Et valideres datastyrt batteri nevropsykologiske og nevrofysiologiske brukes til å studere Farmakodynamiske effekter på sentralnervesystemet nyutviklet stoffer i tidlig fase utvikling. For å demonstrere testbatteri, er de akutte virkningene av mecamylamine og reversering av disse effektene av to Agonistiske legemidler beskrevet.
Undersøke mulige Farmakodynamiske effekter i en tidlig fase av sentralnervesystemet (CNS) narkotika forskning kan gi verdifull informasjon for videre utvikling av nye forbindelser. En datastyrt og grundig validert batteri nevropsykologiske og nevrofysiologiske tester har vist seg å være følsom å oppdage narkotikainduserte effekter av flere nye og eksisterende forbindelser. Testbatteri dekker de viktigste CNS domenene, som har vist seg å svare på narkotika effekter og kan administreres gjentatte ganger etter narkotika administrasjon betegner konsentrasjon-effekt profilen til et legemiddel.
Standardtestene i batteriet er saccadic øyebevegelser, glatt jakten øyebevegelser, Bowdle visuell analog skalaen (VAS), bånd og Lader VAS, kroppen svaier, dynamisk sporing, visuell verbale læring og kvantitative Elektroencefalogram (qEEG). Men er testbatteri dynamiske i naturen, betyr at det kan være sammensatt og justert med tester å undersøke aktuelle medikamentet klasser eller spesifikke reseptorer.
Viser effekten av nye cholinergic medisiner utviklet for å ha en pro-kognitive utfallet har vært vanskelig. Farmakologiske utfordring modellen er et verktøy for tidlig bevis for farmakologi. Her, brukes en markedsført stoffet å indusere midlertidig og reversibel sykdom-lignende symptomer i sunn fag, via en farmakologisk mekanisme knyttet til sykdommen som skal som indikasjon for den nye sammensatt. Testbatteri ble gjennomført for å undersøke potensialet i nikotinsyre reseptoren antagonist mecamylamine som skal brukes som en utfordring modell for cholinergic dysfunksjon, sett i nevrodegenerative lidelser.
En forverring av scorene i en dose avhengige måte på visuelle verbale læring testen (VVLT, en test for læring og hukommelse ferdigheter) og adaptive sporing testen (et mål for visuomotor kontroll og opphisselse), spesielt viste at testen batteriet er følsom vise akutt Farmakodynamiske effekt etter administrasjon av anti-cholinergic medikamenter.
Med menneskelivet forventet stadig økende de siste århundre av utbredelsen og forekomst av sykdommer av aldring hjernen, som demens og andre neurodegenerative prosesser, også vokse. Parallelt, er utvikling av nye medisiner til å behandle disse sykdommene derfor utvide. Imidlertid mislykkes mange nye legemidler skal være aktiv i CNS å nå markedet skyldes mangel på sentrale virkninger eller uønskede bivirkninger i senere faser av narkotika utvikling1. I tradisjonell fase er 1 studier mål å få informasjon om farmakokinetikken, dvs effekten at kroppen har på stoffet (for eksempel ved metabolizing), sikkerhet og toleranse av det nye stoffet. Tidlige bevis på Farmakodynamiske effekt (effekten at stoffet har på kroppen), men kan være enda viktigere i beslutninger om fremover i klinisk utviklingen av en ny compound og kan bidra til å unngå feil beslutningsprosesser konsekvenser på senere faser av utviklingen behandle2.
I de siste to tiårene, har sentrum for menneskelige narkotika forskning (CHDR) utviklet en datastyrt testbatteri av nevropsykologiske og nevrofysiologiske målinger følsom CNS effekter av narkotika. Denne testbatteri brukes flere ganger over dagen for å måle Farmakodynamiske effekten av en ny compound. Det gir dermed bevis på stoffets muligheten til å ha den ønskede effekten, å trenge blod – hjerne barrieren og angi hjernen eller mangelen på dem3. Resultatene av testen batteriet kan også gi informasjon om virkningsmekanismen av et sammensatt som testene samsvarer med bestemte drug-responsiv CNS domener. For eksempel hvis effekten av det nye stoffet blir sett på labyrinten læring test, som er en test for visuospatial arbeidshukommelsen, kan dette indikere at stoffet virker på reseptorer i deler av hjernen involvert i visuospatial arbeidsminne. I tillegg til testbatteri brukes til skjermen for CNS bivirkninger for forbindelser som ikke er utformet til å fungere i CNS, og der CNS aktivisering må utelukkes.
