Summary
下面介绍了垂直袖状胃切除术在小鼠中的表现。这是一种减肥手术, 包括切除约70% 的胃。
Abstract
减肥手术, 如垂直袖胃切除术 (VSG), 是一个手术的胃肠道, 是为了减肥的目的。减肥手术是目前最有效的长期治疗肥胖症。除了减肥, 减肥手术还会产生额外的健康好处, 如2型糖尿病缓解, 高血压缓解, 并减少罹患某些类型的癌症的风险。这些好处的减重机制仍未完全定义。因此, 动物模型的减肥手术正在开发和验证, 以确定机制, 导致这些好处, 目的是提高对胃肠生理的认识和确定新的治疗目标。VSG 已成为最常见的减肥手术在美国诊所, 因为它是非常有效的, 以产生体重下降和新陈代谢改善, 并比其他减肥程序更简单。因此, 我们已经开发和验证了一个小鼠模型的 VSG。这种小鼠 VSG 模型重述了许多 VSG 在人类中的作用, 其中包括改善葡萄糖和血压调节。该方法是根据胃的分离, 结扎胃血管, 并去除70% 的胃由 transecting 沿更大的曲率的胃。我们已成功地将这一手术协议应用于各种基因修饰的小鼠品系, 以确定机械贡献者对 VSG 的益处。此外, 这种小鼠 VSG 模型已与其他手术技术结合, 以获得更深的机械洞察力。因此, 这是一个简单而多用途的模型, 研究胃肠生理和减肥手术的健康效益。
Introduction
随着肥胖流行病的持续增长, 世界范围的减肥手术越来越受欢迎, 因为它是最有效的长期治疗肥胖症的1。不幸的是, 节食和运动造成的减肥很难实现, 而且在长期的23中相对无效。减肥手术, 如垂直袖胃切除术 (VSG), 是指为减轻体重的目的而操作胃肠道1,4。虽然减肥是减肥手术的显著结果, 减肥手术提供了其他的健康好处, 如改善肥胖并存和延长寿命5。例如, 减肥手术导致2型糖尿病和高血压的高缓解率, 并减少某些类型的癌症的发展的终生风险1,6,7。值得注意的是, 减肥手术导致2型糖尿病和高血压缓解的效果往往是在手术后和体重减轻之前,8,9。这凸显了一个概念, 即有独立于体重的机制, 有助于在手术后观察到的健康益处。动物模型的减肥手术已经开发, 并被用来研究的机制, 这些健康的好处发生10,11,12。
我们已经验证了一个小鼠模型的 VSG, 我们已经应用于各种基因改良的小鼠模型, 以研究减肥手术改善肥胖并存, 如2型糖尿病, 高血压, 和结直肠癌的机制10,11,12. 啮齿类动物模型允许更多的实验控制和执行基因或药物操作的能力来定义特定基因的作用或信号通路的兴趣。我们主要关注 VSG, 因为 VSG 是美国临床上最常执行的减肥手术13。此外, VSG 是一个简单的手术模型, 较少解剖修改相比, 其他程序, 如糊-en-Y 胃旁路或胰分流。
我们的小鼠模型 VSG 重述的减肥手术观察到的以下影响: 体重下降, 减少食物摄入量, 改善葡萄糖调节, 改善胰岛功能, 增加 post-prandial 胰高血糖素样 peptide-1 (GLP-1) 分泌物,降低动脉血压, 增加循环胆汁酸浓度10,11,12,13,14,15。因此, 这是一个理想的模型来研究体重依赖性和独立的机制, VSG 改善或解决肥胖并存。此外, 它是一个可靠的模型, 可以结合其他手术程序, 允许调查的影响 VSG 在各种疾病的情况下与更大的机械洞察力12。
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Protocol
所有的实验方案都得到了康奈尔大学机构动物护理和使用委员会的批准。
1. 手术前准备
注意: 研究小鼠通常是 C57BL 饮食诱发的肥胖背景, 使研究翻译与人类肥胖和胰岛素抵抗有关。在随后的步骤中, 可以对雄性和雌性小鼠进行研究。
- 在2月的年龄, 将老鼠放在45% 或60% 高脂肪的饮食中2月 (参见材料表)。
注: 老鼠被喂食高脂肪饮食, 以创造一个肥胖和胰岛素抵抗的表型。更短或更长时期的高脂饮食喂养, 可根据该研究的目标使用。 - 继续喂养小鼠ad 随意直到手术。如果需要基线测量, 经过7周的高脂饮食喂养, 快速小鼠6小时或一夜, 并采取基线血液样本测量的利益代谢物 (例如,葡萄糖)。
- 继续吃高脂肪的小鼠, 允许小鼠在进行假手术或 VSG 前一周的血液回收。在手术前4天将老鼠放在液体饮食上 (见材料表)。
注意: 小鼠在手术前后保持液体饮食, 以清除可能损害愈合反应的微粒物质的消化道。 - 在手术前对下列物品进行消毒: 箔、纱布、棉签 (cta) 和手术器械 (止血、操作剪刀、虹膜剪刀、cep、锯齿褐色-Adson cep、胃针、针驱动、弹簧剪刀).
2. 垂直袖胃切除术和假手术
- 在手术当天, 称小鼠为基线体重测量。
- 为手术室配备麻醉系统、温水浴和加热垫。将水浴设置为37° c, 用它加热0.9% 盐水溶液进行灌溉。用70% 乙醇清洁手术场, 使用无菌技术打开蒸压的手术包和工具。
注意: 在手术和麻醉恢复过程中, 加热垫用于保持动物的体温。 - 使用感应室, 麻醉5% 异氟醚和 O2的流量为1升/分, 确认鼠标在适当的麻醉平面上执行脚趾捏。一旦达到了一致的麻醉平面, 保持1-3% 异氟醚和 O2流量0.6 升/分钟的鼠标。
- 一旦鼠标被麻醉, 眼睛药膏 (见材料表) 在其眼中, 以保持他们在手术中潮湿。在这个时候也管理镇痛剂, 例如昔 (2 毫克/千克皮下)。修剪头发从肚脐到腋保持皮肤轻轻地提供紧张。
- 由于鼠标的皮肤是薄而细腻的, 注意不要引起皮肤损伤时修剪头发。用聚维酮碘和酒精清洁皮肤。
- 不育手套和准备无菌的外科领域和仪器。使用无菌技术进行其余的过程。在老鼠的两侧放置不育的手术窗帘, 准备无菌的外科手术场。使用蒸压锡箔为鼠标创建一个外科悬垂。
- 在锡纸上切一个小洞, 允许进入老鼠的腹部。
- 用虹膜剪刀将皮肤从 mid-abdomen (脐) 切开到剑软骨的水平。识别式阿尔巴, 并使用虹膜剪刀削减沿式阿尔巴的身体壁。用 cta 轻轻地将胃从腹部抬起, 然后直接解剖大网膜, 使其更大的曲率。
- 结扎用7-0 单丝可吸收缝合线放置两个连字, 在胃底和脾之间运行的短胃动脉。用弹簧剪刀剪下两个连字。一旦动脉断, 完全取出胃从腹腔。将纱布置于胃下, 用盐水浸湿, 保持组织湿润。
- 假程序
- 对于假手术, 采用6-0 单丝可吸收缝线和锥形针, 放置一个松散的简单连续缝合方式。从食道右侧 (外科医生右侧) 开始2毫米。将缝合线沿腹侧胃壁放置, 然后沿胃背壁继续。
注: 对于所有的胃操作, 使用单丝可吸收缝合, 以减少感染的风险。此外, 使用针针缝合所有的胃操作, 因为使用切割针头增加缝合的风险 "拉过" 导致胃组织损伤和伤口裂开。 - 将针完全通过一个胃壁, 同时放置缝合。确保缝线是平的, 但不能限制胃。用3-4 投掷轻轻地扎下缝合线, 跳到步骤2.9。
- 对于 VSG 过程, 请跳过步骤2.7 并继续步骤2.8。
- 对于假手术, 采用6-0 单丝可吸收缝线和锥形针, 放置一个松散的简单连续缝合方式。从食道右侧 (外科医生右侧) 开始2毫米。将缝合线沿腹侧胃壁放置, 然后沿胃背壁继续。
- VSG 做法
- 对于 VSG 程序, 结扎7-0 单丝可吸收缝线与锥针使用3投掷每个结的胃动脉和静脉突出分支。将连字放在下面 (即, 对胃的较小的曲率) 所预期的横断线。
注意: 预期的横断线起始于 ~ 2 毫米以上 (意思是朝向更大的胃的曲率) 胃的心脏切口和至少2毫米在玛歌 pilcatus 之下并且延伸到胰腺的右叶的近端。通常, 每胃壁有4血管需要结扎;然而, 这可能是不同的小鼠。 - 为防止胃切除术中的胃液溢出, 将一条简单的连续缝合线通过6-0 单丝可吸收缝线与锥形针一起穿过两个胃壁。开始缝合线, 以外科医生的右食管和在玛歌 pilcatus 和结束略高于胰腺。
- 在缝合线上方放置细尖的止血, 用弹簧剪刀在缝合线和止血之间切割。从不育的外科领域取出断的胃组织。
- 对于 VSG 程序, 结扎7-0 单丝可吸收缝线与锥针使用3投掷每个结的胃动脉和静脉突出分支。将连字放在下面 (即, 对胃的较小的曲率) 所预期的横断线。
注意: 建议采用一种简单的间断缝合模式, 因为它比简单的连续缝合模式提供更安全的闭合。
注意: 这取代了在手术过程中经历的体液损失, 并提供了一种直接应用抗生素到外科手术部位以帮助恢复的方法。
注意: 如果在整个研究过程中都能获得准确的食物摄入量, 老鼠应该继续在整个研究中单独居住。有外国身体阻塞的危险, 从吃家庭笼床上用品。动物应该被安置在笼子里没有寝具, 除了嵌套材料提供丰富 (参见材料表)。
3. 操作后鼠标护理和测量
- 将鼠标返回其主笼, 并将其放在加热垫上。在手术后至少7天内维持小鼠的液体饮食。在手术后2天内施行镇痛药, 如昔 (2 毫克/千克皮下)。
注: 抗生素, 如恩诺 (20 毫克/千克), 可在手术后7天内给予。抗生素被用来减少手术过程中感染的风险, 并且可能或可能不需要, 这取决于整个过程中保持的不育程度。然而, 如果使用抗生素, 必须在同一项研究中对所有小鼠进行管理, 以保持一致性。 - 在术后期间评估体重, 食物摄入量, 排便, 活动水平和处置至少每天, 以确保适当的愈合和恢复。术后14天进行术后监测。
注: 手术失败通常在术后或术三天内立即出现。在手术后第二天不进食或饮酒的动物必须严密监测手术并发症。 - 术后成功完成后, 定期测量体重和食物摄入量, 确保适当的表型保持正常。
- 进行口服葡萄糖耐受试验 (OGTT), 以评估葡萄糖耐受, 葡萄糖刺激胰岛素分泌, 和肠道激素分泌。
- 执行 OGTT 在小鼠禁食后6小时, 然后胃小鼠50% 葡萄糖溶液在1克/千克剂量。
- 收集尾血样本在 0, 2.5, 5, 15, 30, 60, 120 分钟后, 胃。在这些时间点测量血糖与血糖。在每个时间点收集血清样本, 以测量各种激素, 如胰岛素和 GLP-1。
- 安乐死前6小时的快速小鼠。做最后的血样和葡萄糖测量。将最后的葡萄糖测量与基线测量进行比较。安乐小鼠腹腔注射戊巴比妥200毫克/千克剂量。
- 使用基线和最终血清样本来测量额外的分析, 并比较术前和手术前后的价值。
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Representative Results
在图 1中描述了假的和 VSG 的过程。图 1A显示缝合线在假手术过程中沿胃壁放置的位置。在 VSG 手术中, 这一区域是胃切开的地方。图 1B显示了 VSG 的表现后左胃的管状残留。
统计和数据分析
数据被显示为平均± SEM. 通过方差分析与 Tukey 的后测试或学生的 t 检验结果进行了对比。在P和 #60 中认为差异很大; 0.05。
VSG 降低能量摄入和体重, 提高葡萄糖耐受性
高脂肪饮食喂养雄性 C57BL 小鼠的操作和研究如上所述。VSG 操作的小鼠的能量摄入量和体重的减少与ad 随意喂食假操作小鼠相比 (累计能量摄入: 假 = 474 ± 19, VSG = 385 ±14大卡;最终体重: 假 = 34.5 ± 2.1, VSG = 29.9 ±1克;图 2A-b, *P和 #60; 0.05)。术后三周进行口服葡萄糖耐受试验。使用血糖进行葡萄糖测量 (请参见材料表)。采用复合夹心电化学发光法测定血清胰岛素和 GLP-1 浓度 (见材料表)。VSG 改善葡萄糖耐受性 (葡萄糖联合自卫队0-120: 假 = 1467 ± 76, VSG = 1061 ±72摩尔/升 x 120 分钟;图 3A-b、 P和 #60; 0.01), 葡萄糖刺激的胰岛素分泌量增加 (从基线到15分钟的葡萄糖胃: 假 = 92 ± 54, VSG = 2720 ± 1241%;图 3C, P和 #60; 0.05), 并增加 post-prandial GLP-1 分泌与假手术ad 随意喂食控制小鼠 (GLP-1 联合自卫队0-120: 假 =-124 ± 45, VSG = 111 ± 48 pmol/升 x 120 分钟;图 3D, *P和 #60; 0.01)。这些结果与在减肥手术后的人类和其他啮齿动物模型中看到的是一致的9,17,18,19。
图 1: VSG 的图示.VSG 期间横断线的描述。(A)同一区域是在假过程中沿胃壁放置简单连续缝合线的地方。(B) VSG 程序完成后遗留的管状残余物的描述。请单击此处查看此图的较大版本.
