيفة لصناعة السيارات في ملء للإدخالات الاستعلام. وكمثال على ذلك، تم الاعتراف على المدى الاستعلام الجينات "IL2RB" تلقائيا كمصطلح الجينات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الطبقة = "jove_content" FO: المحافظة على together.within الصفحات = "1"> 
الشكل (3): المخدرات تطويعها لأغراض أخرى جدول النتائج تنتج من الاستعلام القائم على الجين (على سبيل المثال، IL2RB). ويتم إنتاج اثني عشر المخدرات تطويعها لأغراض أخرى فرضيات لهذا الجين IL2RB. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 4: صفحة معلومات عن المخدرات الفردية من صفحة النتائج. النقر على رمز من العمود "معلومات" يعرض معلومات مفصلة عن داكليزوماب المخدرات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
ether.within الصفحات = "1"> 
الرقم 5: خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب المخدرات لتصفية من قبل دواء معين. في هذا المثال، يتم عرض ثلاث نتائج لداكليزوماب المخدرات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 6: خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب المخدرات لتصفية من قبل مؤشرا مرض معين من قاعدة البيانات درغ بنك. وترد جميع العقاقير مع إشارة معروفة لهذا المرض مصطلح "زرع". الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
her.within الصفحات = "1"> 
الرقم 7: خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب جمعية لتصفية حسب مستوى أهمية. في هذه الحالة، يتم توفير ثمانية النتائج التي مستوى الدلالة جمعية يندرج ضمن نطاق ف قيمة 0.000001 إلى 0.05 الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الرقم 8: خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب المرض لتصفية من قبل مؤشرا مرض معين استخرجنا في هذه الدراسة. في هذا المثال، يتم عرض أربعة نتائج الربو كمؤشر المرض الاستخدام الجديد. الرجاء انقر هنا لعرض أكبر فيرسيعلى هذا الرقم.
الرقم 9: خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب المحتمل لتصفية من قبل توارد من حيث المخدرات والمرض في خلاصات ميدلاين. في هذا المثال، يتم عرض أربعة النتائج التي يدعمها الحد الأدنى لعدد 5 خلاصات ميدلاين تحتوي على توارد من حيث المخدرات والمرض. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 10: خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب الجينات لتصفية من قبل رمز جين معين، حيث تتوافق مع جميع النتائج لهذا الجين IL2RB المستخدمة في الاستعلام الأصلي. في هذا المثال، نتائج جميع الأدويةوتحت علامة التبويب الجينات المستهدفة لهذا الجين "IL2RB"، المقابلة لمصطلح الاستعلام الأصلي. خيار البحث المتقدم ضمن علامة التبويب العمل لتصفية من المخدرات ناهض فقط. في هذا المثال، يتم إرجاع ستة النتائج لجميع الأدوية التي تكون بمثابة محفزات على الجينات IL2RB. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
References
- Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
- Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
- Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
- Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
- Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
- Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
- Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
- Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
- Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477 (2015).
- Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
- Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
- Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
- Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
- Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
- Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).
