Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Neuroscience
Click here for the English version

Neuroscience

Обобщенные психофизиологического взаимодействия (PPI) анализ памяти связанных подключения в отдельных лиц на генетического риска для болезни Альцгеймера

Published: November 14, 2017 doi: 10.3791/55394
Automatic Translation
1, 2, 1, 1, 1
1Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles, 2Biospective, Inc.

Summary

Эта рукопись описывает способы реализации психофизиологического взаимодействия анализ, чтобы выявить задачи зависимые изменения в функциональной связи между выбранным семян региона и вокселей в других регионах мозга. Анализ психофизиологического взаимодействия является популярным методом для изучения задач воздействие на мозг подключения, отличается от традиционных одномерных активации эффектов.

Abstract

В нейровизуализации функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ) измеряет уровень оксигенации крови зависимых (BOLD) сигнал в мозг. Степень корреляции смелый сигнал в пространственно независимых регионов мозга определяет функциональную связь этих регионов. Во время задачи когнитивной МР-томографию психофизиологического взаимодействия (PPI) анализ может использоваться для изучения изменений в функциональные связи в конкретных контекстах, определяется познавательных задач. Примером такой задачи является одной, которая занимается памяти системы, попросив участников узнать пар несвязанных слов (кодирование) и вспомнить второе слово в паре, когда представлены с первого слова (извлечения). В настоящем исследовании мы использовали этот тип ассоциативная память задачи и обобщенный анализ PPI (gPPI) для сравнения изменений в гиппокампе подключения в более старых взрослых, которые являются носителями (Эпсилон-4 аполипопротеин E генетический фактор риска болезни Альцгеймера (AD) APOEΕ4). В частности мы показывают, что функциональные связи субрегионов гиппокампа изменений во время кодирования и извлечения, два активных фаз ассоциативной памяти задачи. Контекстно зависимые изменения в функциональную связь гиппокампа существенно отличались в перевозчиков APOEε4, по сравнению с не носителями. PPI анализы позволяют изучить изменения в функциональной подключения, отличные от одномерных основные эффекты и сравнить эти изменения в группах. Таким образом PPI анализ может выявить сложные задачи эффекты в конкретных когорты, которые традиционные одномерные методы не учитывают. PPI анализы не может однако, определить направленность или Причинность между функционально связанных областей. Тем не менее анализ PPI предоставляют мощные средства для создания конкретных гипотез относительно функциональные отношения, которые могут быть проверены с помощью причинно-следственной модели. Как мозг все описано с точки зрения подключения и сети, PPI является важным методом для анализа данных задачи МР-томографию, что соответствует нынешней концепции человеческого мозга.

Introduction

Термин «коннектом» был придуман в 2005 году маркировки парадигмы в неврологии, которая продолжается по сей день1. Мозг все более описана с точки зрения функциональных сетей, связи и взаимодействия между регионами в крупных масштабах. Тем не менее разграничения региональных функциональной специализации и ассоциации между МР-томографию измеряется активность и требования задачи являются все еще действительны и полезных подходов. В свете растущего интереса к connectomics функциональные связи подходы к анализу задач МР-томографию растут в популярности. Один из подходов к измерению изменения функциональных подключения зависит от задачи требует делает использование концепции PPI. PPI является взаимодействие активной задачи этапа или конкретной задачи спроса («психо») с функциональной связности («врач») региона интерес или «семян» в головном мозге. PPI отличается от двумерных, корреляции на основе анализа функциональных связей, который как правило измеряет степень корреляции между деятельностью в двух регионах без каких-либо ограничений, связанных с задачей требования.

Концепции и рамок анализа PPI первоначально был описан Friston и коллеги в 1997 году2. Авторы утверждали, что их подход имеет важное значение, поскольку это позволило бы расследование подключения чтобы быть функционально более конкретными и выводы, что активность в дистальной семян может модулирует вытекающими из задач спроса. В 2012 году McLaren и коллеги добавил к этой оригинальной рамки и описал gPPI подход, при котором все этапы задачи и их взаимодействия, включены в одной модели3. Этот подход приводит к результатам, которые являются более чувствительными и конкретных задач этапа и взаимодействие ведется расследование. Именно этот обновленный gPPI подход, который мы используем в настоящее время исследования (см. шаг 6.2.2 в протоколе). GPPI подход теперь был процитирован в более чем 200 исследований. Для ясности, далее мы используем «PPI» для описания общих характеристик стандартных и обобщенной версии. «gPPI» будет использоваться для обсуждения конкретных достижений, связанных с новыми рамками.

Общая цель PPI анализа заключается в том, чтобы понять как требования когнитивных задач влияют или модулировать функциональной связности семян региона. PPI анализ требует сильного априори гипотезы. Деятельность в регионе семян необходимо модулированные задачей для PPI подход к эффективной работы4. Например в настоящем исследовании, мы базировали наш выбор семян на убедительные доказательства, что гиппокампа действие модулируется когнитивных требований памяти задачи. С помощью PPI, могут быть определены регионы, которые значительно более или менее функционально связаны с гиппокампе этапах конкретных задач. Короче говоря мы задаем вопрос, «в каких регионах деятельности более коррелированных с семенами в контексте A по сравнению с базовой?» Мы также можем спросить логическую противоположность (как это важно понять разницу): «в каких регионах деятельности менее связанный с семенами в контексте A по сравнению с базовой?» При интерпретации групповых различий в ИЦП эффекты, важно для изучения данных и ли положительные или отрицательные изменения в функциональную связь, или оба, является движущей групповых различий.