图 2: VSG 降低了能量摄入和体重.累计能量摄入量(A)和体重(B)。**p和 #60; 0.05 与学生的t测试和 *P和 #60 比较假; 0.05 假与 VSG 的双因素方差分析。结果显示为平均±SEM. n = 每组6-7。请单击此处查看此图的较大版本.
图 3: VSG 提高葡萄糖耐受性, 增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 并在 OGTT 中增加 post-prandial GLP-1 分泌.(A)血糖浓度, (B)曲线下的葡萄糖区 (联合自卫队), (C)血清胰岛素浓度从基线增加到葡萄糖胃后15分钟, 和(D)血清总 GLP-1浓度在 OGTT。*p和 #60; 0.05, **p和 #60; 0.01, ***p和 #60; 0.001 VSG 与假以学生的t测试的联合自卫队或胰岛素的百分比变化。结果显示为平均± SEM. n = 每组6-7。请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
减肥手术是最有效的长期治疗肥胖和结果的其他健康的好处, 如高率2型糖尿病和高血压缓解1,9,15。小鼠减肥手术模型提供了一个强有力的工具, 以确定的机制, 减肥手术导致迅速和明显的改善肥胖并存。此外, 小鼠减肥手术模型提供了一个新的范式, 研究的基础生物学肠道调节各种过程, 如新陈代谢, 心血管功能, 并致癌10,11, 12。
我们研制了一种小鼠垂直袖胃切除术, 以研究肥胖症手术对2型糖尿病和高血压等并存的机制, 如10,11,12。该模型的 VSG 包括结扎胃血管, 然后切除70% 的胃。控制条件是一个假手术, 其中缝合是沿胃壁放置在同一地点的胃将断在一个 VSG 的程序。在这里, 我们提供的数据, 假手术小鼠被喂养的ad 随意术后。为了研究与体重无关的效果, 应该对一个假操作的控制组进行限制, 以使其与 VSG 操作的小鼠的体重相匹配, 就像我们以前描述的11,12一样。我们的数据表明, 这个 VSG 模型达到了体重和食物摄入量的减少相比, ad 随意假操作的控制。口服葡萄糖耐受试验至少在手术后两周进行, 使动物有足够的时间从手术中完全恢复, 因此手术恢复不是一个混杂因素。与体重下降相一致的是, 该模型表现出提高葡萄糖耐受性。与人体肥胖手术后观察到的情况类似, VSG 操作的小鼠在葡萄糖刺激的胰岛素分泌和餐后 GLP-1 分泌上表现出显著的增加14,17。
实验室成员对假手术和 VSG 进行了彻底的训练, 并在几个月的实践中掌握了这项技术并达到了超过95% 的存活率;然而, 这将根据以往的经验而有所不同。在开始全面研究之前, 建议一个新的外科医生通过测量身体重量, 食物摄入量和葡萄糖耐受性来验证他/她的 VSG 和假手术, 在实践假和 VSG 操作小鼠, 以确保适当的表型是取得.此外, 重要的是要密切监测小鼠手术后的迹象, 手术失败。术后最常见的并发症是胃漏。这种并发症的术后体征包括缺乏食物消耗, 粪便生产不足, 以及明显的上腹部肿块。有手术并发症迹象的动物应立即安乐死。如果术后并发症是一个反复出现的问题, 必须对手术技术进行重新评估。最常见的问题是胃壁闭合不充分导致胃内容渗漏。胃壁闭合是该协议中最重要的一步。缝合放置完成后, 节间不应有可见间隙。据建议, cta 是用来验证在关闭腹部之前没有胃内容的渗漏。另一个较不常见的问题是, 在最初从腹腔中取出胃时, 无意中操纵小肠来诱导胃肠道停滞。必须注意不要操纵小肠, 因为小鼠的小肠非常脆弱, 过度的小肠操控会导致停滞。
我们的小鼠模型的 VSG 有类似的手术结果, 其他组和存活率大于95%。类似于人类患者和其他小鼠模型的 VSG, 提出的鼠标 VSG 模型显示体重下降, 减少食物摄入量, 提高葡萄糖耐受性, 并增加 post-prandial GLP-1 分泌4,18,19. 此假程序与其他模型不同, 因为它涉及缝合的位置, 而其他模型只对胃施加压力, 用钝钳,19,20。放置缝合线可以控制在胃部放置异物的效果, 同时也可对胃组织进行手术操作。与任何鼠标模型一样, 这种技术的局限性在于, 将从这种鼠标模型生成的数据转换为人类是受物种差异的限制的。然而, 老鼠允许更大的控制和实验操作, 提供更深的机械洞察力, 而不是在人类的病人。虽然大多数的小鼠减肥研究主要集中在这些程序的 glucoregulatory 的好处, 我们使用提出的小鼠 VSG 模型, 以确定机制驱动的影响减肥手术对高血压和癌症12.这突出了该模型未来的重要应用。
小鼠减肥手术的模型提供了一个重要的工具来研究减肥手术产生体重减轻和健康的好处的机制。此外, 减肥模型提供了一个新的范例, 以研究如何肠道与其他生理过程的身体。这里描述的是一个模型的 VSG, 这是以前验证和重述的许多效果在人类看到后, VSG10,11,12。此外, 这是一个多才多艺的模型, 可以成功地结合其他手术程序评估不同的疾病过程和/或更详细的机械评估12。
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Disclosures
作者声明没有利益冲突, 除非 Dr. 卡明斯收到了 Eli 和公司的资助。
Acknowledgments
这项研究得到了 NIH/R21CA195002-01A1, 康奈尔妇女协会会长和美国纽约州立大学研究生多样性奖学金的支持。Dr. 卡明斯实验室也在项目期间从康奈尔比较癌症生物训练计划和礼礼和公司获得了资金。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 45% high fat diet | Research Diets | D12451 | |
| 60% high fat diet | Research Diets | D12492 | |
| Boost | Nestle | 160-67538 | rich chocolate flavor |
| 6-0 Suture | Ethicon | Z432 | monofilament absorbable/taper |
| 7-0 Suture | Covidien | 8866127-01 | monofilament absorbable/taper |
| Cotton Swabs | Fisherbrand | 23-400-118 | small |
| Cotton Swabs | Fisherbrand | 233-400-101 | large |
| Gauze | Various | 4x4 4 ply and 2x2 4 ply | |
| Foil | Various | ||
| Surgery drape | Various | ||
| 0.9% saline solution | Various | ||
| LRS | Hospira | 170RX | |
| Betadine | Various | ||
| Alcohol | Various | ||
| Eye Ointment | Paralube® Vet Ointment | 17033-211-38 | |
| Tissue Adhesive | Vetbond | 1469SB | |
| Meloxicam (Metacam) | Boehringer Ingelheim | 141-213 | 5 mg/ml |
| Enrofloxacin | Baytril | 08713254-186599 | 22.7 mg/ml |
| Thin tipped hemostats | Fine Science Tools | 13021-12 | |
| Metzenbaum Scissor | Fine Science Tools | 14018-18 | |
| Iris Scissors | Fine Science Tools | 14058-09 | |
| Dumont Forcep | Fine Science Tools | 11251-20 | |
| Serrated Forcep | Fine Science Tools | 11020-12 | |
| Gavage needle | Fine Science Tools | 18060-20 | |
| Microneedle driver | Fine Science Tools | 12075-14 | |
| Spring Scissor | Fine Science Tools | 15396-00 | |
| Insulin syringe | Various | ||
| 1mL syringe | Various | ||
| 20mL syringe | Various | ||
| Glucometer (one touch ultra mini) | Lifescan | 70021208 | |
| Multiplex insulin and GLP-1 kit | Meso Scale Discovery | K15171C-1 | |
| GraphPad Prism 6.00 | GraphPad Software | ||
| Nestlets | Ancare | NES3600 |
References
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