Introduction
De kostbare og ineffektive prosesser knyttet til tradisjonelle legemiddel tilnærminger, inkludert høy gjennomstrømming narkotika og lead compound screening, bidrar til forsinkelser i å oversette forskningsfunn i terapi for pasienter 1,2. Et gjennomsnitt på 1 milliard amerikanske dollar og 15-20 år er nødvendig for å bringe et nytt legemiddel fra benken til sengen tre. Videre er 52% av medikamenter svikte under utvikling i fase 1 kliniske forsøk, og bare 25% av forbindelser som går inn i fase 2 fortsetter i full fase 3 kliniske studier 4. Målet med narkotika gjenbruk eller narkotika reposisjonering er å fornye mislykkede narkotika og / eller finne nye indikasjoner for godkjente legemidler for å levere nye behandlingsformer for pasienter raskere og med en høyere suksessrate. Drug fornyer kan redusere tidslinjen for å gjøre narkotika tilgjengelig for bruk i pasienter til 3-12 år 5. Viktige medisinske applikasjoner for narkotika fornyer inkluderer: sykdommer med dårlig PROGNOSer og lav overlevelse, resistente sykdommer, underfinansierte sykdoms forskningsområder og fattige og dekkede pasientgrupper.
Computational narkotika gjenbruk er definert som prosessen med å designe og validere automatisert arbeidsflyt som kan generere hypoteser for nye indikasjoner for et medikament kandidat 6. Eksisterende beregnings narkotika gjenbruk metoder har blitt kategorisert målbasert, kunnskapsbasert, signatur-basert nett-basert, og målrettet-mekanismebasert, og kan være orientert fra genet, sykdom eller narkotika perspektiver. Videre kan beregnings tilnærminger ytterligere akselerere proof-of-concept valideringsforsøk og småskala kliniske studier for ombygginger legemiddelkandidater 7. Vi har tidligere rapportert om "RE: Fine Drugs", et fritt tilgjengelig, interaktive web-basert verktøy for narkotika gjenbruk hypotese generasjon basert på transitive teorien om Drug-Gene-sykdom relasjoner 8. Den samlede gOAL med denne metoden er å systematisk integrere ulike typer narkotika, genetiske og kliniske data for å aktivere stoffet gjenbruk for brukere fra ulike samfunn, inkludert klinisk, industri og regulatoriske miljøer. De grunnlegg metoder for dette systemet har tidligere blitt rapportert for bruk av genom-wide forening studie (GWAS) og phenome omfattende forening studie (PheWAS) data i narkotika repurposing forskning 9,10. Den nye kombinasjon av disse typer data skiller vår webtool fra flere mål-baserte metoder 6,11.
RE: fine Drugs system inneholder for tiden 60,911 narkotika gjenbruk hypoteser som dekker 916 narkotika, 567 gener og 1,770 sykdommer. Den webtool gir et brukervennlig grensesnitt for forskere å interaktivt søke narkotika Reorganisering av hypoteser og prioritere dem ved hjelp av ulike kriterier. For eksempel kan brukerne filtrere stoffet Reorganisering av hypoteser med støtte i biomedisinsk litteratur og kliniske studier database, signifikante p-verdier, foreningen odds ratio eller ved spesielle indikasjoner. Det eneste kravet for dette systemet er Internett-tilgang.
Protocol
1. Innvielse av spørringer fra Gene, narkotika eller sykdom Vilkår
- Åpne hjemmesiden for "RE: Fine Drugs" på følgende link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Begynn med å legge inn et søkeord i søkefeltet fra en av følgende tre kategorier: stoff (generisk legemiddel navn), sykdom (ny sykdom indikasjon) eller genet (offisiell HGNC genet symbol).
- Filter søkefeltet funksjon for å inkludere bare "Drug Navn", "New Disease Indikasjon", "Gene Symbol" eller "Alle" kategorier. Søkefeltet inneholder en auto-fill-funksjonen for spørre oppføringer.
- Sett inn et søkeord, og klikk på knappen "Søk". Sorter tabellen med resultatene etter en av følgende kolonner: "Drug", "Registrert Indikasjon", "P-verdi", "P-verdi Justert", "Odds Ratio", "Study", "New Indikasjon", "Drug Bank Indikasjon "," # of Medline Abstracts "," # av CLIisk Trial Register "," Potential "," SNP "," Gene "eller" action ".
- Naviger til avansert søk alternativet for å aktivere narkotikainformasjon funksjonen. Klikk på ikonet i "Info" -kolonnen for et bestemt legemiddel. Observer en side som lister opp alle de tilsvarende informasjon, inkludert p-verdi for foreningen, Disease navn, Drug navn, Gene detaljene (NCBI Gene link) og Drug detaljene (DrugBank link).
2. Undersøkelse av Avanserte alternativer
- Klikk på "avansert" knappen på høyre side av siden, og flere alternativer for å ytterligere forbedre resultatene er gitt. De avanserte søkemuligheter omfatte endringer av følgende: narkotika, forening, sykdom, potensial, gen og handling.
- Eksport resulterer bord ved å klikke på "Export" knappen på høyre side av siden. Klikk på "Simple" knappen for å legge ned avansert søkevinduet. </ Li>
- Under avanserte alternativet "narkotika" -kategorien, angi et bestemt medikament indikasjon eller en ekstra medikament for å filtrere resultatene.
- Under "foreningen" -kategorien, filtrere resultatene etter signifikansnivået P-verdi, justert P-verdi med FDR, effektstørrelse (Odds Ratio) og / eller studere Type (GWAS, PheWAS eller begge deler).
- Under "sykdom" -kategorien, angi en bestemt sykdom beskrivelse for den anslåtte ny bruk.