PPI подход был использован для изучения динамических задач управления концентраторы в здоровых элементов управления, как модуляция функционального взаимодействия связано с когнитивных функций при болезни Альцгеймера (AD), разведки в лица с аутизмом, мотор сетевое подключение у людей с болезнью Паркинсона, лицо, обработка лица с Дисморфофобия и анорексия, регулирование эмоций, памяти и многие другие конкретные вопросы, связанные с подключением5,6,7 ,8,9,10,11. В настоящем исследовании мы сравнить изменения в функциональной связности субрегионов гиппокампа во время кодирования памяти и поиска между группой лиц на увеличение генетического риска для объявлений в группу без фактором риска12. Ниже описывается протокол, который мы использовали, применяя подход, gPPI, чтобы позволить нам для проверки, если задача вызвало изменения в функциональной связи отличаются в связи с присутствием APOEε4, генетический фактор риска для объявления.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

настоящее исследование было соответствии с UCLA институционального обзора (КИБ) протоколы и утвержденных Комитетом защиты человека предметов UCLA. Все участники дали письменного информированного согласия для того, чтобы записаться в этом исследовании,.

1. участник выбор

  1. IRB, получить одобрение для выполнения исследования.
  2. Экран лиц в возрасте 55 и старше для когнитивными, с использованием стандартизированных нейропсихологических батареи. Включать тесты общей разведки (подтесты WAIS-III) 13, 14 беглости (фрукты и овощи), внимание (цифры вперед и назад) 13, язык (Бостон именования тест ) 15, 16 словесной памяти (Бушке-Фулд селективного напоминать задача), WMS-III логической памяти и словесные паре Associates обучения 13 и зрительной памяти (рис. Рей-Osterrieth тест) 17.
    1. у участников заполнить вопросники настроение как Гамильтона депрессии и тревоги кадастров 18 , 19 (Mini психического государственный экзамен MMSE) 20.
  3. Включают в себя участников, которые Оценка 26 или выше на MMSE и работать лучше, чем два стандартных отклонения ниже обычного для их возраста на когнитивных тестов. Исключите участников с клинической тревоги, депрессии или любой другой психоневрологические или неврологические болезни. Исключать участников, которые не отвечают критериям безопасности МРТ или кто не дают согласия на крови обратить.
    Примечание: В настоящем исследовании, 93 участники встретились эти критерии (средний возраст = 67,4 лет, 31 М/49F).

2. Генотипирование

  1. имеют подготовленных phlebotomist или другим медицинским профессионалом нарисовать кровь от каждого участника.
  2. Изолировать 200 мкг геномной ДНК из 10 мл образца как описано 21.
  3. Проводят полиморфизм генотипирования (SNP), с помощью ПЦР в реальном времени в двух локусов, rs429358 и rs7412 различать АРОЕ аллели 22.
    1. Включить репортер красителей для rs429358 и rs7412 в Пробирной генотипирования SNP. После завершения каждого цикла амплификации PCR, участок флуоресцентные сигналов на график, показывающий распределение репортер и утоления красителей. Выполнение эксперимента в двух экземплярах для подтверждения результатов.
  4. Анализ данных генотипирования SNP, используя пакет программного обеспечения, разработанная для процедуре ПЦР в реальном времени вывода 23.
    Примечание: Программа используется в настоящем исследовании вычисляет сходство образца к одному из двух репортер красителей, которые, в свою очередь, представляет один АРОЕ SNP над другим. В настоящем исследовании, 34 перевозчиков объявления риска аллеля, АРОЕ ε4 (гетерозиготных ε3/ε4) и 46 не перевозчиков (гомозиготных ε3/ε3) обучалось в общей сложности 80 участников исследования. Исключить носителей аллеля APOEε2, потому что есть доказательства, что это аллелей может иметь защитный эффект, относящиеся к Н.Э

3. Функциональные и структурные Imaging сбора данных

  1. использования МРТ 3 Тесла (3Т) системы для приобретения всего мозг визуализации данных.
    1. Для функциональных изображений, собирать осевых срезах, с помощью плоской последовательности изображений (EPI) эхо. Для облегчения регистрации функциональных изображений, приобрести осевых срезах T2-взвешенный, планарный структурных изображений. Для изображений с высоким разрешением структурных, собирать осевых срезах, с помощью 3D T1-взвешенный последовательности.
      Примечание: В настоящем исследовании, 3Т магнит был использован с 12-канальный головы катушки. Ниже параметры были разработаны для конкретного сканера и катушки. Посмотреть Таблицу материалов для получения дополнительной информации.
      1. Приобретать функциональных визуализации данных с использованием следующих параметров последовательности: повторение время (TR) = 2500 ms, эхо времени (TE) = 21 мс, поле зрения (FOV) = 200 мм x 200 мм, флип угол = 75°, матрица = 64 x 64, 33 ломтиками, толшины = 3 мм, interslice разрыв = 0 .75 мм, размер voxel = 3.125 х 3,125 x 3.75 мм.
      2. Триггера несвязанных слов ассоциативной памяти начинаются с третьего тома функциональные последовательности изображений. Для учета устойчивого состояния равновесия, исключить первые два тома каждой функциональной проверки анализа.
        Примечание: Несвязанных слов ассоциативной памяти задачи был описан других 12 , 24. Кратко это задача функциональной блок дизайн с кодирования и извлечения блоков. Участники поручено изучать пар несвязанных слов.
      3. Приобретать T2-взвешенный, планарный структурных, визуализации данных с использованием следующих параметров последовательности: TR = 5000 мс, TE = 34 мс, ПЗ = 200 мм x 200 мм, флип угол = 90°, матрица = 128 x 128, 28 ломтиками, толшины = 3 мм, interslice разрыв = 1 мм и voxel размер = 1,56 x 1 .56 x 4 mm.
      4. Приобрести высокого разрешения структурных (анатомическая) изображений, используя следующие параметры последовательности намагниченности подготовлен быстрого градиента эхо (MPRAGE): TR = 1900 МС, TE = 2,26 МС, TI = 900 МС, угол обзора = 250 мм x 218 мм, флип угол = 9°, матрица = 256 x 215, 176 ломтиками , нарежьте толщина = 1 мм, заполнены нулю к матрице 256 x 224 привело voxel размер = 1 х 0.976 х 0.976.

