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Neuroscience

Generalisierte psychophysiologische (PPI) Interaktionsanalyse des Speichers im Zusammenhang mit Konnektivität bei Personen auf genetischen Risiko für die Alzheimer-Krankheit

Published: November 14, 2017 doi: 10.3791/55394
Automatic Translation
1, 2, 1, 1, 1
1Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles, 2Biospective, Inc.

Summary

Dieses Manuskript beschreibt das Implementieren eines psychophysiologischen Interaktionsanalyse um Aufgabe-abhängige Änderungen in funktionelle Verknüpfung zwischen einem ausgewählten Samen Region und Voxel in anderen Regionen des Gehirns sichtbar zu machen. Psychophysiologische Interaktionsanalyse ist eine beliebte Methode zur Aufgabe Auswirkungen auf Gehirn-Konnektivität, unterscheidet sich von traditionellen Univariate Aktivierung Auswirkungen zu untersuchen.

Abstract

In Neuroimaging misst die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) die Blutspiegel Sauerstoffversorgung angewiesen (BOLD) Signal im Gehirn. Der Grad der Korrelation der BOLD-signal in räumlich unabhängige Regionen des Gehirns definiert die funktionelle Verknüpfung dieser Regionen. Während einer kognitiven fMRT-Aufgabe kann eine psychophysiologische Interaktionsanalyse (PPI) verwendet werden, Änderungen in die funktionelle Verknüpfung in spezifischen Kontexten, definiert durch die kognitive Aufgabe zu prüfen. Ein Beispiel für eine solche Aufgabe gehört, die engagiert sich das Speichersystem, Fragen der Teilnehmer lernen Paare von nicht verwandten Wörtern (Codierung) und erinnern an das zweite Wort in einem paar wenn präsentiert mit dem ersten Wort (Abruf). In der vorliegenden Studie haben wir diese Art des assoziativen Gedächtnisses Aufgabe und eine generalisierte PPI (gPPI) Analyse, um Änderungen im Hippokampus Konnektivität in den älteren Erwachsenen zu vergleichen, die Träger von der Alzheimer-Krankheit (AD) genetische Risikofaktor Apolipoprotein E Epsilon-4 ( APOEΕ4). Insbesondere zeigen wir, dass die funktionelle Verknüpfung der Subregionen der Hippocampus Änderungen während der Codierung und abrufen, die beiden aktiven Phasen des assoziativen Gedächtnisses Tasks. Kontext-abhängige Änderungen in funktionelle Verknüpfung des Hippocampus unterschieden sich signifikant in Träger des APOEε4 im Vergleich zu nicht-Fluggesellschaften. PPI-Analysen ermöglichen es, Änderungen in funktionelle Verknüpfung von Univariate Haupteffekte, zu untersuchen und diese Veränderungen über Gruppen zu vergleichen. So kann eine PPI-Analyse komplexe Aufgabe Effekte in bestimmte Kohorten anzuzeigen, die traditionelle Univariate Methoden nicht erfassen. PPI-Analysen können, nicht jedoch Direktionalität oder Kausalität zwischen funktionell verbundenen Regionen bestimmen. Dennoch liefern PPI Analysen mächtiges Mittel zur Erzeugung von spezifischen Hypothesen über funktionelle Zusammenhänge, die kausale Modelle getestet werden kann. Wie das Gehirn immer in Bezug auf die Konnektivität und Netzwerke beschrieben, ist PPI eine wichtige Methode zur Analyse von fMRI-Aufgabe-Daten, die im Einklang mit der aktuellen Konzeption des menschlichen Gehirns ist.

Introduction

Der Begriff "Connectome" wurde in 2005 markiert einen Paradigmenwechsel in den Neurowissenschaften, die bis heute1 andauertgeprägt. Das Gehirn ist im Hinblick auf die funktionelle Netzwerke, Verbindungen und Interaktionen zwischen und unter den Regionen in großem Maßstab zunehmend beschrieben. Die Abgrenzung der regionalen funktionale Spezialisierung und Zuordnungen zwischen fMRT gemessen Aktivität und Aufgabenanforderungen sind jedoch nach wie vor gültige und nützliche Ansätze. Im Hinblick auf das wachsende Interesse an Connectomics sind funktionelle Verknüpfung Ansätze zur Aufgabenanalyse fMRI wachsender Beliebtheit. Ein Ansatz zur Messung der funktionelle Verknüpfung Änderungen abhängig von Aufgabe verlangt, bedient sich des Konzepts der PPI. Ein PPI ist die Interaktion eines aktive Aufgabe Phase oder einer bestimmten Aufgabe Nachfrage ("Psycho") mit der funktionelle Verknüpfung ("Physio") einer Region von Interesse oder "Samen" im Gehirn. PPI unterscheidet sich von bivariate Korrelation basierende Analyse der funktionelle Verknüpfung, die in der Regel den Grad der Korrelation zwischen der Aktivität in zwei Regionen ohne Einschränkungen im Zusammenhang mit Aufgabenanforderungen misst.

Das Konzept und den Rahmen einer PPI-Analyse wurde ursprünglich von Friston und Kollegen in 19972beschrieben. Die Autoren behauptet, dass ihr Ansatz wichtig war, weil es erlauben würde, die Untersuchung der Konnektivität zu mehr funktionell spezifisch und ermöglichen Rückschlüsse, dass Aktivität in einem distalen Samen aus einer Aufgabe Nachfrage resultierenden Aktivitäten modulieren konnte. Im Jahr 2012 McLaren und Kollegen zu diesem ursprünglichen Rahmen hinzugefügt und beschrieb einen gPPI Ansatz in dem alle Aufgabe Phasen und ihre Interaktionen sind in einem einzigen Modell3enthalten. Dieser Ansatz führt zu Ergebnissen, die Sensitivität und Spezifität der Aufgabe und Interaktion untersucht. Diese aktualisierte gPPI Konzept, das wir in der Gegenwart beschäftigen (siehe Punkt 6.2.2 im Protokoll) zu studieren. GPPI Ansatz ist nun in mehr als 200 Studien zitiert worden. Aus Gründen der Übersichtlichkeit im folgenden verwenden wir "PPI" Gemeinsamkeiten der Standard- und generalisierte Version zu beschreiben. "gPPI" wird verwendet um bestimmte Fortschritte, verbunden mit dem neueren Rahmen zu diskutieren.