- Under "potensial" -kategorien, filtrer resultater i henhold til ett av følgende kriterier: (i) om stoffet indikasjon inngår i DrugBank databasen, (ii) antall Medline abstracts med co-forekomst av stoffet, og sykdommen, ( iii) antall ClinicalTrials.gov database oppføringer med co-forekomst av stoffet, og sykdommen og (iv) repurposing potensial.
MERK: Repurposing Potential alternativet beskriver nyheten om oppdagelsen: (i) kjent: forholdet allerede eksisterer i DrugBank databasen, (ii) støttet Sterkt: Noe støtte i både klinisk studie registret og Medline abstracts, (iii) Likely: en viss støtte i enten klinisk studie register eller Medline abstracts og (iv) Novel: ingen bevis i klinisk studie register og heller ikke i Medline abstracts. - Under "genet" -kategorien, skriv en SNP identifikator eller Gene Symbol for å filtrere resultatene etter bestemte stoffet målgener.
- Under "action" -kategorien, angi stoffet handlingstypen mot narkotika mål (s), inkludert agonist, antagonist, annen, ukjent eller alle (kilde: DrugBank database).
Representative Results
I dette eksempelet ble genet "IL2RB" inn som et gen-basert spørring, og ble automatisk anerkjent som sådan av auto-fill-funksjon (figur 1). De tolv narkotika repurposing hypoteser for IL2RB genet blir returnert, som vist i figur 2. Detaljert informasjon side for et bestemt medikament gjenbruk hypotese ", daclizumab" i dette tilfellet, er anordnet fra den "Info" kolonne (figur 3). Resultatene ble filtrert på fanen stoffet var ved alle resultatene som svarer til den "daclizumab" stoff, som vist i figur 4. Figur 5 viser bare de legemidler med en kjent indikasjon for "transplantasjon" sykdom sikt (kilde: DrugBank database). Kategorien foreningen tillater brukeren å filtrere SNP-fenotype relasjoner ved statistisk signifikans (P-verdi) og genetisk effekt størrelse (odds ratio), definert som forholdet mellom oddsen for presence av sykdom hos personer med en bestemt genotype (SNP allel) over oddsen for tilstedeværelse av sykdom hos personer uten SNP allelet. Figur 6 viser resultatene filtrert under kategorien foreningen i P-verdi spekter av 0,000001 til 0,05. Figur 7 viser narkotika Reorganisering hypoteser spesifikke for "astma", basert på de nye indikasjoner vi fant i studien. Figur 8 viser resultatene under fanen potensial til å filtrere etter et minimum antall 5 Medline abstracts inneholder en co-forekomst av narkotika og sykdom vilkår. I dette eksemplet er alle stoffer resultater under fanen genet er angitt for "IL2RB" gen, som tilsvarer den opprinnelige søket sikt (figur 9). Til slutt, til Figur 10 viser resultatene filtrert under "action" -kategorien returnere alle legemidler som virker som agonister på IL2RB genet.
Figur 1: RE: Fine Drugs interaktivt dashbord hjemmeside. Brukere kan begynne en spørring ved å legge inn et medikamentnavn, ny sykdom indikasjon eller genet symbol. Linker er også gitt for GWAS og PheWAS referanse papirer som beskriver metoder for å generere stoffet Reorganisering av hypoteser. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2: Auto-fill-funksjonen for spørre oppføringer. Som et eksempel, ble genet søkeordet «IL2RB" automatisk gjenkjent som et gen sikt. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3: Narkotika gjenbruk resultattabellen produsert fra et gen-basert spørring (f.eks IL2RB). Tolv narkotika gjenbruk hypoteser for IL2RB genet blir produsert. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4: Informasjonsside for enkelte legemidler fra resultatsiden. Ved å klikke på ikonet fra "Info" kolonnen viser detaljert informasjon for stoffet daklizumab. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 5: Avansert søk alternativ under stoffet kategorien for å filtrere etter en bestemt medikament. I dette eksemplet er tre resultater vist for medikamentet daclizumab. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 6: Avansert søk alternativ under stoffet kategorien for å filtrere etter en bestemt sykdom indikasjon fra DrugBank database. Alle legemidler med kjent indikasjon for sykdommen begrepet "transplantasjon" er vist. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 7: Avansert søk alternativ under fanen foreningen å filtrere etter signifikansnivå. I dette tilfelle er åtte resultater tilgjengelig hvis krets signifikansnivå faller innenfor P-verdiområde på 0.000001 for å 0,05. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 8: Avansert søk alternativ under fanen sykdom å filtrere etter en bestemt sykdom indikasjon vi hentet i denne studien. I dette eksemplet er fire resultatene vist for astma som en ny anvendelse sykdomsindikasjon. Klikk her for å se et større Versipå denne figuren.
Figur 9: Avansert søk alternativ under potensial tab for å filtrere etter en co-forekomst av narkotika og sykdom vilkår i Medline abstracts. I dette eksemplet er fire resultatene vist som støttes av et minimum antall 5 Medline abstracts inneholder en co-forekomst av narkotika og sykdom vilkår. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 10: Avansert søk alternativ under fanen genet for å filtrere etter en bestemt gen symbol, hvor alle resultatene svarer til IL2RB genet brukes til det opprinnelige spørsmålet. I dette eksemplet, alle legemidler resultaterunder fanen genet er målrettet for "IL2RB" genet, som tilsvarer den opprinnelige spørringen sikt. Avansert søk alternativ under handlingen tab for å filtrere etter agonist narkotika bare. I dette eksemplet er seks resultatene returnert for alle medikamenter som virker som agonister på IL2RB genet. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
References
- Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
- Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
- Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
- Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
- Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
- Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
- Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
- Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
- Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477 (2015).
- Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
- Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
- Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
- Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
- Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
- Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).
