Introduction
Эти дорогостоящие и неэффективные процессы , связанные с традиционными подходами поиска новых лекарственных препаратов , в том числе с высокой пропускной способностью препарата и соединения свинца скрининга, способствуют задержкам в переводе научных открытий в терапии для пациентов 1,2. В среднем 1 миллиард долларов США и 15-20 лет требуется , чтобы принести новый препарат от скамьи к постели больного 3. Кроме того, 52% лекарственных средств , проваливаются в развитии в фазе 1 клинических испытаний, и только 25% соединений , которые входят в фазу 2 перейти в полную фазу 3 клинических исследований 4. Цель перепрофилирования наркотиков или репозиционирования наркотиков возобновить неудачные наркотики и / или найти новые показания для одобренных лекарств для доставки новых методов лечения для пациентов быстрее и с более высокой вероятностью успеха. Перепрофилирования наркотиков может уменьшить сроки , чтобы сделать лекарства доступными для использования у больных с 3-12 лет 5. Важные медицинские приложения для перепрофилирования наркотиков включают: заболевания с плохими Prognosэто и низкие показатели выживаемости, заболевания лекарственной устойчивостью, недостаточное финансирование исследования в области болезней и обедневшие и недостаточно обслуживаемых групп пациентов.
Вычислительная перепрофилирования наркотиков определяется как процесс разработки и проверки автоматизированных рабочих процессов , которые могут генерировать гипотезы для новых показаний к кандидату наркотиков 6. Существующие методы расчета наркотиков перепрофилирования были отнесены к категории целевой основе, основанной на знаниях, на основе сигнатур, сети на основе и на основе целевых-механизм, и может быть ориентирован от генов, болезни или наркотиков перспективы. Кроме того, вычислительные подходы могут способствовать дальнейшему ускорению экспериментов проверки доказательство правильности концепции и небольших клинических исследований для кандидатов многократно использовать наркотики 7. Ранее мы уже сообщали о "RE: штраф Наркотики", свободно доступный, интерактивный веб-инструмент для построения гипотезы наркотиков перепрофилирования на основе транзитивной теории отношений Drug-Gene-Disease 8. Общий гOAL этого метода заключается в систематически интегрировать различные типы наркотиков, генетических и клинических данных для того, чтобы препарат перепрофилирования для пользователей из различных сообществ, в том числе клинических, промышленности и регулирующих сообществ. Основополагающие методы этой системы были ранее для использования исследования генома ассоциации (GWAS) и данные в масштабах феном исследование ассоциации (PheWAS) в препарат Repurposing исследования 9,10. Новая комбинация этих типов данных выгодно отличает нашу WebTool от других методов на основе целевых 6,11.
RE: тонкая система Наркотики в настоящее время содержит 60,911 наркотиков перепрофилирования гипотез, охватывающих 916 наркотиков, 567 генов и 1770 заболеваний. WebTool обеспечивает удобный интерфейс для исследователей в интерактивном режиме выполнять поиск перепрофилирования гипотез наркотиков и их приоритетность, используя различные критерии. Например, пользователи могут фильтровать перепрофилирования наркотиков гипотез с носителем в биомедицинской литературе и клинических испытаний databaсе, значимые р-значения, отношения шансов ассоциации или конкретными показаниями. Требование только для этой системы является доступ в Интернет.
Protocol
1. Инициирование запросов от гена, или болезни наркотиков Условия
- Перейти на главную страницу на "RE: тонкодисперсных наркотиков" по следующей ссылке: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Начните, введя термин запроса в строке поиска любой из следующих трех категорий: препарат (общее название препарата), болезни (Указательные новое заболевание) или ген (официальный символ гена HGNC).
- Фильтр функции поиска бар, чтобы включить только "название препарата", "новое заболевание Индикация", "Gene Символ" или "Все" категории. Панель поиска включает в себя функцию автоматического заполнения для записей запроса.
- Введена в качестве ключевого слова, и нажмите на кнопку "Поиск". Для сортировки таблицы результатов по любой из следующих колонок: "Drug", "зарегистрированную Индикация", "P-Value", "P-Value Скорректированная", "отношение шансов", "Исследование", "Новое показание", "Drug Банк Индикация "," # из Medline тезисов "," # из CliПробный ическая реестра "," Потенциал "," СНП "," Джин "или" действие ".
- Перейдите к расширенного поиска для того, чтобы включить функцию информации о лекарственных средствах. Нажмите на иконку в колонке "Info" для конкретного препарата. Обратите внимание на страницу, где перечислены все соответствующие данные, включая р-значение для ассоциации, название болезни, название препарата, детали генов (NCBI Gene ссылка) и подробную информацию о наркотиках (DrugBank ссылка).
2. Исследование Advanced Options
- Нажмите на кнопку "Дополнительно", расположенной на правой стороне страницы, а также несколько вариантов для дальнейшего уточнения результатов предоставляются. Расширенные возможности поиска включают модификации к следующему: наркотиков, ассоциации, болезни, потенциал, гена и действия.
- Экспорт таблицы результатов, нажав на кнопку "Экспорт" в правой части страницы. Нажмите на кнопку "Simple" для того, чтобы сложить вниз расширенного поиска окна. </ Li>
- На вкладке передовые опции "наркотиков", указать конкретное указание наркотиков или дополнительное название лекарственного препарата для фильтрации результатов.
- На вкладке "ассоциации", фильтровать результаты по уровню значимости P-Value, скорректированному P-Value с Рузвельтом, размер эффекта (отношение шансов), и / или Исследование типа (GWAS, PheWAS или оба).
- На вкладке "болезнь", указать определенное описание болезни для предсказанного нового использования.
- На вкладке "потенциального", результаты фильтра в соответствии с любым из следующих критериев: (I), является ли показанием лекарственное средство, содержащееся в базе данных DrugBank, (II) число Medline тезисов с совместной встречаемости препарата и заболевания, ( III) число записей в базе данных ClinicalTrials.gov с совместной встречаемости препарата и заболевания и (IV) Repurposing потенциал.
ПРИМЕЧАНИЕ: Repurposing Потенциал опция описывает новинку открытия: (I) Известные: отношения уже существует в базе данных DrugBank, (II) решительно поддержала: Некоторая поддержка как в реестре клинических испытаний и тезисов Medline, (III) Скорее всего: некоторая поддержка в любом клинических испытаний реестра или тезисов Medline и (IV) Роман: никаких доказательств в реестре клинических испытаний, ни в Medline рефератов. - На вкладке "ген", введите идентификатор SNP или Гена Symbol, чтобы фильтровать результаты по конкретным целевым наркотиков генов.
- На вкладке "действия", указать тип действия препарата против целевого препарата (ов), в том числе агонист, антагонист, другой, неизвестной или всех (Источник: база данных DrugBank).
Representative Results
В этом примере ген "IL2RB" был введен в качестве запроса гена на основе, и автоматически распознается как таковой функцией автоматического заполнения (рис 1). В перепрофилирования гипотезы двенадцать наркотиков для гена IL2RB возвращаются, как показано на рисунке 2. Подробная информация страница для конкретного перепрофилирования наркотиков гипотезы, "даклизумабом" в этом случае обеспечивается из колонки "Info" (рисунок 3). Результаты были отфильтрованы на вкладке препарат был все результаты , соответствующие лекарства "даклизумабом", как показано на рисунке 4. На рисунке 5 показаны только те препараты с известным указанием на "трансплантации" термин болезни (источник: база данных DrugBank). Вкладка ассоциации позволяет пользователю фильтровать SNP-фенотип по статистической значимости (P-значение) и размера генетического эффекта (отношение шансов), определяемый как отношение шансов пиараesence заболевания у лиц с определенным генотипом (SNP аллеля) по сравнению с коэффициентом наличия заболевания у лиц без аллеля SNP. На рисунке 6 показаны результаты фильтруются на вкладке ассоциации в пределах диапазона P-значение 0,000001 до 0,05. На рисунке 7 показана перепрофилирования наркотиков гипотезы , специфичные для "астмы" на основе новых указаний , которые мы нашли в исследовании. На рисунке 8 показаны результаты на вкладке потенциал для фильтрации по минимальным количеством 5 тезисов Medline , содержащих смежности терминов наркотиков и болезней. В этом примере все препараты результаты на вкладке гена предназначены для гена "IL2RB", что соответствует исходному термина запроса (рисунок 9). Наконец, На рисунке 10 показаны результаты фильтруются на вкладке "действия" , чтобы вернуть все лекарства , которые действуют в качестве агонистов гена IL2RB.
Рисунок 1: RE: тонкие наркотики интерактивные панели мониторинга домашней страницы. Пользователи могут начать запрос, введя название лекарственного препарата, указание нового заболевания или символ гена. Ссылки также предоставляются для справочных материалов GWAS и PheWAS, описывающих методологии для создания перепрофилирования наркотиков гипотез. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 2: Функция автоматического заполнения для записей запроса. В качестве примера, термин ген запрос "IL2RB" был автоматически признан в качестве термина гена. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 3: Drug перепрофилирования Результаты таблицы получены из запроса на основе гена (например, IL2RB). Двенадцать наркотиков перепрофилирования гипотезы гена IL2RB производятся. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 4: Информация о странице для отдельных препаратов из страницы результатов. При нажатии на иконку из колонки "Info" показывает подробную информацию о даклизумабом наркотиков. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 5: Расширенный вариант поиска на вкладке наркотиков для фильтрации конкретного препарата. В этом примере три результаты показаны на даклизумабом наркотиков. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 6: Расширенный вариант поиска на вкладке наркотиков для фильтрации конкретного указания заболевания из базы данных DrugBank. Все препараты с известным указанием термина "пересадки" заболевания показаны. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 7: Расширенный вариант поиска на вкладке ассоциации для фильтрации по уровню значимости. В этом случае восемь результаты при условии, чье объединение значение уровня находится в пределах диапазона Р-значение 0,000001 до 0,05. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 8: Расширенный вариант поиска на вкладке заболевания для фильтрации конкретного указания заболевания мы добытого в данном исследовании. В этом примере четыре результаты показаны при лечении астмы в качестве нового показания использование заболевания. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы увидеть увеличенное Versiна этой фигуре.
Рисунок 9: Расширенный вариант поиска под потенциальной вкладке для фильтрации с помощью совместной встречаемости наркотиков и болезней терминов в Medline рефератов. В этом примере четыре результаты показали, что поддерживаются минимальным количеством 5 тезисов Medline, содержащих смежности терминов наркотиков и болезней. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 10: Расширенный вариант поиска на вкладке гена для фильтрации по определенному символу гена, где все результаты соответствуют гена IL2RB , используемого для исходного запроса. В этом примере все препараты результатына вкладке гена предназначены для гена "IL2RB", что соответствует исходному термина запроса. Расширенный вариант поиска на вкладке действия для фильтрации только агонистом наркотиков. В этом примере шесть результаты возвращаются для всех лекарств, которые действуют в качестве агонистов на гене IL2RB. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
References
- Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
- Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
- Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
- Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
- Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
- Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
- Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
- Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
- Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477 (2015).
- Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
- Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
- Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
- Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
- Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
- Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).