Test batteriet består av et stort antall kognitive og nevrofysiologiske tester, som har vist seg å være følsom å oppdage Farmakodynamiske virkningene av CNS, aktive stoffer,3,,4,,5,,6. Kjerne-testbatteri består av seks nevropsykologiske domener: executive fungerer, oppmerksomhet, minne, visuomotor fungerer eller koordinering, motoriske ferdigheter og subjektive narkotika effekter. Kjernen testene er: saccadic øye bevegelse7, glatt jakten øye bevegelse8, Bowdle VAS9, Bond og Lader VAS10, kroppen svaier, dynamisk sporing11, visuell verbale læring12og qEEG, som dekker viktigste kognitive og nevrofysiologiske domener nevnt tidligere. Disse testene har vist seg å kunne måle endringer i CNS funksjoner som følge av administrasjon av flere typer og klasser av medikamenter (se nedenfor). Batteriet kan administreres gjentatte ganger (opptil 12 ganger etter drug administration) på grunn av den 30-minutter totalt administrasjonstid, som det er viktig å karakterisere konsentrasjon-effekt profilen til et legemiddel. Test batteriet kan expanded og justert med forskjellige tester å undersøke aktuelle medikamentet klasser eller spesifikke reseptorer. Test batteriet har blitt validert i en rekke narkotika fungerer på forskjellige CNS systemer (f.eks benzodiazepiner, antipsykotika, etanol og cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) kunne pålitelig demonstrere narkotika relaterte CNS effekter.
Mens andre datastyrt finnes test batterier (beskrevet for eksempel i Egerhazi et al. 22 og Underwood et al. 23), og er mye brukt i kliniske forsøk, testbatteri beskrevet i dette dokumentet står som det inkluderer ikke bare nevropsykologiske tester som VVLT og den VASs, men også nevrofysiologiske målinger (f.eks EEG, øyebevegelser tester), dermed kombinere ulike aspekter av hjernen fungerer i en testbatteri og bedre reflekterer flere natur kognitive atferden. Videre, som testbatteri er datastyrt, testresultatene blir generert elektronisk. Dette resulterer i utfallet verdier som er like når brukt i forskjellige studier med annen forskning personalet, slik at for standardisering av resultater, samt verdier som er mindre feil i forhold til scoring for hånd. Utfallet filene kan lastes enkelt elektronisk databasesystemer og kan brukes til å generere delårsrapporter på Farmakodynamiske effekten av nye stoffer innen en dag.
Det er minst én klasse av narkotika der tidlig beviset farmakologisk effekt i hjernen er vanskelig; (pro) cholinergic narkotika. Acetylkolin er en av de viktigste nevrotransmittere av CNS og har vist seg å spille en nøkkelrolle i kognisjon, spesielt i prosesser som læring og hukommelse24,25. Følgelig er cholinergic dysfunksjon angitt til populasjonsgjennomsnittet nevrodegenerative prosesser som Alzheimers sykdom26. Nye forbindelser utformet for å forbedre kognitiv funksjon, for eksempel muscarinic og nikotinsyre reseptoren bestemt agonister, går nå inn i kliniske studier.
Tidlig fase studier utføres vanligvis i sunn, ofte unge fag som kognitivt utfører på et normalt nivå, er det vanskelig å studere eller selv vise bevis på Farmakodynamiske effekten av et nytt legemiddel skal behandle kognitiv svikt i pasienter med en sykdom i hjernen.
Vår gruppe har derfor utviklet et verktøy som kan brukes for å vise tidlig bevis for farmakologi av et nytt legemiddel: farmakologiske utfordring modellen. En allerede godkjent og markedsført stoff til å indusere midlertidig og reversibel sykdom-lignende symptomer i sunn fag, via en farmakologisk mekanisme knyttet til sykdommen som skal som indikasjon for den nye sammensatt. I de fleste tilfeller er dette en uønsket bivirkning av stoffet, som følge av aktivering av receptors på et annet sted i den menneskelige kroppen i forhold til webområdet der stoffet er ment å fungere. For eksempel brukes muscarinic acetylcholin reseptor antagonist scopolamine for behandling av kvalme og brekninger på grunn av sjøsyke. Bivirkninger fra antagonizing muscarinic acetylkolin reseptorer i hjernen er anti-kognitive effektene som redusert oppmerksomhet og minne ligner underskuddene sett i Alzheimers27.