4. МР-томографию, смелые предварительной обработки данных

  1. Preprocess функциональных данных, с использованием функциональной МРТ головного мозга (FMRIB) библиотека программного обеспечения (ПСМ) версии 6.0 (http://fsl.fmrib.ox.ac.ul) следующим образом:
    1. Для каждого участника ' s dataset, удалить головы движения артефакт из данных с использованием FMRIB коррекции движения ' s инструмент регистрации линейных изображений (MCFLIRT) 25.
    2. Удаление-мозговой ткани из изображения с помощью средства извлечения мозга (BET) с необязательный флаг -F 26.
    3. Использовать средство FSL движения нетипичные для выявления любых томов в функциональных данных там, где чрезмерное движение, основанный на кадр перемещения между томами. Флаг тома, где движение измеряется как выброс (выше 75-ую персентиль + 1,5 раза межквартильный диапазон) по сравнению с остальной частью сканирования и использовать выходные данные этой программы для downweight эти тома в анализах.
      Примечание: Перед запуском группы сравнения, проверьте, что средняя движения, как измеряется FSL движения останцы, не отличаются в двух группах. Это поможет гарантировать, что результаты не движет группа связанных различия в движении.
  2. Настройка предварительной и первого уровня общей линейной модели (GLM) используя графический интерфейс пользователя (GUI) для FSL МР-томографию эксперт инструмент анализа (FEAT) для первого участника.
    Примечание: Повторите этот шаг для каждого участника исследования. Чтобы сэкономить время, после настройки один прогон для одного участника, написать сценарий для запуска предварительной обработки для остальных участников исследования ' данных, изменяя " design.fsf " файл (FSL подвиг вывода) для каждого участника для ссылки участник ' s конкретные данные.
    1. На вкладке Данные щелкните на " добавить 4D данных " и перейдите к файлу движения исправлены и извлечено мозга. Установите TR 2,5 s (соответствующий TR функциональные последовательности приобрел). Использовать по умолчанию фильтр высоких частот (равным 100 s).
      Примечание: Высокий перевал фильтрации будет удалить низкочастотные сигналы не представляет интереса.
    2. В предварительно статистику на вкладке, нажмите кнопку " ни " под " движения коррекции " (как она уже была проведена на шаге 4.1). Снимите " ставку мозга экстракции " (как это уже было завершено в шаге 4.1). Тип " 5 " в поле, чтобы установить 5 мм полноширинные половину максимум (FWHM) Гаусса ядра для пространственного сглаживания.
      Примечание: FWHM для сглаживания ядра обычно устанавливаются на о вдвое больше, чем размер voxel функциональной проверки.
    3. Использовать вывода (6 колонок, строк = # TRs во время сканирования) от MCFLIRT для создания 6 один столбец текстовых файлов, которые описывают коррекции движения выполняются на каждом томе в наборе данных dataset. Они будут добавлены к модели как регрессоры в следующем шаге.
      1. На вкладке Статистика под " полная модель установки ", добавить параметры 6 движения и их временные производные в качестве регрессоров или пояснительных переменных (EVs) в ГЛМ. Для каждого движения EV выбрать " пользовательские " (1 вход на объем) для базовой формы, " ни " для свертки и проверка " применения временной фильтрации. "
        Примечание: параметры движения не нужно быть convolved любой функцией, потому что они ссылаются выполняется на каждой функциональной громкости во время коррекции движения и таким образом, не нужно быть скорректированы передислокации.
    4. В закладке Статистика выберите вывод FSL движения промахов из шага 4.1 под " добавить дополнительные посрамить EVs ".
      Примечание: Этот вывод является матрица, обозначающий каждого тома, который был помечен для чрезмерного движения и, путем добавления файла confound, будет deweighted в ГЛМ.
    5. В статистику на вкладке, нажмите кнопку " полная модель настройки ". Создайте задачу сроки текстовые файлы, обозначающие начало и Смещение фазы различных задач и добавить их как EVs в ГЛМ, выбрав 1 формат столбца и переход в соответствующий текстовый файл (включая один для этапа кодирования задачи и один для этапа поиска). Для " свертки " выберите " HRF двойной гамма " вариант из раскрывающегося списка для обоих из них. Не модель базового или неактивной части задачи в ГЛМ.
      Примечание: HRF стенды для функции гемодинамические реакции. Convolving задачи EV, HRF переносит сроки задачи EV более соответствует ожидаемой задачи индуцированной смелый сигнал изменения в головном мозге.
    6. На вкладке регистрации, проверьте " расширенной функциональной образ " и " основных структурных изображений " для регистрации двухэтапный.
      1. Выберите участник ' s-планарный T2-взвешенный структурных сканирования для первого шага, в которой зарегистрировано функциональных данных-планарный структурных данных. Выберите 6 степеней свободы (DOF) на этот шаг, нажав на втором раскрывающемся списке под этот шаг и выбрать " 6 DOF ".
      2. Для следующего шага, в котором зарегистрировано Т2 взвешенных изображений с высоким разрешением Т1 взвешенных MPRAGE, выберите в раскрывающемся поле 27 границы на основе регистрации (ББЗ).
        Примечание: BBR использует интенсивности различия между материей белого и серого вещества для регистрации структурные и функциональные сканирует и было показано, что выполняет лучше, чем флирт и других альтернативных методов.
      3. Для последнего шага, в котором зарегистрировано структурных данных с высоким разрешением в стандартный шаблон MNI152, выбрать 12 степеней свободы и линейное преобразование, выбрав " 12 ФО ".
        Примечание: Когда завершены все шаги в разделе 4 функциональные данные обработанного и готовы для дальнейшего анализа.

5. Гиппокампа семена

  1. создать маску левой гиппокампа в каждый участник ' s структурных пространства высокого разрешения с помощью FSL ' s FMRIB комплексной регистрации и сегментации инструмент (первый) алгоритм сегментации 28 .
    Примечание: Другие регионы, включая право гиппокампа, будет интересным и действительный семена для дальнейшего анализа.
  2. С использованием статистического программного обеспечения платформы, написать код для вычисления длины передней и задней трети структура 29. В частности, использовать длина объемные гиппокампа маски в передней задней плоскости найти координаты demarking передней и задней трети этой плоскости.
    Примечание: Недавно опубликованные метод сегментации гиппокампа вдоль продольной оси может быть создание альтернативного семян подход 30.
  3. Основываясь на этих координат, создавать образы передней и задней гиппокампа маска. Зарегистрировать передней и задней гиппокампа маски в родной функционального пространства с помощью " example_func2highres " матрицы в Справочнике регистрации вывода FEAT.
    Примечание: С помощью передней и задней трети помешали сигнал размытие через два гиппокампа семена после регистрации функциональное пространство. Есть свидетельства о функциональной специализации гиппокампа 31 , 32 , , 33 34 вдоль продольной оси. Передней регионы являются входной регионов и связанные с кодировкой, а задняя гиппокамп является областью вывода, связанные с памяти извлечения и консолидации 35 , 36 , 37. Таким образом, использование этих регионов позволяет оценки функционального участия передней против задней гиппокампа в кодировке против извлечения фазы памяти задачи.
  4. Использование FSL означает таймсерий (fslmeants) для извлечения denoised средний таймсерий из передней и задней гиппокампа семян ( рис. 1). Следуйте инструкциям программы и использовать передней или задней гиппокампа семян как маски и незашумленным, препроцессированный функциональные данные как основного изображения.

Figure 1
Рисунок 1 : гиппокампа семена. В собственном пространстве, один участник ' s передней гиппокампа семян показано желтым цветом. Задняя гиппокампа семена же участник показан розовым. Семена, определены в каждый участник ' s уникальные структурные изображения и затем регистрируется для их функциональной проверки. Семена, никогда в стандартизированных пространства, которое повышает точность гиппокампа сегментации. Эта цифра была перепечатана с разрешения 12. пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

6. PPI модель

  1. использования GUI для FSL подвиг для загрузки предварительно функциональных данных.
    1. На вкладке Данные выберите " filtered_func_data " изображения незашумленным (выход из шаги в разделе 4) входного файла. В закладке до статистику присвоено движения коррекции и мозг добычей " нет. " Снимите ящики для выполнения временной фильтрации и пространственной сглаживания.
  2. PPI ModEl Set-Up (Таблица 1).
    1. В закладке Статистика выберите " полная модель настройки ". На вкладке EVs, добавьте все EVs из первого уровня модели: 6 движения коррекции EVs, смешаем EV матрица от FSL движения промахов и задачи времени EVs. Нажмите стрелку вверх для добавления EVs. Включить в этой модели EV для физиологических timecourse из семян (текстовый файл вывода fslmeants на шаге 5.4) как ковариаций никакого интереса, нажав на стрелку вверх.
    2. Создать условия PPI.
      1. Выберите " взаимодействия " в меню основные формы и выберите семян timecourse EV и одна задача EV. Для " сделать нулевой " вариант, выбрать " означает " для семян timecourse EV и " центр " для задачи EV. Повторите эту процедуру для других задач спинок. Запуск отдельной модели для каждого региона семян.
        Примечание: Эти новые EVs являются условия PPI для этапа задачи выбранного (психо) и семена (врач). В настоящем исследовании срок PPI для этапа кодирования и второй срок PPI для этапа поиска были включены в каждой модели PPI. " Центр " вариант гарантирует, что " на " и " от " фазы блок дизайн задачи обрабатываются одинаково. " Означает " параметр всегда применяется к timecourse семян и приводит к виду, вычитается из этого регрессора.
    3. В F-тесты вкладка и контрастов, модель следующие конкретные последствия, введя " 1 " в соответствующем EV клеток: psych_enc (этап кодирования задач), psych_ret (извлечения задача фазы), РЬуз (семя timecourse), PPI_enc (PPI семян и кодирование), PPI_ret (PPI семян и получения данных). Наконец, введите " -1 " для моделирования отрицательные ИЦП для каждой задачи фазы.

Table 1

Таблица 1: Настройка модели gPPI.

7. группы сравнения

  1. выберите " более высокого уровня анализа " в FSL подвиг, чтобы запустить модель простой группы сравнения APOEε4 перевозчиков-носителей для каждой комбинации задачи семенной.
    Примечание: Эти сравнения выполняются для создания соответствующей группы 4D остаточные изображения (" res4d ") необходимо оценить степень сглаживания объекта dataset. Статистически значимые результаты от этой группы сравнения являются действительными, но в шагах ниже другой Бинаризация подход описан с помощью AFNI и SPM8 установить значительное кластера минимальной основе моделирование Монте-Карло.
  2. Использования анализа из функциональных нейровизуализации (AFNI)
    1. использования AFNI ' s 3dFWHMx (любой версии после декабря 2015) в командной строке для оценки гладкости группы 4D остаточные изображения получены с помощью FSL.
      Примечание: Исправлена ошибка была обнаружена в AFNI ' s 3dClustSim и исправлены в май 2015 года. В декабре 2015 года, AFNI ' s 3dFWHMx был обновлен до более точно модель авто корреляции. Таким образом, версии этих средств выпущен в декабре 2015 года или позднее, должны использоваться.
    2. Использование AFNI ' s 3dClustSim (любой версии после декабря 2015) для определения кластера степени минимумов, достигая значения на разных пороговых значений voxel уровня. Включите оценки сглаживания из предыдущего шага в командной строке введите 3dClustSim. Из таблицы, созданные 3dClustSim, основанный на исследовании гипотезы относительно ожидаемых эффектов ' высота и степени, выбрать voxel уровня порога и соответствующий минимальный размер кластера.
      Примечание: В общем, больших кластеров свести к минимуму ложноположительные.
  3. Использования статистических параметрический картирования (SPM8)
    1. с помощью графического интерфейса SPM8, выберите " укажите 2 nd-уровень ". Пакетный редактор будет открыт. Выберите " два образца t тест " под дизайн. Перейдите к папке с изображениями оценки параметров для группы 1 (APOEε4 перевозчиков) и выбрать, нажав на них. Затем добавьте группу 2 (не APOEε4-перевозчиков) изображения. Запуск этого сравнения, нажав на зеленую кнопку воспроизведения.
    2. Вернуться к СПМ GUI, выберите " оценить " и перейдите к файлу SPM.mat, созданный на предыдущем шаге для запуска модели оценки процесса.
    3. Выберите " результаты " и запускать группы сравнения контрастов: перевозчиков APOEε4 > не APOEε4-перевозчиков, APOEε4 не носителями > APOEε4 перевозчиков.
      1. Нажмите на " определить новый контраст ", выберите " T контрастности " под " типа " и введите " 1 -1 " в " контраст " поле для перевозчиков APOEε4 > не APOEε4-перевозчиков. Нажмите кнопку " сделали ". Выберите " ни " применять маскирование и вручную множество voxel уровень порога и минимальный размер кластера согласно определение, вынесенное в шаге 7.2.2.Enter " 1-1 " для APOEε4 не носителями > APOEε4 перевозчиков.
        Примечание: В настоящем исследовании, порог voxelwise p < 0,005 был использован и кластеры показатели на альфа < 0.05.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

С две фазы различных активных задач (кодирование и поиска) и два семени регионов (передняя и задняя гиппокампа) существует четыре условия результаты отчета для каждой группы. В рамках группы задач активации карты (не показано здесь, увидеть Харрисон et al., 201612) показывают, что затылочная доля, аудиальный кортекс, крупные регионы теменной доли, фронтальный язык областей, Улучшенный височной извилины и хвостатого (более выраженный во время извлечения) имеют значительные BOLD сигнала увеличивается во время кодирования и поиска в обеих опытных группах. В рамках группы PPI анализы показали, что без значительного увеличения функциональной связи с передней или задней гиппокампа семена для APOEε4 перевозчиков или не носителями. Внутри группы PPI анализы показали значительное снижение в функциональные связи в APOEε4 перевозчиков для условий задачи и гиппокампа субрегионов (рис. 2). В APOEε4 не перевозчиков значительное снижение функциональной связи только наблюдались с задней гиппокампа во время кодирования (рис. 2). Положительные и отрицательные PPI карты показывают расхождения между перевозчиками APOEε4 и не носителями как гиппокампа функциональные соединения изменяется во время памяти задачи. Чтобы определить, если расхождение является статистически значимым, необходимо непосредственно сравнить группы для каждого из четырех результаты38.

Ради краткости, Группа результаты сравнения показаны АРОЕ-опосредованной различия только для одного региона и задачи фазы, передней гиппокампа во время поиска, представлены здесь (не носителями > перевозчиков, рис. 3). Во время извлечения расхождения между передней гиппокампа подключения изменения наблюдаются в пределах группы (рис. 2) приводит к значительные между группы различия в двусторонних запредельное извилины, право угловой извилине и правой предклинье.

Figure 2
Рисунок 2 : Гиппокампа семена зависящие от задач негативные функциональные соединения изменить карты. Коронковой и осевой просмотров средней группы задач зависимых негативные изменения функциональная связь гиппокампа субрегионов в APOEε4 не перевозчиков и перевозчиков отдельно, в рамках группы. Задача зависимые связи уменьшается с передней гиппокампа, проявленную семян в верхней панели. Нижней панели показывают, зависящие от задачи подключения уменьшается с задней гиппокампа. Карты были показатели на z = 2.3, кластер исправлены на p < 0,05. Воксели встреча порог не APOEε4-перевозчиков (в красном) и перевозчиков (в зеленом) обложил. Эта цифра была перепечатана с разрешения12. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 3
Рисунок 3: Подключение передней гиппокампа семян изменить различия между АРОЕε4 перевозчиков и не носителями во время извлечения. Во время извлечения, существенные различия между APOEε4 перевозчиков и -перевозчиков были найдены в левой запредельное извилины (синий), прямо запредельное/угловые соединения (оранжевый) а также правый предклинье (фиолетовый). Результаты от этого двухвыборочный t тест были показатели раскрыть кластеры значимы на альфа < 0,05 с порога voxelwise p < 0,005. Пик координат для каждого кластера сообщается в MNI пространстве, в x, y, z плоскостях (мм). Для иллюстрации направления и величины разницы между группами контрасты оценок параметров из каждого кластера выводятся группой. Красные горизонтальные линии указывают на ноль и подчеркнуть, что перевозчики сократились (отрицательный) функциональные возможности подключения к передней гиппокампа в этих регионах во время извлечения. Группа внутри коробки представляет средний, а верхний и нижний края коробки представляют первый и третий квартили, соответственно. Усы расширить до 1,5 раза межквартильный диапазон. Точек данных за пределами этого диапазона выводятся как нетипичные. Эта цифра была перепечатана с разрешения12. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Ранние исследования на основе задач МР-томографию были призваны раскрыть статистические взаимосвязи между конкретной когнитивных процессов или требования и изменения в смелый сигнал относительно базового измерения. Этот традиционный подход полезен для выявления конкретных областей в мозге, где действие модулируется экспериментальных задач. В отличие от анализа PPI главным образом связана с модуляция функционального подключения, или синхронности активности, что результаты от задачи индуцированной познавательного процесса. PPI меры в контексте зависимых функциональные связи между определенную область интереса (семян) и других регионах мозга, не только активность увеличивается и уменьшается в локализованных областях. Выбор региона семена должны быть изгнаны для гипотеза как PPI анализ будет работать оптимально, когда модулированный активность в регионе семян, в рамках одномерных когнитивных контекстом задачи индуцированной. Затем основа ИЦП может использоваться для изучения, как семя региона деятельность становится более или менее синхронизированы с другими регионами в ответ на конкретные задачи контекстов, например памяти кодирования или извлечения. Различия между группами, таким образом, ограничиваются изменениями функциональной связи между семян и других регионах, которые модулируются этап конкретной задачи.

Глубокое понимание GLM имеет важное значение для осуществления анализа PPI. Полный, Группа сравнения PPI исследование имеет три уровня линейных моделирования: первый уровень (предварительной обработки, задачи и моделирование движения), модель среднего уровня PPI (добавить timecourse семян и задач взаимодействия EVs) и выше уровня группы сравнения модель (Группа контрасты оценок параметров). На каждом шаге вывода изображения используется в качестве входных данных для следующего шага. GPPI подход, предложенный в 2012 и занятых в настоящем исследовании использует особенности GLM для обеспечения что контрасты являются специфическими для взаимодействия с этапа задачи интерес3. В классической PPI одной модели два условия и делается предположение, что два условия находятся на противоположной стороне базовой линии (если есть базового условие). gPPI позволяет точно моделировать все условия и не делает никаких предположений о как условия относятся к исходного состояния. Другим важным компонентом любого анализа PPI является соответствующий выбор семян региона. Семя регионы могут быть выбраны на основе предварительных доказательств в литературе, такие, как в настоящем исследовании, в котором гиппокампа использовался в качестве региона семян для памяти задачи. Другой метод отбора семян необходимо выбрать регион, где активность значительно возрастает во время фазы конкретной задачи. С помощью этого метода семя региона определяется не анатомически, но с использованием группы suprathreshold вокселей в одномерных активации карты. С этим подходом к селекции семян PPI анализы избежать округлости, потому что приходится основной эффект задачи и ИЦП только показывает эффекты, которые отличаются от (сверх) основной эффект задачи.

Поскольку был впервые предложен PPI, концепция мозга функционально связанных, пространственно отдаленных регионов стал широко принято. Благодаря использованию отдыха государства МР-томографию, доказано, что мозг имеет внутренней сети, или задает регионов, которые функционально связаны в состоянии покоя. Таким образом отдыхая государства МР-томографию исследования часто расследовать функциональные связи, же термин, используемый в исследованиях PPI. Интерпретация функциональных связей, однако, отличается в отдыхая государства МР-томографию и PPI исследований. PPI выводы являются, по определению, пояснительные эффекты взаимодействия между задачей и семян регионом, который не может быть объяснено задачи проектирования, семя timecourse или любые другие смешанные переменная4. В отдыхая государства МР-томографию, различия в сетевой активности может быть вызвана изменениями в связь между конкретными регионами или общих изменений в сетевой активности. Таким образом если цель исследования состоит в том, чтобы сравнить изменения в функциональной связи между двумя группами, PPI подход лучше. В отличие от этого если цель исследования состоит в том, чтобы описать различия в внутреннюю связь между двумя группами, отдыхая государства МР-томографию анализы лучше.

Одним из основных ограничений первоначальных рамок PPI является отсутствие статистической мощности, присущие в подход4. Потому что термин PPI (EV) создается с помощью двух EVs, также включены в модель, скорее всего быть соотнесена оба. В ГЛМ дисперсии, которая может быть объяснено более чем одной предсказатель или EV не назначается один EV. Таким образом термин PPI только имеет мощности для выявления эффектов, которые не могут быть объяснены задачи или timecourse семян, которые оба взаимосвязанных срок PPI. Вследствие этого вполне вероятно, что ложные негативов происходят в ИЦП анализы. gPPI, однако, было показано, чтобы свести к минимуму число ложных негативов и более чувствителен к небольшой эффект размер выводы3,39.