Das übergeordnete Ziel einer PPI-Analyse ist zu verstehen, wie die Anforderungen einer kognitiven Aufgabe beeinflussen oder modulieren die funktionelle Verknüpfung einer Samen-Region. Eine PPI-Analyse erfordert eine starke a-priori Hypothese. Tätigkeit im Bereich Saatgut muss durch die Aufgabe in Reihenfolge für die PPI Arbeitsweise effektiv4moduliert werden. Beispielsweise in der vorliegenden Studie basieren wir unser Saatgut-Auswahl auf die starke Hinweise, dass hippocampal Aktivität durch die kognitiven Anforderungen einer Speicher-Aufgabe moduliert wird. Mit PPI, Regionen, die deutlich mehr oder weniger funktional Hippocampus während bestimmte Aufgabe Phasen verbunden sind zu erkennen. Kurz gesagt, stellen wir die Frage, "Aktivität ist in welchen Regionen im Kontext A gegenüber Baseline mehr korreliert mit den Samen?" Wir können auch das logische Gegenteil bitten, (da es wichtig ist, den Unterschied zu verstehen): "in welchen Regionen Aktivität weniger korreliert mit dem Saatgut im Kontext A im Vergleich zum Ausgangswert ist?" Gruppenunterschiede in PPI Effekte zu interpretieren, ist es wichtig zu prüfen, die Daten und ob positive oder negative Änderung in funktionelle Verknüpfung, oder beides, treibt die Gruppenunterschiede.

Der PPI-Ansatz wurde verwendet, um dynamische Aufgabe Kontrolle Naben in gesunden Kontrollpersonen zu studieren wie Modulation der funktionelle Verknüpfung mit kognitiven Leistungen in Alzheimer-Krankheit (AD), Intelligenz bei Menschen mit Autismus, motor Netzwerkverbindung verbunden ist bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, Gesicht, die Verarbeitung in den Einzelpersonen mit körperdysmorpher Störung und Magersucht, Emotionsregulation, Speicher und viele andere spezifische Fragen im Zusammenhang mit Konnektivität5,6,7 ,8,9,10,11. In der vorliegenden Studie vergleichen wir Änderungen in funktionelle Verknüpfung von Teilregionen des Hippocampus während Speicher Codierung und Abruf zwischen einer Gruppe von Personen mit erhöhtem genetischem Risiko für Anzeige ohne Risikofaktor12zu Gruppen. Im folgenden wird beschrieben, das wir erlauben uns zu testen, ob die Aufgabe löste Änderungen in funktionelle Verknüpfung unterscheiden sich in Bezug auf das Vorhandensein von APOEε4, ein genetischer Risikofaktor für AD Anwendung des Ansatzes gPPI verwendete, Protokoll.

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Protocol

die vorliegende Studie wurde durchgeführt in Übereinstimmung mit der UCLA institutionelle Review Board (IRB) Protokolle und von der UCLA menschlichen Themen Schutz Ausschuss genehmigt. Alle Teilnehmer gaben schriftliche Einwilligungserklärung um in dieser Studie einzuschreiben.

1. Teilnehmer Auswahl

  1. IRB erhalten Genehmigung, die Studie durchzuführen.
  2. Bildschirm Personen im Alter von 55 und älter für die kognitiven Fähigkeiten mit einem standardisierten neuropsychologischen Batterie. Tests der allgemeinen Intelligenz (Untertests des WAIS-III) 13, fließend (Obst und Gemüse) 14, Aufmerksamkeit (Ziffern vorwärts und rückwärts) 13, Sprache (Boston Naming Test einschließen ) 15, verbales Gedächtnis (Buschke-Fuld selektive Erinnerung Aufgabe) 16, WMS-III logischen Speicher und verbale gepaart Associates lernen 13 und visuelles Gedächtnis (Rey-Osterrieth Figur Test) 17.
    1. haben die Teilnehmer Stimmung Fragebögen wie der Hamilton Depression und Angst Vorräte 18 , 19, sowie die Mini Mental Staatsexamen (ausfüllen MMSE) 20.
  3. Sind Teilnehmer, die 26 Punkten oder höher auf dem MMSE und eine bessere Leistung als zwei Standardabweichungen unter dem Normalwert für ihr Alter auf kognitive Tests. Teilnehmer mit klinischen Angst, Depression oder einer anderen neuropsychiatrischen oder neurologischen Krankheit auszuschließen. Teilnehmer ausschließen, die nicht MRI Sicherheitskriterien erfüllen oder nicht einverstanden, die zu einem Blut, zeichnen.
    Anmerkung: In der vorliegenden Studie 93 Teilnehmer erfüllt diese Kriterien (mittleres Alter = 67,4 Jahre 31M/49F).

