Introduction
De kostsamma och ineffektiva processer i samband med traditionella läkemedelsutveckling metoder, inklusive hög genomströmning läkemedel och bly förening screening, bidrar till förseningar i översätta forskningsrön i terapier för patienter 1,2. Ett genomsnitt på 1 miljard US-dollar och 15-20 år krävs för att få ett nytt läkemedel från bänken till säng 3. Vidare misslyckas 52% av droger under utveckling i fas 1 kliniska prövningar, och endast 25% av föreningar som kommer in fas 2 fortsätter i full fas 3 kliniska studier 4. Målet för läkemedelsåteranvända eller drog omplacering är att förnya misslyckade läkemedel och / eller hitta nya indikationer för godkända läkemedel för att leverera nya terapier för patienter snabbare och med större framgång. Läkemedel återanvända kan minska tidslinjen för att göra läkemedel tillgängliga för behandling av patienter till 3-12 år 5. Viktiga medicinska tillämpningar för läkemedelsåteranvända inkluderar: sjukdomar med dåliga prognosär och låg överlevnadsgrad, läkemedelsresistenta sjukdomar, underfinansierade sjukdoms forskningsområden och utarmade och bristpatientgrupper.
Beräknings läkemedel återanvända definieras som processen att utforma och validera automatiserade arbetsflöden som kan generera hypoteser för nya indikationer för en läkemedelskandidat 6. Befintliga beräknings drog återanvända metoder har kategoriserats målbaserad, kunskapsbaserad, signaturbaserade, nätverksbaserad och målinriktad-mekanismbaserad och kan orienteras från gen, sjukdom eller drog perspektiv. Vidare kan beräkningsmetoder ytterligare påskynda proof-of-concept valideringsexperiment och småskaliga kliniska studier för repurposed läkemedelskandidater 7. Vi har tidigare rapporterat om "RE: fina Drugs", en fritt tillgänglig, interaktiv webb-baserat verktyg för läkemedelsåteranvända hypotes generation baserad på transitiva teorin om Drug-Gene-sjukdom relationer 8. Den totala gOAL med denna metod är att systematiskt integrera olika typer av läkemedel, genetiska och kliniska data för att möjliggöra läkemedel återanvända för användare från olika samhällen, inklusive kliniska, industri och regulatoriska samhällen. De grundläggande metoder för detta system har tidigare rapporterats för användning av genomet hela föreningen studie (GWAS) och phenome omfattande sammanslutning studie (PheWAS) data i drogåteranvända forskning 9,10. Den nya kombinationen av dessa typer av uppgifter skiljer vår WebTool från andra målrelaterade metoder 6,11.
RE: bra droger systemet innehåller för närvarande 60,911 drogåteranvända hypoteser som omfattar 916 läkemedel, 567 gener och 1.770 sjukdomar. Den WebTool ger ett användarvänligt gränssnitt för forskare att interaktivt söka drogåteranvända hypoteser och prioritera dem med hjälp av olika kriterier. Till exempel, kan användare välja läkemedels repurposing hypoteser med stöd inom det biomedicinska litteraturen och kliniska försök databasese betydande p-värden, föreningsoddskvoter eller genom specifika indikationer. Det enda kravet för detta system är tillgång till Internet.
Protocol
1. Inledande av frågor från Gene, läkemedel eller sjukdom Villkor
- Gå till hemsidan för "RE: fina Drugs" på följande länk: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Börja med att skriva in en sökterm i sökfältet från någon av följande tre kategorier: läkemedel (generiska läkemedel namn), sjukdom (ny indikation sjukdom) eller gen (officiell HGNC gen symbol).
- Filtrera sökfältet funktionen att endast "läkemedelsnamn", "New Disease indikation", "Gene Symbol" eller "Alla" kategorier. Sökfältet ingår en automatisk fyllningsfunktion för frågeposter.
- Sätt in ett sökord och klicka på knappen "Sök". Sortera tabellen över resultaten av någon av följande kolumner: "Drug", "Registrerad beteckning", "P-värde", "P-värde Justerat", "Odds Ratio", "Study", "nya indikationen", "Drug Bank Indikation "," # av Medline Abstracts "," # av Cliniska Trial Registry "," potential "," SNP "," Gene "eller" action ".
- Navigera till avancerad sökning alternativet för att göra det möjligt för läkemedelsinformation funktionen. Klicka på ikonen i "Info" kolumnen för ett visst läkemedel. Observera en sida som listar alla motsvarande information, inklusive p-värde för föreningen, sjukdomen namn, läkemedelsnamn, Gene detaljer (NCBI Gene länk) och Läkemedels detaljer (DrugBank länk).
2. Undersökning av Avancerade alternativ
- Klicka på "avancerad" knappen på högra sidan av sidan, och flera alternativ för att ytterligare förfina resultaten tillhandahålls. De avancerade sökalternativ inkluderar modifieringar av följande: läkemedel, förening, sjukdom, potential, gen och handling.
- Export resultattabeller genom att klicka på knappen "Exportera" på höger på sidan. Klicka på "Simple" -knappen för att fälla ned den avancerade sökfönstret. </ Li>
- Under den avancerade alternativ "drog" -fliken anger ett visst läkemedel indikation eller en ytterligare läkemedelsnamn för att filtrera resultaten.
- Under "föreningen" fliken, filtrera resultaten efter signifikansnivån P-värde, justerat P-värde med FDR, effektstorlek (Odds Ratio), och / eller studietyp (GWAS, PheWAS eller båda).
- Under "sjukdom" -fliken, ange en viss sjukdom beskrivning för den förutspådda nytt användningsområde.
- Under "potential" -fliken, filtrera resultaten enligt något av följande kriterier: (i) om indikationen läkemedlet ingår i DrugBank databasen (ii) antal Medline abstracts med samtidig förekomst av läkemedlet och sjukdomen, ( iii) antal ClinicalTrials.gov databasposter med samtidig förekomst av läkemedlet och sjukdomen och (iv) återanvänder Potential.
OBS! Återanvända Potential alternativ beskriver nyheten om upptäckten: (i) Känd: relation redan existerar i DrugBank databasen (ii) ett starkt stöd: Visst stöd i både klinisk prövning register och Medline abstrakt, (iii) Likely: visst stöd i antingen klinisk prövning register eller Medline abstracts och (iv) Roman: inga bevis på klinisk prövning register eller i Medline abstrakt. - Under "genen" -fliken, anger en SNP identifierare eller Gene Symbol för att filtrera resultaten efter specifika läkemedel målgener.
- Under "åtgärder" fliken anger läkemedelsverkan typ mot mål drogen (s), inklusive agonist, antagonist, andra, okända eller alla (källa: DrugBank databas).
Representative Results
I detta exempel genen "IL2RB" in som en gen-baserad fråga, och erkändes automatiskt som sådan av auto-fill-funktionen (Figur 1). De tolv drogåteranvända hypoteser för IL2RB genen tillbaka, som visas i figur 2. Detaljerad informationssidan för ett visst läkemedel återanvända hypotes "daclizumab" i detta fall, tillhandahålls från "Info" kolumn (Figur 3). Resultaten filtrerades på fliken läkemedlet var av alla resultat som motsvarar den "daclizumab" läkemedel, såsom visas i fig 4. Figur 5 visar endast de läkemedel med en känd indikation för "transplantation" sjukdom sikt (källa: DrugBank databas). Fliken förening tillåter användaren att filtrera SNP-Fenotypval relationer genom statistisk signifikans (P-värde) och genetiska effektstorlek (oddskvot), definieras som kvoten av oddsen för presence av sjukdom hos individer med en specifik genotyp (SNP allelen) över oddsen för förekomst av sjukdomen hos individer utan SNP allelen. Figur 6 visar resultaten filtreras under fliken föreningen i P-värde intervallet 0,000001-0,05. Figur 7 visar drogåteranvända hypoteser specifika för "astma" baserad på nya indikationer som vi funnit i studien. Figur 8 visar resultaten under den potentiella fliken för att filtrera efter ett minimalt antal 5 Medline abstracts innehållande en samtidig förekomst av läkemedels och sjukdomsvillkor. I det här exemplet är alla droger resultat under fliken genen riktade för "IL2RB" genen, vilket motsvarar den ursprungliga söktermen (Figur 9). Slutligen, figur 10 visar resultaten filtreras under "action" -fliken tillbaka alla läkemedel som verkar som agonister på IL2RB genen.
Figur 1: RE: fina droger interaktiva instrumentpanel hemsida. Användare kan börja en fråga genom att ange ett läkemedelsnamn, ny indikation sjukdom eller gen symbol. Länkar finns också för GWAS och PheWAS referens papper som beskriver metoder för att generera drog repurposing hypoteser. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Auto-Fill funktionen för frågeposter. Som ett exempel, var genen söktermen "IL2RB" erkänd automatiskt som en gen sikt. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Drug återanvända resultattabell som produceras från en gen-baserad query (t.ex. IL2RB). Tolv drog repurposing hypoteser för IL2RB genen produceras. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Information sida för enskilda läkemedel från resultatsidan. Genom att klicka på ikonen från "Info" kolumnen visar detaljerad information om läkemedlet daclizumab. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: Avancerad sökning alternativ under fliken läkemedel för att filtrera efter ett specifikt läkemedel. I detta exempel är tre resultat visas för drogen daclizumab. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 6: Avancerad sökning alternativ under fliken läkemedel för att filtrera efter en specifik sjukdom indikation från DrugBank databasen. Alla läkemedel med en känd indikation för sjukdomen uttrycket "transplantation" visas. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 7: Avancerad sökning alternativ under fliken Association för att filtrera efter signifikansnivån. I detta fall är åtta resultat tillhandahålls vars förening signifikansnivå faller inom P-värde utbud av 0.000001 till 0,05. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 8: Avancerad sökning alternativ under fliken sjukdom för att filtrera efter en särskild uppgift sjukdom vi extraherade i denna studie. I detta exempel är fyra resultaten visas för astma som en ny indikation användning sjukdom. Klicka här för att se en större versipå denna siffra.
Figur 9: Avancerad sökning alternativ under potentiell flik för att filtrera efter en samtidig förekomst av läkemedels och sjukdoms villkor i Medline abstracts. I det här exemplet är fyra resultat visas som stöds av ett minimalt antal 5 Medline abstracts innehållande en samtidig förekomst av läkemedels och sjukdomsvillkor. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 10: Avancerad sökning alternativ under fliken gen för att filtrera efter en specifik gen symbol, där alla resultat överensstämmer med IL2RB gen som användes för den ursprungliga frågan. I detta exempel, alla droger resultatunder fliken genen kommer i fråga för den "IL2RB" -genen, motsvarande den ursprungliga söktermen. Avancerad sökning alternativ enligt åtgärd fliken för att filtrera efter bara agonistläkemedel. I detta exempel är sex resultaten returneras för alla läkemedel som verkar som agonister på IL2RB genen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |
References
- Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
- Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
- Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
- Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
- Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
- Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
- Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
- Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
- Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477 (2015).
- Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
- Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
- Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
- Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
- Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
- Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).