ИЦП может выявить задачи зависимые изменения в функциональной связи между двумя регионами, но он не может определить ли деятельность в одном регионе вызывает изменения в активности в другой. Другими словами анализ PPI не может использоваться для изучения причинно-следственных связей в изменения функциональных подключения. Другие методы, такие как динамическое моделирование причинной, лучше подходят для анализа причинно-следственных связей в функциональных данных40. PPI анализов может сообщить дизайн экспериментов с использованием этих методов. В целом PPI является полезным подходом для рассмотрения конкретных задач изменения в функциональной связи региона соответствующих семян и сравнивая эти изменения между группами. Результаты исследований PPI может привести к лучшему пониманию динамической природы функциональных подключения в области здравоохранения, болезни и риска для заболевания.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

DGM является сотрудником компании Biospective, Inc. Biospective, Inc. не обрабатывать любую из представленных данных.

Acknowledgments

Эта работа была поддержана национального института по проблемам старения (Грант номер R01AG013308 НСБ, F31AG047041 до «Трансмашхолдинга»). Авторы использовали вычислительной и услуги хранения, связанные с совместно кластера Hoffman2, предоставляемые UCLA института для цифровых исследований и образования исследования технологий группы.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
3T manetic resonance imaging scanner Siemens Medical Solutions MAGNETOM Trio, A Tim System 3T MRI Scanner
FSL (FMRIB Software Library) Oxford University Version 6.0 Functional Imaging Processing Software
AFNI (Analysis of Functional Neuroimaging) National Institute of Mental Health, National Institutes of Health Any version after May 2015 Functional Imaging Processing Software
SPM8 (Statistical Parametric Mapping) University College of London SPM8 Functional Imaging Processing Software
Matlab Software The Mathworks, Inc Version R2012a Computing Software
SDS Software Applied Biosystems, Inc 7900HT Fast Real-Time PCR System Real Time PCR
Taqman Assays ThermoFisher Scientific Specific to SNP SNP Genotyping

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Sporns, O., Tononi, G., Kötter, R. The Human Connectome: A Structural Description of the Human Brain. PLoS Comput Biol. 1 (4), 42 (2005).
  2. Friston, K. J., Buechel, C., Fink, G. R., Morris, J., Rolls, E., Dolan, R. J. Psychophysiological and modulatory interactions in neuroimaging. NeuroImage. 6 (3), 218-229 (1997).
  3. McLaren, D. G., Ries, M. L., Xu, G., Johnson, S. C. A generalized form of context-dependent psychophysiological interactions (gPPI): a comparison to standard approaches. NeuroImage. 61 (4), 1277-1286 (2012).
  4. O'Reilly, J. X., Woolrich, M. W., Behrens, T. E. J., Smith, S. M., Johansen-Berg, H. Tools of the trade: psychophysiological interactions and functional connectivity. Soc Cogn Affect Neurosci. 7 (5), 604-609 (2012).
  5. Moody, T. D., Sasaki, M. A., et al. Functional connectivity for face processing in individuals with body dysmorphic disorder and anorexia nervosa. Psychol Med. 45 (16), 3491-3503 (2015).
  6. Simard, I., Luck, D., Mottron, L., Zeffiro, T. A., Soulières, I. Autistic fluid intelligence: Increased reliance on visual functional connectivity with diminished modulation of coupling by task difficulty. NeuroImage Clin. 9, 467-478 (2015).
  7. Yan, L. -R., Wu, Y. -B., Zeng, X. -H., Gao, L. -C. Dysfunctional putamen modulation during bimanual finger-to-thumb movement in patients with Parkinson's disease. Front Hum Neurosci. 9, 516 (2015).
  8. Cole, M. W., Reynolds, J. R., Power, J. D., Repovs, G., Anticevic, A., Braver, T. S. Multi-task connectivity reveals flexible hubs for adaptive task control. Nat Neurosci. 16 (9), 1348-1355 (2013).
  9. McLaren, D. G., Sperling, R. A., Atri, A. Flexible modulation of network connectivity related to cognition in Alzheimer's disease. NeuroImage. 100, 544-557 (2014).
  10. Morawetz, C., Bode, S., Baudewig, J., Heekeren, H. R. Effective amygdala-prefrontal connectivity predicts individual differences in successful emotion regulation. Soc Cogn Affect Neurosci. , 169 (2016).
  11. Takashima, A., Bakker, I., van Hell, J. G., Janzen, G., McQueen, J. M. Richness of information about novel words influences how episodic and semantic memory networks interact during lexicalization. NeuroImage. 84, 265-278 (2014).
  12. Harrison, T. M., Burggren, A. C., Small, G. W., Bookheimer, S. Y. Altered memory-related functional connectivity of the anterior and posterior hippocampus in older adults at increased genetic risk for Alzheimer's disease. Hum Brain Mapp. 37 (1), 366-380 (2016).
  13. Wechsler, D. Wecshler Adult Intelligence Scale, 3rd Edition. , Harcourt Assessement. San Antonio, TX. (1997).
  14. Cauthen, N. R. Verbal fluency: normative data. J Clin Psychol. 34 (1), 126-129 (1978).
  15. Goodglass, H. P., Kaplan, E. P. Boston Naming Test, 3rd Edition. , (2001).
  16. Buschke, H., Fuld, P. A. Evaluating storage, retention, and retrieval in disordered memory and learning. Neurol. 24 (11), 1019-1025 (1974).
  17. Osterrieth, P. A. Le test de copie d'une figure complex: Contribution à l'étude de la perception et de la memoir. Archives de Psychologie. 30, 286-356 (1944).
  18. Hamilton, M. The assessment of anxiey states by rating. Br J Med Psychol. 32, (August) 50-55 (1959).
  19. Hamilton, M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 23, 56-62 (1960).
  20. Folstein, M. F., Robins, L. N., Helzer, J. E. The Mini-Mental State Examination. Arch Gen Psychiatry. 40 (7), 812 (1983).
  21. O'Brien, D., Campbell, K. A., Morken, N. W., Bair, R. J., Heath, E. M. Automated Nucleic Acid Purification for Large Samples. J Lab Autom. 6 (2), 67-70 (2001).
  22. Lehmann, M., Ghosh, P. M., et al. Greater medial temporal hypometabolism and lower cortical amyloid burden in ApoE4-positive AD patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 85 (3), 266-273 (2014).
  23. TaqMan® SNP Genotyping Assays User Guide. , Thermo Fisher Scientific. Available from: https://tools.thermofisher.com/content/sfs/manuals/TaqMan_SNP_Genotyping_Assays_man.pdf (2014).
  24. Bookheimer, S. Y., Strojwas, M. H., et al. Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimer's disease. N Engl J Med. 343 (7), 450-456 (2000).
  25. Jenkinson, M., Bannister, P., Brady, M., Smith, S. Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. NeuroImage. 17 (2), 825-841 (2002).
  26. Smith, S. M. Fast robust automated brain extraction. Hum Brain Mapp. 17 (3), 143-155 (2002).
  27. Greve, D. N., Fischl, B. Accurate and robust brain image alignment using boundary-based registration. NeuroImage. 48 (1), 63-72 (2009).
  28. Patenaude, B., Smith, S. M., Kennedy, D. N., Jenkinson, M. A Bayesian model of shape and appearance for subcortical brain segmentation. NeuroImage. 56 (3), 907-922 (2011).
  29. Learn MATLAB Basics. , Available from: https://www.mathworks.com/support/learn-with-matlab-tutorials.html?s_tid=hp_ff_I_tutorials (2017).
  30. Lerma-Usabiaga, G., Iglesias, J. E., Insausti, R., Greve, D. N., Paz-Alonso, P. M. Automated segmentation of the human hippocampus along its longitudinal axis. Hum Brain Mapp. 37 (9), 3353-3367 (2016).
  31. Salami, A., Eriksson, J., Nyberg, L. Opposing effects of aging on large-scale brain systems for memory encoding and cognitive control. J Neurosci. 32 (31), 10749-10757 (2012).
  32. Schacter, D. L., Wagner, A. D. Medial temporal lobe activations in fMRI and PET studies of episodic encoding and retrieval. Hippocampus. 9 (1), 7-24 (1999).
  33. Strange, B., Dolan, R. Functional segregation within the human hippocampus. Mol Psychiatry. 4 (6), 508-511 (1999).
  34. Strange, B. A., Fletcher, P. C., Henson, R. N., Friston, K. J., Dolan, R. J. Segregating the functions of human hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (7), 4034-4039 (1999).
  35. Eldridge, L. L., Engel, S. A., Zeineh, M. M., Bookheimer, S. Y., Knowlton, B. J. A dissociation of encoding and retrieval processes in the human hippocampus. J Neurosci. 25 (13), 3280-3286 (2005).
  36. Strange, B. A., Witter, M. P., Lein, E. S., Moser, E. I. Functional organization of the hippocampal longitudinal axis. Nat Rev Neurosci. 15 (10), 655-669 (2014).
  37. Zeineh, M. M., Engel, S. A., Thompson, P. M., Bookheimer, S. Y. Dynamics of the hippocampus during encoding and retrieval of face-name pairs. Science. 299 (5606), 577-580 (2003).
  38. Nieuwenhuis, S., Forstmann, B. U., Wagenmakers, E. -J. Erroneous analyses of interactions in neuroscience: a problem of significance. Nat Neurosci. 14 (9), 1105-1107 (2011).
  39. Cisler, J. M., Bush, K., Steele, J. S. A comparison of statistical methods for detecting context-modulated functional connectivity in fMRI. NeuroImage. 84, 1042-1052 (2014).
  40. Friston, K. J., Harrison, L., Penny, W. Dynamic causal modelling. NeuroImage. 19 (4), 1273-1302 (2003).

Tags

Нейробиология 129 выпуск функциональные связи гиппокамп функциональной магнитно-резонансной томографии МР-томографию препроцессирование статистический анализ МРТ MRI генетического риска АРОЕ психофизиологического взаимодействия (PPI) обобщенные психофизиологических взаимодействия (gPPI)
Обобщенные психофизиологического взаимодействия (PPI) анализ памяти связанных подключения в отдельных лиц на генетического риска для болезни Альцгеймера
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Harrison, T. M., McLaren, D. G.,… More

Harrison, T. M., McLaren, D. G., Moody, T. D., Feusner, J. D., Bookheimer, S. Y. Generalized Psychophysiological Interaction (PPI) Analysis of Memory Related Connectivity in Individuals at Genetic Risk for Alzheimer's Disease. J. Vis. Exp. (129), e55394, doi:10.3791/55394 (2017).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter