Summary
Проверяемое компьютерной батареи нейрофизиологические и нейропсихологические тестов используется для изучения фармакодинамических эффектов на центральной нервной системы недавно разработанных препаратов в ранней стадии развития. Чтобы продемонстрировать тест батареи, описаны острые последствия mecamylamine и обращения вспять этих эффектов две агонист наркотики.
Abstract
Расследование потенциальных фармакодинамических эффектов в ранней стадии исследования наркотиков центральной нервной системы (ЦНС) может предоставить ценную информацию для дальнейшего развития новых соединений. Компьютеризированная и тщательно проверены батареи нейрофизиологические и нейропсихологические испытаний было показано, быть чувствительным, чтобы обнаружить лекарственно индуцированные эффекты несколько новых и существующих соединений. Батарея тестов охватывает основные домены ЦНС, которые показали реагировать на последствия наркотиков и может управляться неоднократно после лекарствами для характеристики профиля концентрации эффект препарата.
Стандартные тесты в батареи являются скачкообразных глаз движения, движения глаз гладкой преследования, Bowdle визуального аналоговой шкале (VAS), облигаций и Лэйдер VAS, sway тела, адаптивной отслеживания визуального словесного обучения и Количественные ЭЭГ (кЭЭГ). Однако тест батареи адаптивный характер, означает, что он может состоять и скорректирована с тестами, подходят для расследования конкретных наркотиков классов, или даже специфических рецепторов.
Показаны последствия новых холинергических препаратов, предназначенных для про когнитивной результаты был трудным. Фармакологических вызов модель является инструментом для раннего доказательство фармакологии. Здесь на рынке наркотиков используется вызвать временное и обратимое симптомы болезни как в здоровых испытуемых, через механизм фармакологического, связанные с болезнью, которая ориентирована как индикация для нового соединения. Батарея тестов был реализован исследовать потенциал никотиновых рецепторов антагонист mecamylamine для использования в качестве модели вызов для холинергических дисфункции, как видно в нейродегенеративных расстройств.
Ухудшение оценки дозы зависимым образом на визуального словесного обучения (VVLT; тест для обучения и памяти способностей) и адаптивной отслеживания теста (мера зрительномоторной управления и возбуждения), в частности, показали, что тест батареи чувствительных показывая острые фармакодинамических эффект после приема анти холинергических препаратов.
Introduction
С средняя продолжительность человеческой жизни неуклонно растет в течение последнего века, распространенности и частотности заболеваний, старение мозга, таких как деменции и других neurodegenerative процессах, также растут. Параллельно поэтому расширение разработки новых препаратов для лечения этих заболеваний. Однако много новых лекарств, предназначены для быть активными в ЦНС не выйти на рынок из-за отсутствия центральных эффектов или нежелательных побочных эффектов в более поздних этапах развития наркотиков1. В традиционных фазе 1 исследования цели являются для получения информации о фармакокинетике, то есть, о том, что человеческое тело имеет на наркотики (например, метаболизм), а также безопасность и переносимость нового препарата. Ранние доказательство эффекта фармакодинамических (о том, что препарат имеет на теле), однако, может быть даже более важно, в принятии решений о продвижении вперед в клинической разработке нового комплекса и может помочь избежать ошибочных решений с последствиями в дальнейшем этапы развития процесса2.
В последние два десятилетия центр исследований человеческого наркотиков (CHDR) разработал компьютеризованную тест батареи нейропсихологических и нейрофизиологических измерений, чувствительных к ЦНС эффекты препаратов. Этот тест батареи используется многократно за день для измерения фармакодинамических эффектов нового соединения. Он таким образом свидетельствует о наркотиками способность иметь желаемого эффекта, чтобы прорезать blood - brain барьер и ввести мозга, или отсутствие таковых3. Кроме того результаты тест батареи может представить информацию о механизме действия соединения как отдельные тесты соответствуют определенных наркотиков отзывчивым ЦНС доменов. Например если действие нового препарата видны на лабиринт, обучения тест, который является тест на visuospatial рабочей памяти, это может означать, что препарат действует на рецепторы в частях мозга visuospatial рабочей памяти. Кроме того, тест батареи используется экран для ЦНС побочные эффекты для соединений, которые не предназначены для работы в ЦНС, и где ЦНС активации необходимо исключать.
Тест батареи состоит из большого числа когнитивных и нейрофизиологические испытания, которые показали, чтобы быть чувствительным, чтобы обнаружить фармакодинамических эффектов ЦНС активных лекарственных препаратов3,4,5,6. Основной тест батареи состоит из шести нейропсихологических доменов: исполнительной функционирования, внимание, память, зрительномоторной функционирования или координации, моторные навыки и субъективные наркотиков эффекты. Основные тесты являются: скачкообразных глаз движения7, гладкая преследования глаз движения8, Bowdle VAS9, облигаций и Лэйдер VAS10, sway тела, адаптивной отслеживания11, визуального словесного обучения12и кЭЭГ, который охватывают основные когнитивные и нейрофизиологические домены, упомянутых ранее. Эти испытания было показано, чтобы иметь возможность измерить изменения в ЦНС функций администрирования нескольких типов и классов препаратов (см. ниже). Батарея может управляться неоднократно (вплоть до 12 раз после введения препарата) из-за время 30 мин общая администрация, которая необходима для характеризовать профиль концентрации эффект препарата. Тест батареи можно расширить и скорректированы с различными тестами, подходят для расследования конкретных наркотиков классов, или даже специфических рецепторов. Батарея тестов протестирована в широкий спектр препаратов, действующих на различных системах ЦНС (например, бензодиазепины, нейролептики, этанола и каннабиса12,13,14,15 ,16,,1718,19,,2021) чтобы иметь возможность достоверно продемонстрировать ЦНС эффекты, связанные с наркотиками.
В то время как другие компьютеризированные тест батареи существует (например описано в разделе Egerhazi et al. 22 и Андервуд и др. 23) и широко используется в клинических испытаниях, тест батареи, описанных в данном документе выделяется как он включает не только нейропсихологических тестов, таких как VVLT и Васс, но и нейрофизиологические измерения (например, ЭЭГ, движение глаз тесты), тем самым объединяя различные аспекты мозга функционирования в один тест батареи и лучше отражает мультимодальный характер познавательного поведения. Кроме того как тест батареи компьютеризирована, результаты тестирования создаются электронно. Это приводит к значения результатов, которые то же самое, когда используется сотрудниками различных исследований, позволяя для стандартизации результатов, в различных исследованиях, а также значения, которые меньше ошибок, по сравнению с скоринга вручную. Результат файлы могут быть легко загружены в системах электронных баз данных и может использоваться для создания промежуточных докладов фармакодинамических эффектов новых лекарств в течение дня.
Существует по крайней мере один класс препаратов, где ранние доказательство фармакологического эффекта в мозге был трудным; (про) холинергических препаратов. Ацетилхолин является одним из главных нейромедиаторов ЦНС и было показано, чтобы играть ключевую роль в познании, в частности в такие процессы, как учить и память24,25. Следовательно холинергических дисфункции указывается лежат в основе нейродегенеративных процессов, таких как болезнь Альцгеймера26. Новые соединения, предназначенные для повышения когнитивных функций, например конкретных мускариновых и никотиновых рецепторов агонистов, сейчас вступаем клинических исследований.
Как обычно ранней стадии исследования выполняются в здоровых, часто молодые предметов, выполняющих восприятий на нормальном уровне, трудно учиться или даже показать доказательство эффекта фармакодинамических новый препарат предназначен для лечения больных с болезнью когнитивными мозг.
Поэтому наша группа разработала инструмент, который может использоваться для демонстрации ранних доказательство фармакологии нового препарата: модель фармакологических вызов. Уже утвержденных и продаются препарат используется вызвать временное и обратимое симптомы болезни как в здоровых испытуемых, через механизм фармакологического, связанные с болезнью, которая ориентирована как индикация для нового соединения. В большинстве случаев этот эффект является нежелательным побочным эффектом препарата, в результате активации рецепторов в другом месте в организме человека, по сравнению с сайта, где препарат предназначен для работы. К примеру скополамин антагонистом мускариновых ацетилхолина рецепторов используется для лечения тошноты и рвоты из-за болезни движения. Побочные эффекты, обусловленные антагонизм мускариновых ацетилхолину рецепторы в головном мозге являются анти когнитивных эффектов, таких как снижение внимания и памяти, напоминающие дефицита, видели в болезнь Альцгеймера27.
Так как скополамин используется как модель вызов мускариновых ацетилхолина побудить Альцгеймера как, но временные, познавательный эффект в здоровых испытуемых27, CHDR разработала и проверены фармакологических вызов модель с mecamylamine. Mecamylamine является неконкурентным никотиновых ацетилхолиновых антагонист рецепторов28 приводит к холинергических дисфункции, то есть, переходных познавательные дефициты, в здоровых молодых мужчин29,30.
Выше упоминалось, компьютеризированной тест батареи была использована для исследовать потенциал различных дозах mecamylamine показать влияние на нейрофизиологических и когнитивных тестов. Ожидалось, что с увеличением дозы, воздействие на различные тесты также возрастет. Впоследствии эти эффекты были связаны с плазменной концентрации препарата, что приводит к плазменной концентрации эффекты (фармакокинетические Фармакодинамическое) отношения mecamylamine29.
Тесты, включены в дизайн этого исследования были выбраны на основе ожидаемых эффектов, известный из литературы и фармакологические механизм действия mecamylamine на никотиновых рецепторов:
Адаптивное отслеживания тест:
Это преследование отслеживание задач, для измерения зрительномоторной координации и постоянного внимания. Экран движется случайно круг известных размеров. Предметом должны попытаться сохранить точка внутри круга, перемещение осуществляется джойстиком. Если эта работа выполнена успешно, увеличивает скорость движущихся круга. И наоборот скорость уменьшается, если испытуемого невозможно поддерживать точка внутри круга. В отличие от неадаптивные методы это приводит к постоянной и индивидуально адаптированы вызов на протяжении всей процедуры. Адаптивный отслеживания тест, используемый был разработан Хоббс и Стретт, согласно спецификации Borland и Николсон11.
Гладкая преследования и скачкообразных глаз движения тесты:
Использование компьютера для измерения движений скачкообразных глаз и гладкой преследование было первоначально описанных Карлом Балох et al. 7и для гладкой преследования на современный et al. 8и был тщательно проверен на CHDR Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 вопрос обязан следовать источник света с глазами, которая движется горизонтально на экране на расстоянии 58 см. Источник света движется непрерывно для измерения гладкой преследования и выпрыгивает из стороны в сторону для измерения движений скачкообразных глаз.
Васс:
Оценка субъективного чувства бдительности, настроения и спокойствие была выполнена с использованием набора 16 визуальных аналоговых линий, как описано в Норрис (1971) и облигаций и Лэйдер10. Визуальных аналоговых баллы полагаются на способность испытуемых к полу количественно субъективное состояние. Визуальных аналоговых линии состоят из сегментов линии 10-см. Тема представлена 16 линий, 1 в то время, на экране компьютера. На обоих концах линии, два противоположных слова представление состояний ума (например, счастливым – грустно, напряженная – расслаблены) представлены. Предметы поставить знак на точку на линии, которая наилучшим образом представляет их субъективное состояние соответствующего состояния испытания. Результатом является расстояние (мм) рассчитывается от отметки на линии.
Sway тела:
Строка, возникая от потенциометра, которая включена в тест батареи компьютер, используется для измерения постуральной стабильности в одной плоскости, в то время как вопрос стоит все еще с закрытыми глазами (описано в де Хаас и др. 12).
VVLT:
VVLT это слово обучения и памяти тест, описаны более подробно в де Хаас и др. 12 предметы представлены с серия 30 слов, по одному на экране компьютера. Слова должны быть выраженными и вспомнил. Существует три испытания незамедлительного отзыве, один с задержкой воспоминания суда (т.е., без представления слова после примерно 20 минут) и признание Суда.
Фармако ЭЭГ:
Для стандартных Фармако ЭЭГ электроды ограничиваются среднесагиттальную ведет (ФЗ, Cz, Pz и Oz), два электрода для записи движений глаз (внешняя canthi) и местах электрода, на расстоянии 2 см выше Насьон. Изменения в амплитуде следующие диапазоны частот количественно спектр-анализ (т.е., быстрого преобразования Фурье): ß полосный (13,5-35 Гц), γ-полосный (35-48,9 Гц), α-диапазона (7,5-13,5 Гц) и θ- и δ-полос (7,5 Гц или меньше).
Protocol
Каждое независимое исследование, используя этот тест батареи был одобрен независимым этики комитетов, а именно либо «медицинской этики Комитета Лейденский университет медицинского центра», Лейден, Нидерланды, или «Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Институте, Ассен, Нидерланды.
1. Компьютеризированная тест батареи оценок
Примечание: Тест батареи должны осуществляться в контролируемых условиях (например, интенсивность света, комнатной температуры и фоновый шум) свести к минимуму влияние экзогенных факторов на результаты субъекта. Тесты, которые могут выполняться неоднократно должно осуществляться по крайней мере один раз перед медикаментов в качестве базового. Таблица материалов обеспечивает обзор материалов и оборудования тест батареи.
- Адаптивное отслеживания тест
- Включите питание тест батареи компьютера и включите компьютер и экраны.
- Место субъекта перед экраном компьютера (субъект) и джойстик.
- Проверьте, что является предпочтительным руку субъекта и соответствующим образом скорректировать джойстика.
- Поручить тему провести джойстик как ручка, с рукой, отдыхая на столе.
- Запустите сценарий теста через установленную программу.
- Заполните запрошенного особенностей как субъекта и изучать номер.
- Выполните тест, нажав кнопку «Пуск» на экране помощник теста.
- Мониторинг производительности субъекта на экране помощник теста и поощрять предмет держать круг вокруг точки, если предмет не может превышать затруднения фактор 2.
- Движение скачкообразных глаз и гладкой преследования тест
Примечание: Электроды движения глаз следует придавать сайты, указанные в протокол клинического исследования, основанный на 10-20 системы международной федерации обществ электроэнцефалография и клинической нейрофизиологии.- Определение внешнего угла глазной щели правого глаза (т.е., угол внешний конце щели между веки).
- Повторите эту процедуру для левого глаза.
- Определите место для земли электрод 2 см выше Насьон (т.е., корень носа).
- Тщательно протереть сайты с использованием хлопка оботрите кожи Очищающий гель для измерения биоэлектрических электродов глаз (см. шаг 3.1) для уменьшения сопротивления кожи и использовать палку хлопка огонек.
- Будьте осторожны, чтобы не стирать кожу, но не трите слишком мягко. Оботрите прочь остаточного гель с марлей.
- Применяются три самоклеющимися электродами на подготовленных объектах.
- Подключите провода к электродам глаз. Положите руку за пресс кнопки электрода для предотвращения его от нажимать в кожу.
- Прямого провода вдоль ушей через плечо субъекта для предотвращения провода от висит перед глазами.
- Подключите три провода в Измеритель импеданса электрода.
- Проверить сопротивление на дисплее: если импеданс более 5 kΩ, проверить качество электрода вложения.
- Подключите тему к системе измерения движения глаз, подключив все электроды в telefector и подключите его к усилителю.
- Указание темы установите головку на подголовник и расслабиться, следовать свет на экране путем перемещения глаза и не перемещать голову.
- Запустите сценарий теста через установленную программу. Заполните запрошенного особенностей как субъекта и изучать номер.
- Запустите тест, нажав пробел по поручению «идти» на экране помощник теста.
- Бонд и Лэйдер VAS
- Поручить тему забить как они в настоящее время чувство с помощью мыши, чтобы отметить визуальных аналоговых линии на экране.
- Поручить тему самых крайних точек на линии представляют самых экстремальных ощущений можно вообразить.
- Запустите сценарий теста через установленную программу. Заполните запрошенного особенностей как субъекта и изучать номер.
- Указание темы для запуска теста, щелкнув мышью.
- Sway тела
Примечание: Предметы должны носить плоские туфли в ходе этого испытания. Никаких инструкций или другие стимулы представлены на экране компьютера.- Спросите вопросу стоять перед компьютером, с расстоянием между ног около 10 см и оружия, висит вместе с тела.
- Присоедините строку, которая исходит от потенциометра, встроенный в тестовом компьютере аккумулятор на талии добровольцев (например, пояса или брюки), используя клип в конце строки.
- Отрегулируйте высоту таблицы с компьютера на нем до тех пор, пока строка является горизонтальной; Максимальное отклонение 5 ° является приемлемым. Задать тему закрыть его или ее глаза.
- Запустите сценарий теста через установленную программу. Заполните запрошенного особенностей как субъекта и изучать номер.
- Запустите тест, нажав на «Начать качаться выборки сессии органа» на экране компьютера тест помощник.
- VVLT
Примечание: Добровольцы не разрешается записать слова в любое время в течение всего испытания.- Поручить тему, что во время презентации следующие автоматические (визуальные) слов, предметом следует имя слова, когда они появляются и запомнить их, и что в конце списка, все слова, которые являются напомнил должен быть назван, каждое слово только один раз.
- Запустите сценарий теста через установленную программу. Заполните запрошенного особенностей как субъекта и изучать номер.
- Поручить тему прочитать письменные инструкции на экране.
- Сообщите тему что тест начнется, когда предметом нажимает клавишу пробел.
- Запись напомнил слова (исправить, неправильно, и слова упоминается несколько раз), нажав на напомнил слова на экране помощник теста.
- Фармако ЭЭГ
Примечание: Электроды должны прилагаться к сайтов, указанных в протоколе, и места основаны на 10-20 системы международной федерации обществ электроэнцефалография и клинической нейрофизиологии.- Измерить и определить точное расположение электродов на голове субъекта.
- Тщательно протереть на сайт с использованием хлопка оботрите палку и кожи Очищающий гель для уменьшения сопротивления кожи. Будьте осторожны, чтобы не стирать кожу, но не трите слишком мягко.
- Стоять за предметом и прикрепить электроды на очищенную сайты. Работа сзади, на фронт.
- Поставьте крышку электрода через окно с пастой и вытереть остаток бастующих крышки вдоль краев окна.
Примечание: Колпачок должен заполнен полностью, но не перегружен с пастой. - Нажмите электрода на очищенную сайте, распространяя волос на голове, в случае необходимости. Нажмите электрода на коже и будьте осторожны, как маленькие волоски как можно под электродом.
- Положите проволока электрода через плечо субъекта в коленях субъекта.
- Используйте небольшой кусок волос исправить электрод с пастой (которая появляется от открытия колпачок электрода) и дополнительный кусок волос (под прямым углом к другой части) с некоторыми паста для дальнейшего исправления электрода к коже.
- Проверьте ли электрод импедансы ниже 5 kΩ и при необходимости отрегулировать.
- Используйте ленту для комплект проводов и фиксировать комплекта одежды субъекта.
- Подключите провода электрода для записывающего прибора.
- Откройте ЭЭГ программу на компьютере.
- Поручить этому вопросу расслабиться и не двигаться или говорить за период измерений.
- Поручить тему закрывать глаза этому вопросу.
- Запустите сценарий теста через установленную программу.
| Оценка | Домен | Описание | Результирующие значения | Особенности | ||
| Адаптивное отслеживания тест | Зрительно моторной координации, бдительность | Круг движется случайно на экране компьютера. Предметом должны попытаться сохранить точка внутри круга, перемещение осуществляется джойстиком. Если эта работа выполнена успешно, увеличивает скорость движущихся круга. Скорость уменьшается, если испытуемого невозможно поддерживать точка внутри круга. | Процент времени, правильно считано | Время управления: 4 минуты | ||
| Скачкообразных глаз движения тест | Движения глаз скачкообразных | Этому вопросу требуется следовать источник света с только глаза, которая движется горизонтально на экране на расстоянии 58 см. Источник света выпрыгивает из стороны в сторону для измерения движений скачкообразных глаз. | Процент времени субъекта глаза находятся в гладкой преследование цели, для каждой скорости стимулом и для каждой частоты стимул | Управление время: 2 минуты. | ||
| Гладкая преследования тест | Гладкая гонка преследования | Этому вопросу требуется следовать источник света с только глаза, которая движется горизонтально на экране на расстоянии 58 см. Источник света движется непрерывно для измерения гладкой преследования. | Пик скорости (град/сек), время реакции (s), прыгать размер (град), первичный скачкообразных прогиб (град) и неточности (%) рассчитываются для каждого движения скачкообразных глаз | Управление время: 2 минуты. | ||
| Тело власть тест | Постурального контроля в одной плоскости | Обследуемому стоять до сих пор, с закрытыми при подключении к метр с помощью шнура глазами. Ноги должны быть примерно 10 см часть и руки в расслабленном положении наряду с тела. | Антеро заднего движения в мм | Управление время: 2 минуты. | ||
| Визуальный аналог весы (B & L) | Субъективная оценка настороженность, настроение, спокойствие | Субъектов просят указать, как они чувствуют, касающиеся конкретного государства, нажав на линии 100 мм, в окружении двух противоположных прилагательных (например сонный - спать). Тест состоит из 16 элементов (то есть линии). | Все результаты измеряются в мм, с самого начала линии по левой стороне до точки, где Марк, производимые теме пересекает линию. Оценка представляет прилагательное на правой стороне линии (например более высокий балл по шкале отмеченные проснулся - сонный указывает, что тема чувствует drowsier). Композитный оценки для трех доменов вычисляются: составного балла для настороженности состоит из девяти баллов, настроение пяти и спокойствие двух. | Управление время: 2 минуты. | ||
| Визуального словесного обучения тест | Обучение, кратко - и долгосрочной перспективе памяти, Поиск | Предметы представлены в трех испытаниях слова подряд, т.е. слово обучения тест 30 слов. Каждое судебное разбирательство заканчивается воспоминания представленных слов (немедленного отозвания - тест для определения сбора и консолидации информации). Около 30 минут после начала первого судебного процесса, обследуемому вспомнить как много слов, как можно (задержка отзыва - меры активного поиска этот тест из долгосрочной перспективе памяти). Сразу после этого, тема проходит признание тест памяти, который состоит из 15 представленных слов и 15 «дистракторов» (задержка распознавания - тестирования памяти хранения). | В суде записываются общее число правильно, общее число неверные и общее количество удваивается. Для признания суда записываются число правильно, общее число неправильные и время реакции (и SD RT). | Администрация-время: 10 минут | ||
| Фармако ЭЭГ | количественные, церебральный ЭЭГ активности | Предметы предлагается отдохнуть и в зависимости от протокола держать свои глаза открытыми или закрытыми. | Для каждого провода (фронтальный свинца: фронтальный (ФЗ) - Центральный (Cz), Центральный ведущий: Cz - теменной (Pz), теменную свинца: Pz - затылочной (ОЗ)), быстрые преобразования Фурье-анализ проводится для получения суммы амплитуд в Дельта-(2-4 Гц), тета (4-7,5 Гц), альфа-(7,5-13,5 Гц), бета-(13,5-35 Гц) и гамма - диапазоне (35-48,9 Гц) | Время управления: 4 минуты | ||
Таблица 1: описание и особенности оценок. Описание специфики отдельных тестов, включая описание домена, проверяется, администрация время и конкретные переменные показатели.
Representative Results
Компьютеризированная тест батареи оценок генерировать файлы стандартизированных и электронных данных. Приведена Таблица 1 особенности на значения результатов на тест.
Батарея тестов используется главным образом в ранней фазе клинических наркотиков исследований изучение последствий новых соединений по сравнению с плацебо (не активный) или наркотиков (активные) компаратора. Таким образом фактор «лечение» следует рассматривать в рамках статистического анализа данных. Для большинства тестов, используемых в протоколе, в качестве исходных данных необходимо провести оценку до дозы (т.е., свободной от наркотиков). VVLT может быть выполнена только в один момент времени после дозы (часто точке времени-где высока концентрация препарата), без измерения до дозы, эффекты обучения и вмешательства процесс обучения для предварительной дозы и дозы после используются различные словари. Как большинство тестов выполняется несколько раз после лекарствами характеризовать время профиль эффекты наркотиков, эффект времени следует рассматривать в рамках статистического анализа данных.
В протоколе здесь были проанализированы результаты тестирования с смешанная модель анализа ковариации (ANCOVA) с тема, тема лечения и тема времени как случайные эффекты; и лечение, период обучения и лечение по времени как фиксированных эффектов. Среднее базовое значение одно испытание было принято как залежки, как базовые измерения выполнялись дважды, чтобы предотвратить потери исходных данных, если одна из оценок оказалось недостаточно. Перед реализацией смешанная модель, данные были проверены на нормальность распределения с помощью Q-Q участков. При необходимости, данные будут преобразованы журнала для обеспечения нормального распределения. Анализ проводится с использованием наименее квадрате подход означает (МИС), где, за лечение в анализе оценки среднего рассчитывается по модели (т.е., LSM). LSM-это не так же, как в среднем необработанных данных для лечения, потому что коррекция для базовых имели место, и отсутствующие значения были оценены модели и включены в анализ.
Анализ представлен в LSM диаграмм, которые основаны на оценках анализа и отличаются от среднего графики, основанные на исходных данных время профиля. Как ИКОУЖ не имеют стандартных отклонений, графики, сделаны с 95% доверительный интервал погрешностей. Чтобы избежать переполненности граф, только погрешностей лечения с самым высоким значением показано и лечения с наименьшим значением показаны вниз.
Острые фармакодинамические эффекты одной устной дозы mecamylamine гидрохлорида 10 мг и 20 мг, 15-мин инфузии гидробромида скополамин 0,5 мг, и двойной плацебо (внутрь и внутривенно) показаны в Рисунок 1 (изменение от базовой LSM графа). Как VVLT выполняется только один раз после дозы, VVLT данные отображаются в традиционная блочная диаграмма моды, с различными коробки за лечение (см. Рисунок 2).
Протокол, описанные в этой статье является частью более широкого исследования, описанные в опубликованной литературе опубликованы бумаги29,30 и в прессе. Результаты описанных ниже являются примером результатов двух испытаний компьютерной батареи, 12 здоровых молодых мужчин предметам, в четырех стороннем кросс за дизайн. Для получения более подробной информации об исследовании пожалуйста, смотрите Baakman и др. 30
Как и ожидалось, производительность на адаптивной отслеживания тест (процент правильно считано) отрицательно повлияла администрации холинергических антагонисты mecamylamine и скополамин. Оба mecamylamine 20 мг и 0,5 мг скополамин лечения значительно ухудшилась по сравнению с плацебо администрации оценка. Общий эффект лечения был F = (3,33) 43,25, p < 0,0001, mecamylamine 20 мг оценкам разница была -2.06% правильно отслеживать (95% доверительный интервал [ДИ]:-3.97, = -0.15) с p = 0.0355 и скополамин оценкам разница был-10.4 правильно считано % (95% доверительный интервал [ДИ]:-12.4,-8.39) с p < 0,0001.
При взгляде на VVLT, осуществляется после после дозы в 3,5 ч для немедленного отозвания испытания и + 5 h для задержки и признания испытания, все процедуры индуцированной беднее производительности (то есть, меньше вспомнил слова) на третье испытание немедленного отозвания и задержка отзыва суда (общий эффект лечения был F = (3,33) 15.17, p < 0,0001 для разбирательства третьим немедленного отозвания и F = (3,34) 9,98, p < 0,0001 задержка отзыва судебного разбирательства). Две дозы на уровне mecamylamine показал, что дозы связанные эффект в том, что доза в 20 мг показал больше снижение общего числа правильно напомнил по сравнению с плацебо, чем доза 10 мг, по сравнению с плацебо. Для третьего судебного разбирательства немедленного отозвания, результаты являются: на среднем-2.7 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 для администрации mecamylamine 10 мг, а также на среднем-3.6 слова (95% ДИ: числа -5,9,-1.4), p = 0,0025 для 20 мг mecamylamine администрации. Задержка отзыва судебного разбирательства, результаты являются: на среднем -3,1 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-5.8, -0.4), p = 0.0259 для администрации mecamylamine 10 мг, а также на среднем-3.8 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-6.4, -1,2), p = 0.0051 для администрации mecamylamine 20 мг. Администрация скополамин 0,5 мг показал еще более негативное воздействие на слово напомнить: на среднем-7.7 слова (95% доверительный интервал [ДИ]:-10.1,-5.4), p < 0,0001 третьего судебного разбирательства немедленного отозвания и на среднем-7.1 слова (95% доверительный уровень интервал [ДИ]:-9.8, -4,5), p < 0,0001 задержка отзыва судебного разбирательства, все по сравнению с плацебо.
Администрация скополамин в здоровых испытуемых известно вызвать большое негативное воздействие на когнитивных тестов результаты, как например было описано в крупное исследование в 90 здоровых мужчин субъектов6. Выше описанные результаты показывают, что испытания компьютеризированной батареи также смогли показать этот значительный анти когнитивных эффект 0,5 мг внутривенно ведении скополамин. Что касается отправления mecamylamine литература сообщает, что снижение дозы до 20 мг вызывают негативные последствия на когнитивных тестов результаты31,,3233, даже несмотря на то, что фактический эффект гораздо меньше по сравнению с влияние скополамин30, который также видно из результатов в настоящем Протоколе.
Эти результаты показывают, что тесты из компьютеризированной тест батареи чувствительны к Показать острый фармакодинамических эффектов после одного администраций исследуемых анти холинергических препаратов. Тесты можно дифференцировать между администрацией плацебо и наркотиков, и более важно, можно различать антагонистом мускариновых скополамин и никотиновой антагонист mecamylamine. Эти эффекты являются неоднократно показано несколько тестов, видно из статистических результатов и аналогичные графики с результатами тестов (данные, представленные в Baakman et al. 30).
Рисунок 1: эффект плацебо, устные 10 мг и 20 мг mecamylamine и скополамин внутривенного введения 0,5 мг на адаптивной отслеживания тест в 12 здоровых молодых мужчин. Время курса среднее значений (и SD на высокие и низкие ноты) для адаптивной отслеживания испытания, измеренные на несколько моментов времени после введения препарата (при t = 0), изменить базовые данные для 12 здоровых мужчин субъектов. Процент правильно отслеживать это представлено на оси y, момент времени после дозы представлена на оси x, с двойной плацебо (внутрь и внутривенно) результаты (серый круг), 10 мг mecamylamine результаты (пурпурный квадратных), 20 мг mecamylamine результаты (зеленый треугольники) и 0,5 мг скополамин (Голубые бриллианты). Этот показатель был изменен с Baakman и др. 30 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 2: эффект плацебо, устные 10 мг и 20 мг mecamylamine и скополамин внутривенного введения 0,5 мг на тест визуального словесного обучения в 12 здоровых молодых мужчин. Boxplot результаты VVLT отложено признания суда (рисунок слева) и третий немедленного отозвания судебного разбирательства, с количество правильно вспомнил слова на оси y и лечения на оси x, 12 здоровых мужчин субъектов. Общий эффект лечения показана в левом нижнем углу, p-значения отдельных контрастов лечения, по сравнению с плацебо изображаются средствами на звездочки (*). Медиана представляет толстая черная линия в поле. Среднее представлена красный ам '. Серые круги представляют точки фактических данных (то есть, замечания). Этот показатель был изменен с Baakman и др. 30 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Discussion
Доказательство эффекта фармакодинамических является ключевым в ранней стадии разработки лекарственных средств, как это гарантирует, что следующий шаг внедрения нового препарата в большее число пациентов34. В случае лекарств, разработанных быть активными в ЦНС, особенно важно показать эффекты, которые указывают проникновения blood - brain барьер35. Даже несмотря на то, что поясничный прокол после того, как предмет получил препарат часто выбирается в качестве прокси для гематоэнцефалический барьер проникновения, это инвазивные и обременительные техника и Кроме того, присутствие препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) не равно активации препарата путем привязки к его ориентация в головном мозге.
Первый этап исследования традиционно являются объемами данных исследованиями, с несколько рядов оценок в быстрой последовательности, чтобы характеризовать фармакокинетические и фармакодинамические профиль нового препарата. Препараты, которые работают в ЦНС могут повлиять на более чем одного домена нейрофизиологические и нейропсихологические, как различные рецепторы расположены часто не только в одном мозга регионе. Основные никотиновых рецепторов, участвующих в познании расположены в префронтальной, мотор и коре entorhinal и с более низкой плотностью, поясной и височной коры, таламуса и базальных ганглиев36. Кроме того одного мозга регионе часто связаны с несколькими другими мозга регионов37.
Таким образом, батарея ядро компьютеризированной тест состоит из набора чувствительных тестов, которые могут быть изменены состав (т.е., тесты можно добавить или удалить из батареи) основанный на ожидаемые последствия ЦНС, чтобы максимизировать вероятность положительных результатов. Эта гибкость позволяет аккумулятор, чтобы быть пригодным для использования в исследованиях с различными видами наркотиков, но и в различных популяциях. Например в исследование нового препарата в небольшой группе 24 больных болезнь Гентингтона (нейродегенеративных расстройств движения), основной тест батареи был обновлен включить тест тонкой двигательных навыков (палец нажатие тест, где в 5 подряд судебные процессы над 10 s каждый пробел должен быть использован с указательным пальцем доминирующей рукой как можно быстрее), как один из признаков болезни Гентингтона беспорядков в тонкой двигательных навыков38. Измерение мелкой моторики в основной тест батареи не входит, но имеет важное значение для изучения потенциальных изменений в двигателе, функционирующих в болезни Гентингтона. Тем не менее основных тестов оставались довольно стабильными со временем, указанием чувствительность батареи для эффектов большое количество наркотиков.
Количество тестов в батарею следует краткое чтобы для нескольких тестирование следующими лекарствами, где тест сессии должны планироваться таким образом, что (предполагаемых) фармакокинетические профиль препарата внимательно следит за. Это приведет к информации о фармакодинамических эффект, совпадая с фармакокинетические процессы поглощения, пик концентрации и отмены препарата, сведения, которые могут быть объединены в фармакокинетических и фармакодинамических модель, которая была также разработаны для протокола, описанных в данном документе29.
В некоторых случаях точный механизм действия исследуемого соединения является не осознана полностью от исследований на животных. За последние два десятилетия основные тесты из компьютерной батареи были использованы для характеристики профиля воздействия большого числа различных исследуемых но также зарегистрированных препаратов, от которых известен механизм действия. Это привело к базе данных конкретных профилей наркотиков, где для различных препаратов с тот же механизм действий, сопоставимых тест батареи профили наблюдаются3. Это позволяет для профиля нового препарата необходимо сравнить профили соединения, из которых известен механизм действия, и если сходство обнаруживается, это может дать понимание механизма действия исследуемого соединения. Тот факт, что для различных соединений с аналогичный механизм действий были определены сопоставимых испытания профилей обеспечивает сильное доказательство для чувствительности основных тестов тест батареи для ЦНС эффекты наркотиков.
Потенциал для повторяемости за короткий период времени следующих медикаментов является жизненно важным для успеха батареи как компьютеризированная тест батареи, описанных в данном документе. CNS однако влиянием эндогенных и экзогенных факторов, тем самым изменяя тема тест производительности39. Это подчеркивает важность стандартизации условий тестовой среды, наряду с другими факторами конкретные темы. Точные условия необходимо поддерживать во время выполнения тестов должны быть указаны в протокол исследования и поддержал равномерно по всем предметам на протяжении всего исследования. Освещение и комнатной температуры должно быть неизменным за период тестирования и количество отвлечение (шум, несколько человек в зале во время тестирования и т.д.) должны быть сведены к минимуму. Другие факторы, которые могут контролироваться являются определенные аспекты жизни такие предметы, как суточный ритм, отдых и усталость, потребление определенного типа продуктов питания и напитков и использование психоактивных веществ.
Кроме того это известный факт, что результатов нейропсихологических тестов может быть под влиянием практики, или обучения эффекты40, особенно памяти испытаний как история и слово список обучение41 (например, VVLT тест). Таким образом особое внимание на выделяемое на количество учебных занятий и выполнения теста.
Другие стандартизированные, компьютеризированной тест батареи были разработаны и широко используются в разработке лекарств, с тех, которые описаны в Egerhazi et al. 22 и Андервуд и др. 23 среди наиболее часто используемых в клинических испытаниях. Как упоминалось ранее, компьютеризированной тест батареи описанные в текущий документ отличается от этих систем в том, что он также включает измерения нейрофизиологических оценок (например, Пупиллометрия, движения глаз, ЭЭГ) с помощью легко дополнения для компьютерной системы, помимо более традиционных нейропсихологических тестов, например тест n обратно (описано в Альварес-Хименес и др. 29). другие системы однако, портативных компьютеров, что делает тестирование на нескольких сайтах осуществимым. В настоящее время созданием компьютеризированной тест батареи, разработанный CHDR не подходит для удобства транспортировки между сайтами. Более Портативная версия (например, ноутбук) был разработан и в настоящее время проверяется. Это позволило бы для тестирования в многоцентровых клинических исследованиях, и возможно даже в доме, например, пациенты, которые не могут посещать для исследования институт из-за проблем мобильности.
Компьютеризированная батарея является гибким батарея, в том смысле, что другие нейропсихологических или физиологические тесты, которые показали, чтобы быть чувствительным к воздействию наркотиков ЦНС могут быть включены в системе. Связанные с событиями потенциалов (ФПЗ)42 являются одним из последних примеров этого процесса: ФПЗ набирают интерес в клинических исследованиях и растет спрос на включение тестов измерения различных ФПЗ в клинических испытаниях. Текущие проверки ФПЗ для внедрения в компьютеризированной тест батареи в настоящее время осуществляется на CHDR.
В резюме стандартизированных, компьютеризированной тест батареи нейрофизиологические и нейропсихологические оценок, описанных в данном документе предназначена для расследования фармакодинамических эффектов ЦНС активных препаратов в ранней стадии разработки лекарственных средств. Основные тесты показали надежно и неоднократно быть чувствительным к воздействию ЦНС, указанием проникновения гематоэнцефалический барьер и фармакологические Активация целевых сайтов в ЦНС.
Disclosures
Авторы не имеют ничего сообщать.
Acknowledgments
Авторы имеют без подтверждений.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