Siden scopolamine brukes som en muscarinic acetylkolin utfordring modell for å indusere Alzheimer-lignende, men midlertidig, er kognitiv effekt i friske27, CHDR utviklet og godkjent en farmakologisk utfordring modell med mecamylamine. Mecamylamine er en ikke-konkurrerende nikotinsyre acetylcholin reseptor antagonist28 som resulterer i cholinergic dysfunksjon, dvs, forbigående kognitiv underskudd, i friske unge menn29,30.
De ovenfor nevnte datastyrt testbatteri er brukt til å undersøke potensialet i forskjellige dose nivåer av mecamylamine å vise effekter på nevrofysiologiske og kognitive tester. Forventning var at med økende dose, effekter på de ulike testene vil også øke. Disse effektene ble senere knyttet til plasma konsentrasjoner av stoffet, noe som resulterer i plasma konsentrasjon-effekter (farmakokinetiske-Farmakodynamiske) forholdet mecamylamine29.
Testene i utformingen av denne studien ble valgt basert på forventede effekter kjent fra litteratur og farmakologiske virkningsmekanismen av mecamylamine på nikotinsyre receptors:
Dynamisk sporing Test:
Dette er jakten-sporing aktiviteten for måling av visuomotor koordinering og vedvarende oppmerksomhet. En sirkel av kjente dimensjoner flyttes tilfeldig om en skjerm. Emnet må prøve å holde en prikk inne flytter sirkelen ved å operere en joystick. Hvis dette lykkes, øker hastighet av bevegelse. Derimot reduseres hastigheten Hvis testen emnet ikke kan opprettholde prikk inne i sirkelen. I motsetning til ikke-adaptive oppfølgingsmetoder fører dette til en konstant og individuelt tilpasset utfordring i hele denne prosedyren. Dynamisk sporing testen brukes ble utviklet av Hobbs & Strutt, i henhold til spesifikasjoner av Borland og Nicholson11.
Glatt forfølgelse og Saccadic Eye Movement tester:
Bruk av en datamaskin for måling av saccadic øyebevegelser og glatt forfølgelse ble opprinnelig beskrevet av Baloh et al. 7og glatt forfølgelse av Bittencourt et al. 8, og er grundig validert på CHDR av Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 emnet må følge en lyskilde med øynene, som beveger seg horisontalt på en skjerm på 58 cm avstand. Lyskilden beveger seg kontinuerlig for måling av glatt forfølgelse og hopper fra side til side for måling av saccadic øyebevegelser.
VASs:
Vurdering av subjektive opplevelser av årvåkenhet, humør og ro ble utført med en 16 visuelle analoge linjer som beskrevet av Norris (1971) og Bond og Lader10. Visuell analog score stole på muligheten av å semi kvantifisere en subjektiv tilstand. Visuelle analoge linjer består av 10 cm linjesegmenter. Emnet presenteres med 16 linjer, 1 om gangen, på skjermen. På de to endene av linjen, to motstridende ord representerer sinnstilstander (f.ekslykkelig-trist, spent-avslappet) presenteres. Fag satt et merke på et punkt på linjen som best representerer sin subjektive tilstand svarer til tilstanden testet. Resultatet er en avstand (mm) beregnet fra merket på linjen.
Kroppen svaier:
En streng som stammer fra et potensiometer, som er innlemmet i test batteri computer, brukes til å måle postural stabilitet i et enkelt fly mens emnet står stille med øynene lukket (beskrevet i de Haas et al. 12).
VVLT:
VVLT er en word læring og hukommelse test, beskrives i detalj i de Haas et al. 12 emner er presentert med en rekke 30 ord, en etter en på skjermen. Ordene må uttalt og husket. Det er tre umiddelbare tilbakekalling forsøk, en forsinket fritt tilbakekalle rettssaken (dvs.uten presentasjon av ordene etter ca 20 min) og en anerkjennelse rettssak.