2. Genotypisierung

  1. haben eine ausgebildete Phlebotomist oder anderen medizinischen Fachmann zeichnen Blut von jedem Teilnehmer.
  2. Isolieren 200 µg genomischer DNA aus 10 mL der Probe als beschrieben 21.
  3. Durchführung von Einzel-Nukleotid Polymorphie (SNP) Genotypisierung mit Real-Time PCR auf zwei Loci, rs429358 und rs7412, um APOE Allele 22 zu unterscheiden.
    1. Inkorporieren Reporter Farbstoffe für rs429358 und rs7412 in einem SNP-Genotypisierung-Assay. Nachdem jeder PCR-Amplifikation-Zyklus abgeschlossen ist, Grundstück fluoreszierende Signale auf eine graphische Darstellung der Verteilung der Reporter und Quencher Farbstoffe. Führen Sie das Experiment in zwei Urschriften, um Ergebnisse zu bestätigen.
  4. Analysieren die SNP-Genotypisierung-Daten mit einem Softwarepaket entwickelt für das Real-Time PCR-Verfahren 23 Ausgabe.
    Hinweis: Das Programm verwendet in der vorliegenden Studie berechnet die Affinität der Probe zu einem der zwei Reporter-Farbstoffe, die, wiederum ein APOE SNP übereinander darstellt. In der vorliegenden Studie 34 Träger der Anzeige riskieren Allel, APOE ε4 (heterozygot ε3/ε4) und 46 nicht-Träger (homozygot ε3/ε3) wurden für insgesamt 80 Teilnehmer der Studie eingeschrieben. Träger des APOEε2-Allels ausschließen, denn es Beweise gibt, dass dieses Allel eine schützende Wirkung im Zusammenhang mit Ad haben

3. Funktionelle und strukturelle Bildgebung Datensammlung

  1. Use ein (3 t) 3-Tesla-MRT-System, ganze Gehirn Bilddaten zu erwerben.
    1. Für funktionelle Bildgebung, axiale Scheiben mit einem Echo planar imaging (EPI) Sequenz zu sammeln. Zur Erleichterung der Registrierung der funktionalen Bilder erwerben Sie axiale Scheiben von T2-gewichtet, co-planar strukturelle Bilder. Für hochauflösende strukturelle Bildgebung sammeln axiale Scheiben mit einem 3D T1-gewichteten Sequenz.
      Hinweis: In der vorliegenden Studie war ein 3 t Magnet mit einem 12-Kanal-Kopf-Spule verwendet. Die folgenden Parameter wurden für einen bestimmten Scanner und Spule entworfen. Weitere Informationen finden Sie in der Tabelle der Materialien.
      1. Acquire funktionellen Bilddaten mit den folgenden Parametern Sequenz: Wiederholzeit (TR) = 2.500 ms, echo der Zeit (TE) = 21 ms, Sichtfeld (FOV) = 200 mm x 200 mm, Flipwinkel = 75° Matrix = 64 x 64, 33 Scheiben, Scheibendicke = 3 mm, interslice Lücke = 0 .75 mm, Voxel-Größe = 3,125 x 3,125 x 3,75 mm.
      2. Auslösen, den nicht verwandten Wörtern assoziative Speicher Vorgang mit der dritte Band der funktionellen Bildgebung Sequenz beginnt. Um stationäre Gleichgewicht zu berücksichtigen, die ersten beiden Bände jedes funktionelle Scans von Analysen auszuschließen.
        Hinweis: Die unabhängige Wörter, die assoziative Speicher Aufgabe wurde an anderer Stelle beschrieben 12 , 24. Kurz, ist es eine Block-Design funktionale Aufgabe mit Codierung und Retrieval Blöcke. Teilnehmer werden aufgefordert, unabhängige Wortpaare lernen.
      3. Acquire T2-gewichtet, co-planar Struktur-Bilddaten mit den folgenden Parametern Sequenz: TR = 5.000 ms, TE = 34 ms, FOV = 200 mm x 200 mm, Flipwinkel = 90°, Matrix = 128 x 128, 28 Scheiben, Scheibendicke = 3 mm, interslice Lücke = 1 mm und Voxel Größe = 1,56 x 1 .56 x 4 mm.
      4. Erwerben (anatomischen) imaging mit den folgenden Parametern der Magnetisierung vorbereitet schnelle Gradient Echo (MPRAGE) Sequenz hochauflösende strukturelle: TR = 1.900 ms, TE = 2,26 ms, TI = 900 ms, FOV = 250 mm x 218 mm, Flipwinkel = 9° Matrix = 256 x 215, 176 Scheiben , Schneiden Dicke = 1 mm, mit Null gefüllt, um eine Matrix aus 256 x 224, wodurch eine Voxel-Größe = 1 x 0.976 x 0,976 mm.

4. fMRI Fett Vorverarbeitung der Daten

  1. vorverarbeiten die Funktionsdaten mit funktionelle MRT des Gehirns (FMRIB) Software Bibliothek (FSL) Version 6.0 (http://fsl.fmrib.ox.ac.ul) wie folgt:
    1. Für jeden Teilnehmer ' s Dataset, entfernen Kopfbewegung Artefakt aus die Daten mithilfe der Motion-Korrektur-FMRIB ' s lineare Image Registration Tool (MCFLIRT) 25.
    2. Entfernen Hirngewebe aus den Bildern mit Gehirn-Extraktions-Werkzeug (BET) mit der optionalen -F Flagge 26.
    3. FSL Motion Ausreißer-Tool verwenden, um alle Volumes in der Funktionsdaten identifizieren wo gibt es übermäßige Bewegung, basierend auf Frame-Verschiebung zwischen den Bänden. Bände, wo Bewegung als Ausreißer (über 75 Perzentil + 1,5-Mal die Inter Quartil Range gemessen wird) verglichen mit dem Rest des Scans, zu kennzeichnen und verwenden Sie die Ausgabe dieses Programms zu Downweight diese Volumes in Analysen.
      Hinweis: Vor dem Ausführen von Gruppenvergleiche, überprüfen Sie, dass durchschnittliche Bewegung, FSL Motion Ausreißer, gemessen zwischen den beiden Gruppen unterscheidet sich nicht. Dadurch wird sichergestellt, dass die Ergebnisse nicht von gruppenbezogene Unterschiede in Bewegung angetrieben werden.
  2. Eingerichtet, die Vorverarbeitung und erster Ebene allgemeines lineares Modell (GLM) mit der grafischen Benutzeroberfläche (GUI) für FSL fMRI Experte Analyse Tool (FEAT) für den ersten Teilnehmer.
    Hinweis: wiederholen Sie diesen Schritt für jeden Teilnehmer der Studie. Zeitersparnis, nach der Einrichtung von einem Lauf für einen Teilnehmer, schreiben Sie ein Skript ausführen, für die übrigen Studienteilnehmer Vorverarbeitung ' Daten durch Veränderung der " design.fsf " Datei (FSL FEAT Ausgang) für jeden Teilnehmer auf diesen Teilnehmer verweisen ' s spezifische Daten.
    1. Klicken Sie in der Registerkarte "Daten" auf " 4D Daten hinzufügen, " und navigieren Sie zu der Bewegung korrigiert und Gehirn extrahiert Datei. Legen Sie die TR auf 2,5 s (entsprechend der TR den Funktionsablauf erworben). Verwenden Sie den Standard high-Pass Filter (eingestellt auf 100 s).
      Hinweis: High-Pass Filter wird entfernen Niederfrequenzsignalen uninteressant.
    2. Klicken Sie in der Registerkarte "Pre-Statistik" " keine " unter " Bewegung Korrektur " (wie es bereits im Schritt 4.1 durchgeführt wurde). Deaktivieren Sie " BET Gehirn Extraktion " (wie es bereits im Schritt 4.1 abgeschlossen wurde). Typ " 5 " in das Feld Set 5 mm durchgehenden Hälfte-Maximum (FWHM) Gaußsche Kernel zum räumlichen glätten.
      Hinweis: Die FWHM für die Glättung Kernel sollte in der Regel festgesetzt werden über doppelt so groß wie die funktionale Scangröße Voxel.
    3. Benutzen Sie den Ausgang (6 Spalten, Zeilen = # TRS im Scan) von MCFLIRT 6 einspaltigen Text-Dateien erstellen, die die Bewegungskorrektur beschreiben bei jeder Lautstärke in das Dataset durchgeführt. Diese werden das Modell als Regressoren im nächsten Schritt hinzugefügt werden.
      1. In der Registerkarte "Statistik" unter " Modellaufbau voll ", die 6 Bewegungsparameter und deren zeitlichen Ableitungen als Regressoren oder erklärenden Variablen (EVs) in der GLM hinzufügen. Wählen Sie für jede Bewegung EV " benutzerdefinierte " (1 Eintrag pro Volumen) für Grundform, " keine " für die Faltung und Check " gelten zeitliche Filterung. "
        Hinweis: Bewegungsparameter müssen nicht durch irgendeine Funktion gefaltet werden, da sie verweisen die Neuausrichtung bei jeder funktionalen Lautstärke während Bewegungskorrektur durchgeführt und somit nicht angepasst werden müssen.
    4. In der Registerkarte "Statistik" wählen Sie die Ausgabe des FSL Motion Ausreißer aus Schritt 4.1 unter der " fügen Sie zusätzliche EVs zu verwirren ".
      Hinweis: Diese Ausgabe ist eine Matrix für jedes Volume, die für eine übermäßige Bewegung gekennzeichnet war und durch die beschämen-Datei hinzufügen, wird in der GLM deweighted werden.
    5. Klicken Sie in der Registerkarte "Statistik" " Vollmodell Set-up ". Erstellen einer Aufgabe Timing Textdateien bezeichnet das auftreten und den Versatz der anderen Aufgabe Phasen und fügen Sie diese als EVs in GLM von 1 Spaltenformat auswählen und navigieren Sie zu den relevanten Text-Datei (inklusive einen für die Codierung Phase der Aufgabe und einen für den Abruf-Phase). Für " Faltung " wählen Sie die " Doppel-Gamma HRF " Option aus der Dropdown-Liste für Sie beide. Kein Modell, die Basis- oder nicht aktiven Teile des Vorgangs in der GLM.
      Hinweis: HRF steht für hämodynamische Response-Funktion. Convolving die Aufgabe EV von der HRF verschiebt sich der Zeitplan für die Aufgabe EV, mehr im Einklang mit erwartete Aufgabe-induzierte Fett Signal Veränderungen im Gehirn werden.
    6. Im Register Registrierung überprüfen " erweiterten funktionalen Bild " und " strukturelle Hauptbild " für eine zweistufige Registrierung.
      1. Wählen die Teilnehmer ' s co-planar T2-gewichtete strukturelle Scan für den ersten Schritt in die Funktionsdaten co-planar Strukturdaten registriert ist. Wählen Sie 6 Freiheitsgrade (DOF) für diesen Schritt durch einen Klick auf die zweite Dropdown-Feld unter diesen Schritt und die Wahl " 6 DOF ".
      2. Für den nächsten Schritt, in dem das T2-gewichteten Bild die hohe Auflösung T1-gewichteten MPRAGE registriert ist, wählen Sie Grenze basierte Registrierung (BBR) aus dem Drop-down Feld 27.
        Hinweis: BBR Intensität Unterschiede zwischen weißen Substanz und grauen Substanz verwendet, um strukturelle und funktionelle Scans registrieren und nachweislich besser als FLIRT und andere alternativen Methoden durchzuführen.
      3. Für den letzten Schritt, in dem die hochauflösende Strukturdaten der Standardvorlage MNI152 registriert ist, wählen Sie 12 Freiheitsgraden und eine lineare Transformation durch die Wahl " 12 DOF ".
        Hinweis: Wenn die Schritte in Abschnitt 4 abgeschlossen sind die Funktionsdaten sind vorverarbeitete und bereit für die weitere Analyse.

5. Hippocampal Samen

  1. erzeugen eine Maske des linken Hippocampus in jeder Teilnehmer ' s hochauflösende strukturelle Raum mit FSL ' s FMRIB integrierte Registrierung und Segmentierung Tool (erste) Segmentierungsalgorithmus 28 .
    Hinweis: Andere Regionen, einschließlich rechten Hippocampus, wäre interessant und gültige Saatgut für weitere Analysen.
  2. Über eine Statistik-Software-Plattform schreiben Code in um die Länge der vorderen und hinteren Drittel der Struktur 29 zu berechnen. Insbesondere die Länge der volumetrischen hippocampal Maske verwenden in der anterior-posterioren Ebene die Demarkierung der vorderen und hinteren Drittel dieser Ebene Koordinaten zu finden.
    Hinweis: Eine kürzlich veröffentlichte Methode der Segmentierung des Hippocampus entlang der Längsachse möglicherweise eine alternative Samen Schöpfung Ansatz 30.
  3. Basierend auf diesen Koordinaten, erstellen vordere und hintere hippocampal Maske-Images. Registrieren die vorderen und hinteren hippocampalen Masken in nativen funktionellen Raum mit den " example_func2highres " Matrix im Verzeichnis Eintragung des Ausgangs FEAT.
    Hinweis: Mit der vorderen und hinteren Drittel Signal Unschärfe über die zwei hippocampalen Samen nach der Registrierung zu funktionalen Raum verhindert. Es gibt Beweise für funktionale Spezialisierung entlang der Längsachse des Hippocampus 31 , 32 , 33 , 34. Vorderen Eingang Regionen und zugeordnete Codierung, während im hintere Hippocampus eine Ausgabe Region zugeordneten Speicher abrufen und Konsolidierung 35 , 36 , 37. mit diesen Regionen ermöglicht die Beurteilung der funktionalen Einbindung der vorderen versus posterior Hippocampus im Codierung versus Abruf Phasen der Speicher Aufgabe.
  4. Einsatz FSL bedeuten Timeseries (Fslmeants), die denoised durchschnittliche Timeseries aus den Front- und Seitenzahnbereich hippocampalen Samen ( Abbildung 1) zu extrahieren. Folgen Sie den Anweisungen des Programms und verwenden Sie entweder die vorderen oder hinteren hippocampalen Samen als die Maske und die verrauscht, vorverarbeiteten Funktionsdaten als Hauptbild.

Figure 1
Abbildung 1 : Hippocampal Samen. Im heimischen Raum, einen Teilnehmer ' s anterioren Hippocampus Saatgut ist in gelber Schrift angezeigt. Die hinteren Hippocampus-Samen für den gleichen Teilnehmer ist in rosa dargestellt. Samen sind in jeder Teilnehmer definiert ' s einzigartige strukturelle Bild und dann auf ihre funktionale Scan registriert. Die Samen sind nie in ein standardisiertes Raum, der die Genauigkeit der hippocampalen Segmentierung verbessert. Diese Zahl hat mit Erlaubnis 12 abgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

6. PPI-Modell

  1. Gebrauch der GUI für FSL FEAT vorverarbeiteten Funktionsdaten geladen.
    1. In der Registerkarte "Daten" wählen Sie die " Filtered_func_data " Bild verrauscht (Ausgang aus den Schritten im Abschnitt 4 abgeschlossen) als die Eingabedatei. In der Registerkarte "Pre-Statistik" soll die Bewegung Korrektur und Gehirn Extraktion " keiner. " deaktivieren Kontrollkästchen, um zeitliche Filterung und räumliche Glättung durchführen.
  2. PPI ModEl-Setup (Tabelle 1).
    1. Wählen Sie in der Registerkarte "Statistik" " Vollmodell Set-up ". In der Registerkarte "EVs" Hinzufügen der EVs aus dem ersten Level Modell: 6 motion Korrektur EVs, EV-Matrix von FSL Motion Ausreißer zu verwirren und Timing EVs Aufgabe. Klicken Sie auf den Pfeil nach oben um EFD hinzuzufügen. Enthalten in diesem Modell eine EV für die physiologischen Timecourse aus dem Samen (die Datei Textausgabe des Fslmeants in Schritt 5.4) als Kovariate uninteressant durch Klicken auf den Pfeil nach oben.
    2. Erstellen der PPI-Bedingungen.
      1. Wählen " Interaktion " Samen Timecourse EV und eine Aufgabe in der Grundform-Menü und wählen Sie EV. Für die " machen Null " option, wählen Sie " meine " für die Samen Timecourse EV und " Zentrum " für die Aufgabe EV. Wiederholen Sie diesen Vorgang für die anderen Aufgabe Phase(n). Führen Sie ein separates Modell für jede Region Saatgut.
        Hinweis: Diese neue EVs sind die PPI-Bedingungen für die Phase der ausgewählten Aufgabe (Psycho) und der Samen (Physio). In der vorliegenden Studie wurden ein PPI-Begriff für die Codierung Phase und eine zweite Amtszeit von PPI für die Abruf-Phase in jedem PPI-Modell aufgenommen. Das " Zentrum " Option sorgt dafür, dass die " auf " und " aus " Phasen der Block Designaufgabe gleich behandelt werden. Die " bedeuten " Option wird immer angewendet, um die Samen Timecourse und führt zu den Mittelwert dieser Regressor abgezogen wird.
    3. In die Kontraste und die Registerkarte "F-Tests", Modell folgende spezifische Effekte durch Eingabe " 1 " in den entsprechenden EV Zelle: Psych_enc (Codierung Aufgabe Phase), Psych_ret (Abruf Aufgabe Phase), Phys (Samen Timecourse), PPI_enc (PPI von Saatgut und (Kodierung), PPI_ret (PPI von Saatgut und abrufen). Zu guter Letzt geben Sie eine " -1 ", negative PPI für jede Aufgabe-Phase zu modellieren.

Table 1

Tabelle 1: gPPI Modell Set-up.

7. Gruppenvergleiche

  1. Select " übergeordneten Analyse " FSL Kunststück eine einfache Gruppenmodell vergleichen APOEε4 Träger, nicht-Träger für jede Aufgabe-Samen-Kombination ausführen.
    Hinweis: Diese Vergleiche werden ausgeführt, um die relevanten Gruppe 4D Residuen Bilder erzeugen (" res4d ") erforderlich, um die Geschmeidigkeit des Datasets zu schätzen. Statistisch signifikante Ergebnisse aus dieser Gruppenvergleich gelten, aber in den Schritten unten ein weiterer Schnittstellenüberwachung Ansatz mit AFNI und SPM8 eine bedeutende Cluster minimale basierend auf Monte-Carlo-Simulationen beschrieben ist.
  2. Einsatz Analyse der funktionalen Neuroimaging (AFNI)
    1. Verwendung AFNI ' s 3dFWHMx (alle Versionen ab Dezember 2015) in der Befehlszeile, die Glätte der Gruppe 4D Residuen zu schätzen Bilder erzeugt mit FSL.
      Hinweis: Ein Fehler wurde entdeckt in AFNI ' s 3dClustSim und korrigiert im Mai 2015. Im Dezember 2015, AFNI ' s 3dFWHMx wurde aktualisiert, um genauer Modell Auto-Korrelationen. So Versionen dieser Tools veröffentlicht im Dezember 2015 oder später verwendet werden sollen.
    2. Einsatz AFNI ' s 3dClustSim (alle Versionen ab Dezember 2015) Cluster Umfang Minima erreichte Bedeutung bei verschiedenen Voxel-Ebene Schwellen zu bestimmen. Gehören Sie die Glätte Schätzungen aus dem vorherigen Schritt in den Kommandozeilen-Aufruf von 3dClustSim. Aus der Tabelle durch 3dClustSim erzeugt, basierend auf der Studie Hypothesen über die zu erwartenden Effekte ' Höhe und Umfang, wählen Sie eine Voxel-Ebene Schwelle und entsprechende minimale Clustergröße.
      Hinweis: In der Regel größere Cluster minimiert Fehlalarme.
  3. Verwendung statistischer Parametric Mapping (SPM8)
    1. SPM8-GUI verwenden, wählen Sie " angeben, 2 Nd-Ebene ". Der Batch-Editor wird geöffnet. Wählen Sie " zwei sample t-Test " unter Design. Navigieren Sie zu dem Verzeichnis mit dem Parameter-Schätzung-Bilder für Gruppe 1 (APOEε4 Träger) und wählen Sie durch anklicken. Als nächstes fügen Sie Gruppe 2 (APOEε4 non-Carrier) Bilder. Führen Sie diesen Vergleich durch einen Klick auf den grünen Play-Button.
    2. Zurück zu der SPM-GUI, wählen Sie " schätzen, ", und navigieren Sie zu der SPM.mat-Datei erstellt, die im vorherigen Schritt den Modell-Schätzung-Prozess ausgeführt.
    3. Select " Ergebnisse " und führen Sie Gruppe Vergleich Kontraste: APOEε4 Träger > APOEε4 nicht-Träger, APOEε4 nicht-Träger > APOEε4 Träger.
      1. Klick auf " definieren einen neuen Kontrast ", wählen " T-Kontrast " unter " Typ " und geben Sie " 1-1 " in den " Kontrast " Box für APOEε4 Träger > APOEε4 nicht-Träger. Klicken Sie auf " getan ". Wählen Sie " keine " für Maskierung anwenden, und manuell Satz der Voxel-Ebene Schwelle und das Cluster Größe Minimum gemäß der Bestimmung gemacht im Schritt 7.2.2.Enter "-1 1 " für APOEε4 nicht-Träger > APOEε4 Carrier.
        Hinweis: In der vorliegenden Studie eine Voxelwise Schwelle von p < 0,005 diente und thresholded bei Alpha-Cluster < 0,05.

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Representative Results

Mit zwei verschiedenen aktive Aufgabe Phasen (Codierung und abrufen) und zwei Samen Regionen (vordere und hintere Hippocampus) gibt es vier Bedingungen Ergebnisse für jede Gruppe. Die Aufgaben innerhalb der Gruppe Aktivierung Karten (hier nicht dargestellt, siehe Harrison Et Al., 201612) zeigen, dass Occipital Vorsprung, auditorischen Kortex, große Regionen der Scheitellappen, frontalen Sprachgebieten, überlegener zeitlicher Gyrus und caudatus (ausgeprägter beim Abrufen) haben erhebliche Fett erhöht sich während der Codierung und Retrieval in beiden experimentellen Gruppen signalisieren. Innerhalb der Gruppe PPI Analysen ergaben, dass es keine erhebliche Zunahme der funktionelle Verknüpfung mit den vorderen oder hinteren hippocampal Samen für APOEε4 Träger oder -Träger gibt. Innerhalb der Gruppe PPI Analysen zeigten signifikante Abnahme der funktionelle Verknüpfung in APOEε4 Träger für Aufgabenbedingungen und hippocampal Subregionen (Abbildung 2). In APOEε4 non-Carrier wurden signifikante Abnahme der funktionelle Verknüpfung nur mit hinteren Hippocampus beobachtet, während der Codierung (Abbildung 2). Die positiven und negativen PPI-Karten zeigen eine Divergenz zwischen APOEε4 Träger und nicht-Träger in wie hippocampal funktionelle Verknüpfung ändert sich während einer Speicher-Aufgabe. Um festzustellen, ob die Abweichung statistisch signifikant ist, ist es notwendig, die Gruppen für jede der vier Ergebnisse38direkt zu vergleichen.

Der Kürze halber, Gruppenergebnis Vergleich zeigt APOE-vermittelten Unterschiede nur für eine Region und die Aufgabe, anterioren Hippocampus beim Abrufen, werden hier vorgestellt (non-Carrier > Träger, Abbildung 3). Beim Abrufen ergibt sich die Divergenz der anterioren Hippocampus Konnektivität Veränderungen innerhalb der Gruppe (Abbildung 2) signifikant zwischen Gruppenunterschiede in bilateralen Supramarginal Gyrus, rechts eckiger Gyrus und richtige Precuneus.

Figure 2
Abbildung 2 : Hippocampal Samen Aufgabe-abhängigen negativen funktionelle Verknüpfung ändern Karten. Koronale und axiale Ansichten der Konzerndurchschnitt Aufgabe-abhängige negative funktionelle Verknüpfung Änderung der hippocampalen Subregionen in APOEε4 nicht-Träger und Träger getrennt, innerhalb der Gruppe. Aufgabe-abhängige Konnektivität nimmt mit der anterioren Hippocampus, die Samen in den oberen Feldern angezeigt werden. Die unteren Platten zeigen Aufgabe-abhängige Konnektivität sinkt mit der hinteren Hippocampus. Karten waren thresholded bei Z = 2.3, Cluster korrigiert bei p < 0,05. Voxel Schwellenwert in APOEε4 nicht-Träger (in rot) und Fluggesellschaften (in grün) überlagert werden. Diese Zahl hat mit Erlaubnis12abgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3: Anterior hippocampal Samen Konnektivität ändern Unterschiede zwischen APOEε4 Träger und nicht-Träger beim Abrufen. Beim Abrufen, fanden sich signifikante Unterschiede zwischen APOEε4 Träger und nicht-Träger im linken Supramarginal Gyrus (dunkelblau), rechts Supramarginal/eckige Kreuzung (orange) sowie richtige Precuneus (lila). Die Ergebnisse aus diesem zwei-Stichproben-t-Test wurden thresholded Reveal Cluster erhebliche bei Alpha < 0,05 mit einer Voxelwise Schwelle von p < 0,005. Die Peak-Koordinate für jeden Cluster wird berichtet im MNI Raum in X, y, Z Flugzeuge (mm). Für die Darstellung von Richtung und Stärke des Unterschieds zwischen Gruppen werden Kontraste der Parameterschätzungen aus jedem Cluster Gruppe dargestellt. Die roten horizontalen Linien zeigen Null und markieren Sie, dass Fluggesellschaften beim Abrufen (negative) funktionelle Verknüpfung zum anterioren Hippocampus in diesen Regionen gesunken. Die Band in den Feldern stellt den Median während der oberen und unteren Kanten der Felder bzw. die erste und dritte Quartile darstellen. Die Schnurrhaare verlängern bis zu 1,5 Mal der Interquartilbereich. Datenpunkte außerhalb dieses Bereichs als Ausreißer dargestellt. Diese Zahl hat mit Erlaubnis12abgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

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Discussion

Frühe aufgabenbasierte fMRI-Studien wurden entwickelt, um statistische Beziehungen zwischen bestimmten kognitiven Prozessen aufzudecken oder Anforderungen und Veränderungen in der kühn zu signalisieren, bezogen auf eine Basismessung. Dieser traditionelle Ansatz eignet sich für bestimmte Regionen im Gehirn, wo Aktivität durch eine experimentelle Aufgabe moduliert ist, zu identifizieren. Im Gegensatz dazu eine PPI-Analyse hauptsächlich befasst sich mit der Modulation der funktionelle Verknüpfung oder Synchronität der Aktivität, die aus einer Aufgabe-induzierten kognitiven Prozess resultiert. PPI misst Kontext abhängige funktionelle Verknüpfung zwischen einer definierten Region of Interest (Samen) und anderen Regionen des Gehirns, nicht nur Aktivität steigt und sinkt in lokalisierten Bereichen. Die Auswahl der Samen Region muss Hypothese-gefahren werden wie PPI Analysen optimal durchzuführen werden als Aktivität in der Samen-Region, in einem Rahmen Univariate durch Aufgabe-induzierten Zusammenhang mit kognitiven moduliert wird. Dann kann die PPI Framework verwendet werden, um zu erkunden, wie Samen Region Aktivität mehr oder weniger mit anderen Regionen als Reaktion auf bestimmte Aufgabe zusammenhängen, wie z. B. Speicher-Codierung oder Abruf synchronisiert wird. Unterschiede zwischen den Gruppen, beschränken sich daher auf die funktionelle Verknüpfung Veränderungen zwischen den Samen und anderen Regionen, die durch eine bestimmte Aufgabe Phase moduliert werden.

Ein gründliches Verständnis der GLM ist wichtig für die Umsetzung einer PPI-Analysis. Ein komplette, Gruppe Vergleich PPI Studie verfügt über drei Ebenen der lineare Modellierung: die erste Ebene (Vorverarbeitung, Aufgabe und Bewegung Modellierung), Mid-Level-PPI-Modell (fügen Sie Samen Timecourse und Aufgabe Interaktion EVs) und die höhere Ebene Gruppe Vergleichsmodell (Gruppe Kontraste der Parameterschätzungen). Bei jedem Schritt ist ein Ausgabebild als Eingabe für den folgenden Schritt verwendet. Die gPPI Ansatz im Jahr 2012 vorgeschlagen und in die vorliegende Studie beschäftigt nutzt Features von GLM um sicherzustellen, dass Kontraste für Interaktionen mit der Aufgabe Interesse3spezifisch sind. In der klassischen PPI eines Modelle zwei Bedingungen und eine Annahme erfolgt, dass die beiden Bedingungen auf der gegenüberliegenden Seite der Grundlinie sind (wenn es ein Ausgangszustand gibt). gPPI erlaubt es, alle Bedingungen präzise modellieren und keine Annahmen über wie die Bedingungen beziehen sich auf den Ausgangszustand. Ein weiterer wesentlicher Bestandteil jeder PPI-Analyse ist die geeignete Auswahl einer Samen-Region. Samen Regionen basierend auf vorherigen Hinweise in der Literatur wie in der vorliegenden Studie wählbar in denen Hippocampus als Saatgut-Region für einen Speicher-Vorgang verwendet wurde. Eine andere Methode der Auswahl der Samen ist, eine Region zu wählen, wo Aktivität in einer bestimmten Aufgabe Phase erhöht. Mit dieser Methode die Saatgut-Region ist nicht anatomisch definiert, aber mit einer Gruppe von überschwelliger Voxel in Univariate Aktivierung maps. Mit diesem Ansatz bei Saatgut Auswahl vermeiden PPI Analysen Zirkularität, weil der Haupteffekt der Aufgabe entfielen und die PPI nur Effekte zeigt, die unterscheidet sich von der Haupteffekt der Aufgabe (Darüber hinaus) sind.

Da PPI zuerst vorgeschlagen wurde, hat das Konzept der funktional verbunden, räumlich entfernten Hirnregionen weitgehend durchgesetzt. Durch den Einsatz von ruhenden Zustand fMRI, wurde nachgewiesen, dass das Gehirn intrinsische Netzwerke hat, oder legt diese fest der Regionen, die funktionell in Ruhe verbunden sind. So untersuchen ruhenden Zustand fMRI Studien häufig funktionelle Verknüpfung der gleiche Begriff verwendet in PPI Studien. Die Interpretation der funktionelle Verknüpfung, unterscheidet sich jedoch im ruhenden Zustand fMRI und PPI Studien. PPI-Ergebnisse sind per definitionem, erklärende Wirkung einer Interaktion zwischen Aufgabe und Saatgut Region, die durch das Aufgabendesign, den Samen Timecourse oder jede andere konfundierenden Variablen4erklärt werden kann. Im ruhenden Zustand fMRI, könnten Unterschiede in der Netzwerk-Aktivität durch Veränderungen in der Verbindung zwischen bestimmten Regionen oder durch Veränderungen im Netzwerk-Aktivität verursacht werden. Wenn das Ziel der Studie ist es, Änderungen in funktionelle Verknüpfung zwischen beiden Gruppen zu vergleichen, ist also ein PPI-Ansatz besser. Im Gegensatz dazu, wenn das Ziel der Studie ist, Unterschiede in der inneren Verbindung zwischen beiden Gruppen zu beschreiben, sind ruhenden Zustand fMRI Analysen besser.

Eine erhebliche Einschränkung des ursprünglichen Rahmens PPI ist der Mangel an statistischen Kraft innewohnt, die Ansatz-4. Da der Begriff PPI (EV) mit zwei EVs ebenfalls in das Modell erstellt wird, ist es wahrscheinlich für beide korreliert werden. In einem GLM ist die Varianz, die von mehr als einem Prädiktor oder EV erklärt werden kann keinen einzigen EV zugeordnet. So der PPI-Begriff nur befugt, die Auswirkungen zu erkennen, die durch die Aufgabe erklärt werden kann oder die Samen Timecourse, die beide sind korreliert mit dem PPI-Begriff. Aus diesem Grund ist es wahrscheinlich, dass falsche negative in PPI Analysen auftreten. gPPI, jedoch hat gezeigt, dass die Anzahl der falsch negativen minimieren und ist anfälliger für kleine Effekt Größe Ergebnisse3,39.

PPI kann Aufgabe-abhängige Änderungen in funktionelle Verknüpfung zwischen beiden Regionen zu entdecken, aber es nicht feststellen, ob die Aktivität in einer Region eine Tätigkeit in der anderen führt. In anderen Worten, kann keine PPI-Analyse verwendet werden, um Kausalität in funktionelle Verknüpfung Änderungen zu erkunden. Andere Methoden, wie z. B. dynamische kausale Modellierung eignen sich besser für die Analyse von Kausalität in Funktionsdaten40. PPI-Analysen können das Design von Experimenten mit diesen Techniken informieren. In der Summe ist PPI ein sinnvoller Ansatz für Prüfung aufgabenspezifische Änderungen in funktionelle Verknüpfung einer Region relevanten Samen und diese Veränderungen zwischen Gruppen zu vergleichen. Ergebnisse von PPI Studien führen zu einem besseren Verständnis der dynamischen Natur der funktionelle Verknüpfung in Gesundheit, Krankheit und Risiko für die Krankheit.

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Disclosures

DGM ist ein Mitarbeiter von Biospective, Inc. Biospective, Inc. präsentiert Daten nicht verarbeiten.

Acknowledgments

Diese Arbeit wurde durch das National Institute of Aging (Grant-Nummer R01AG013308, SYB, F31AG047041, TMH) unterstützt. Die Autoren verwendet numerische und Speicherdienste zugeordnete Hoffman2 Shared Cluster von UCLA Institut für Digital Research und Education Research Technology Group zur Verfügung gestellt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
3T manetic resonance imaging scanner Siemens Medical Solutions MAGNETOM Trio, A Tim System 3T MRI Scanner
FSL (FMRIB Software Library) Oxford University Version 6.0 Functional Imaging Processing Software
AFNI (Analysis of Functional Neuroimaging) National Institute of Mental Health, National Institutes of Health Any version after May 2015 Functional Imaging Processing Software
SPM8 (Statistical Parametric Mapping) University College of London SPM8 Functional Imaging Processing Software
Matlab Software The Mathworks, Inc Version R2012a Computing Software
SDS Software Applied Biosystems, Inc 7900HT Fast Real-Time PCR System Real Time PCR
Taqman Assays ThermoFisher Scientific Specific to SNP SNP Genotyping

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