Pharmaco-EEG:
For standard pharmaco-EEG er elektrodene begrenset til den midsagittal fører (Fz, Cz, Pz og Oz), to elektroder for opptak øyebevegelser (ytre canthi) og en bakken elektrode plassert 2 cm over nasion. Endringer i amplituden til følgende frekvensbånd er kvantifisert av spekteret-analyse (dvs., rask Fourier-transformasjon): ß-bånd (13,5-35 Hz), den ble-bånd (35-48.9 Hz), α-bånd (7.5-13,5 Hz) og θ-ses- band (7,5 Hz eller mindre).
Bevis av Farmakodynamiske effekt er nøkkelen i tidlig fase narkotika utvikling, som det garanterer det neste trinnet å innføre et nytt legemiddel i større antall pasienter34. Ved medisiner utviklet for å være aktiv i CNS er det spesielt viktig å vise effekter som indikerer penetrasjon av blod – hjerne barrieren35. Selv om en lumbale punktering etter et emne har fått stoffet er ofte valgt som en proxy for blod – hjerne barrieren penetrasjon, det er en invasiv og belastende teknikk og videre tilstedeværelsen av stoffet i spinalvæske (CSF) er ikke lik aktivisering av stoffet ved binding til sin målet (r) i hjernen.
Fase I studier er tradisjonelt dataintensive studier, med flere rekke vurderinger i nær hverandre, å karakterisere farmakokinetiske og Farmakodynamiske profilen av et nytt legemiddel. Stoffer som virker i CNS er sannsynlig å påvirke flere nevropsykologiske og/eller nevrofysiologiske domene, som forskjellige reseptorer er ofte ikke bare befinner seg i en enkelt hjernen regionen. Viktigste nikotinsyre receptors involvert i kognisjon ligger i prefrontal, motor, og entorhinal halvdelene, og med lavere tetthet, i de cingulate og tidsmessige cortex, thalamus og basal ganglia36. I tillegg er et enkelt hjernen regionen ofte knyttet til flere andre hjernen områder37.
Derfor datastyrt test batteri kjernen består av et sett med følsom tester, som sammensetningen kan endres (dvs., tester kan legges til eller fjernes fra batteriet) basert på forventede CNS effekter, maksimere muligheten for positive resultater. Denne fleksibiliteten gjør det mulig for batteriet å være egnet for bruk i studier med ulike typer narkotika, men også i ulike befolkningsgrupper. For eksempel i en studie undersøker et nytt legemiddel i en liten gruppe av 24 pasienter med Huntingtons sykdom (en nevrodegenerative bevegelighet lidelse), ble core-testbatteri oppdatert for å inkludere en test av fine motorisk ferdighet (finger trykke test, der i 5 påfølgende studier av 10 s hver, mellomrom må være tappet med pekefingeren på dominerende hånden så raskt som mulig), som er ett av kjennetegnene av Huntingtons sykdom forstyrrelser i fine motorisk ferdighet38. Måling av finmotoriske ferdigheter er ikke inkludert i kjernen test batteriet, men er viktig å studere mulige endringer i motoren fungerer i Huntingtons sykdom. Likevel har kjernen testene vært relativt stabile over tid, indikerer følsomheten til batteriet for effekter av et stort antall av narkotika.
Antall tester i batteriet bør holdes kort å tillate flere testing etter narkotika administrasjon, der treningene må planlegges slik at de (antatt) farmakokinetiske profilen til et legemiddel følges. Dette vil resultere i informasjon om Farmakodynamiske effekt samtidig med farmakokinetiske prosesser som absorpsjon, topp konsentrasjon og eliminering av stoffet, som kan kombineres i en farmakokinetisk-Farmakodynamiske modell, som var også utviklet for protokollen beskrevet i dette papir29.
I noen tilfeller er nøyaktig virkningsmekanismen av en eksperimentell sammensatte ennå ikke helt forstått fra studier i dyr. De siste to tiårene har core tester fra datastyrt batteriet blitt brukt som karakteriserer profilen til effekten av et stort antall ulike investigational men også registrert legemidler som virkningsmekanismen er kjent. Dette har resultert i en database over narkotika profiler, der for forskjellige stoffer med samme virkningsmekanismen, sammenlignbare test batteri profiler er observert3. Dette gir profilen av et nytt legemiddel sammenlignes som i forbindelser som virkningsmekanismen er kjent, og hvis en likhet med dette kan gi innsikt i mekanismen av investigational sammensatte. Det faktum at sammenlignbare test profiler har blitt identifisert for ulike forbindelser med en lignende virkningsmekanisme gir sterke bevis for følsomhet for kjernen testene test batteriet for CNS narkotika effekter.
Potensialet for repeterbarhet over en kort periode etter narkotika administrasjon er avgjørende for suksessen til et batteri som den datastyrte testbatteri beskrevet i dette dokumentet. CNS påvirkes imidlertid av både endogene og ytre faktorer, og dermed endre en Emneoversikt test ytelse39. Dette understreker viktigheten av standardisering av forholdene i testmiljø, sammen med andre emnet spesifikke faktorer. Den eksakte forholdene skal opprettholdes under kjøring av testene bør være angitt i studien protokollen og jevnt opprettholdt i alle fag gjennom hele studiet. Lys og romtemperatur bør holdes konstant over tester periode og mengden av distraksjoner (støy, flere personer i rommet under testing, etc.) bør holdes til et minimum. Andre faktorer som kan kontrolleres er visse aspekter av livsstil av fagene, for eksempel døgnrytme, resten og tretthet, inntak av bestemt type mat og drikke, og bruk av psykoaktive stoffer.
Også er det et kjent faktum at nevropsykologiske test resultater kan være påvirket av praksis, eller lære effekter40, spesielt minne tester som historien og ordet listen læring41 (f.eks, VVLT test). Derfor bør spesiell oppmerksomhet på tilordnes antall treninger og test effektuering.
Andre standardisert, datastyrt test batterier er utviklet og er mye brukt i utviklingen, med beskrevet i Egerhazi et al. 22 og Underwood et al. 23 å være blant de mest brukte i kliniske forsøk. Som nevnt før, den datastyrte testbatteri beskrevet i er dagens papir forskjellig fra disse ved at den inkluderer også målinger av nevrofysiologiske vurderinger (f.eks, pupillometry, øyebevegelser, EEG) ved hjelp av enkle tillegg til datamaskinen, i tillegg til de mer tradisjonelle nevropsykologiske testene som n-back test (beskrevet i Alvarez-Jimenez et al. 29). de andre systemene men er bærbare datamaskiner, som gjør testing på flere områder gjennomførbart. For tiden av den datastyrte testbatteri utviklet av CHDR ikke er egnet for enkel transport mellom områder. En mer bærbar versjon (dvs., laptop) har blitt designet og valideres for øyeblikket. Dette vil tillate for testing i multicenter kliniske forsøk og muligens selv hjemme hos, for eksempel pasienter som ikke kan gå til forskning Institutt på grunn av bevegelighetsproblemer.
Datastyrt batteriet er en fleksibel batteri, i den forstand at andre nevropsykologiske eller fysiologiske tester som har vist seg å være følsomme for CNS narkotika effekter kan være innarbeidet i systemet. Hendelse relatert potensialer (ERPs)42 er et nylig eksempel på denne prosessen: ERPs er økende interesse i klinisk forskning og etterspørselen etter inkludering av tester måle ulike ERPs i kliniske forsøk er økende. Pågående validering av ERPs for implementering i den datastyrte testbatteri utføres for øyeblikket på CHDR.
I sammendraget, er standardisert, datastyrt test batteriet nevropsykologiske og nevrofysiologiske vurderinger beskrevet i denne hvitboken utformet for å undersøke Farmakodynamiske effekter av CNS aktive stoffer i tidlig fase utviklingen. Kjernen testene har pålitelig og gjentatte ganger vist for å være følsomme for CNS effekter, penetrasjon av blod-hjernebarrieren og farmakologiske aktivering av målområder i CNS.
The authors have nothing to disclose.
Forfatterne har ingen takk.
NeuroCart general computer hardware | |||
Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
PS2 Mouse | DELL | for subject | |
PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
NeuroCart general computer software | |||
Windows 7 or higher | Microsoft | ||
E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
EEG and eye electrodes hardware | |||
Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
EEG and eye electrodes software | |||
Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Bodysway hardware | |||
Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |