Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

Непрерывный поток химия: Реакция Diphenyldiazomethane с p- Nitrobenzoic кислота

doi: 10.3791/56608 Published: November 15, 2017

Summary

Поток химии окружающей среды и экономические преимущества, используя улучшенный смешивания, передачу тепла и экономию. Здесь мы предлагаем программу для передачи химических процессов от партии в режиме потока. Реакция diphenyldiazomethane (DDM) с p- nitrobenzoic кислота, проведенные в партии и потока, был выбран для доказательство концепции.

Abstract

Непрерывный поток технологии был определен как инструментальная для своих экологических и экономических преимуществах используя улучшенный смешивания, передачу тепла и экономии через «масштабирования из» стратегии в отличие от традиционных «масштабирования вверх». Здесь мы приводим реакции diphenyldiazomethane с p- nitrobenzoic кислоты в режимах пакета и потока. Для эффективной передачи реакции от партии в режиме потока, важно проводить первые реакции в пакете. Как следствие реакция diphenyldiazomethane впервые был изучен в партии как функция температуры, времени реакции и концентрации для получения кинетическая информацию и параметры процесса. Set-up реактора потока стекла описан и сочетает в себе два типа реакции модулей «сведение» и «линейный» микроструктур. Наконец, реакция diphenyldiazomethane с p- nitrobenzoic кислота была успешно проведена в реакторе потока, до 95% преобразование diphenyldiazomethane в 11 мин. Это доказательство концепции реакции стремится предоставить информацию для ученых, чтобы рассмотреть потока технологии конкурентоспособности, устойчивости и гибкости в их исследованиях.

Introduction

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Зеленой химии и техники создают изменение культуры на будущее направление развития отрасли1,2,3,4. Непрерывный поток технологии определены как инструментальная для его экологические и экономические преимущества, используя улучшенный смешивания, передачи тепла и экономии средств через «масштабирования из» стратегии в отличие от традиционных «масштабирования вверх»5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.

Хотя давно отрасли, производящие высокоценных продуктов как фармацевтической промышленности способствовали пакетной обработки, преимущества потока технологии стали привлекательными из-за экономической конкуренции и коммерческое производство преимущества 11. Например, когда масштабирование пакетной обработке, пилотного масштаба единиц должны построен и действует для выяснения точной тепло- и массообмена механизмов. Это вряд ли устойчивого и существенно вычитает из товарный патент жизни продукта. В отличие от непрерывного потока обработки позволяет преимущества масштабирования, устраняя этапа экспериментального завода и инженерных связанные с производства в масштабе значительные финансовые стимулы. Помимо экономических последствий, непрерывной технология также позволяет атомной и энергетической эффективности процессов. Например расширение смешивание улучшает массопереноса для двухфазных систем, ведущих к последующей утилизации схем, катализатор стратегий восстановления и повышения урожайности. Кроме того способность точно управлять температуры реакции приводит к точный контроль реакции кинетики и продукт распределения12. Активизация процесса управления, качество продукта (продукт селективность) и воспроизводимость впечатляющие как экологических, так и финансовой точек зрения.

Реакторы потока доступны коммерчески с широким разнообразием размеров и конструкций. Кроме того настройки реакторов для удовлетворения потребностей процесса можно легко достичь. Здесь мы приводим экспериментов, проведенных в стеклянный реактор непрерывного потока (рис. 1). Ассамблея микроструктур (161 мм x 131 мм x 8 мм) из стекла совместим с широкий спектр химических веществ и растворителей и коррозионно стойкие в широком диапазоне температур (-25-200 ° C) и давления (до 18 бар). Микроструктуры и их обустройство были разработаны для нескольких инъекций, высокая производительность смешивания, время гибкого пребывания и точной теплопередачи. Все микроструктур оснащены двумя слоями аэрогидродинамических (-25-200 ° C, до 3 бар) для теплообмена по обе стороны от реакции слоя. Скорость передачи тепла пропорциональна площади поверхности передачи тепла и обратно пропорциональна его объем. Таким образом эти микроструктур облегчить оптимальное отношение поверхности к объему для улучшения теплопередачи. Существует два вида микроструктур (т.е. модули): «сведение» и «линейный» модули (рис. 2). Сердце образный «смешение» модули предназначены для вызвать турбулентность и максимизировать смешивания. В противоположность этому Линейные модули обеспечивают дополнительное время.

Как доказательство концепции мы выбрали хорошо описывается реакция diphenyldiazomethane с карбоновых кислот13,14,,1516,17. Реакция схема показана на рисунке 3. Первоначальной передачи протона от карбоновые кислоты в diphenyldiazomethane медленно и является шагом определения ставки. Второй шаг является быстрое и дает продукт реакции и азота. Реакция была первоначально расследование для сравнения относительной кислотность органических карбоновых кислот в органических растворителях (апротонных и протонные). Реакции первого порядка в diphenyldiazomethane и первого порядка в карбоновых кислот.

Экспериментально реакция была проведена в присутствии большого избытка карбоновые кислоты (10 Молярная эквиваленты). Как следствие уровень был псевдо первого порядка в отношении diphenyldiazomethane. Затем вторая константа скорости порядка можно получить путем деления константа скорости первого порядка экспериментально полученных псевдо начальной концентрации карбоновые кислоты. Первоначально, реакция diphenyldiazomethane с бензойной кислотой (pKa = 4.2) было расследовано. В пакете, реакция, как представляется, относительно медленно, достигнув около 90% конверсии в 96 минут. Как скорость реакции прямо пропорциональна кислотность карбоновые кислоты, мы выбрали в качестве партнера реакции более кислой карбоновые кислоты, p- nitrobenzoic кислота (pKa = 3.4) сократить время реакции. Реакция p- nitrobenzoic кислоты с diphenyldiazomethane в безводном этаноле таким образом был исследован в пакете и потока (рис. 4). Результаты приведены в следующем разделе подробно.

Когда реакция осуществляется в этаноле, могут быть сформированы три изделия: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, которая является результатом реакции p- nitrobenzoic кислоты с Дифенилметан Диазон промежуточных; (ii) benzhydryl этилового эфира, которая получается от реакции растворителя, этанол, Дифенилметан Диазон; и (iii) азота. Распределение продукции не был изучен, как это хорошо описаны в литературе; скорее мы сосредоточено наше внимание к передаче технологии пакетной реакции на непрерывный поток13,14,15. Экспериментально было наблюдение за исчезновение diphenyldiazomethane. Реакция идёт с изменением яркие цвета, которые можно визуально наблюдать спектроскопия UV-Vis. Это приводит к от факта что diphenyldiazomethane представляет собой сильно фиолетовый соединение, тогда как все другие продукты от реакции бесцветны. Таким образом, реакция может быть визуально контролироваться на основе качественных и количественно следуют УФ спектроскопия (т.е. исчезновение дифенил диазометан поглощения в 525 Нм). Здесь мы первый доклад реакции diphenyldiazomethane и p- nitrobenzoic кислоты в этанол в пакете как функцию от времени. Во-вторых реакция была успешно передана и осуществляется в стеклянный реактор потока. Прогресс реакции было установлено путем наблюдения за исчезновение diphenyldiazomethane с помощью УФ спектроскопия (в режимах пакета и потока).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

о вреде и спецификации реагентов
Бензофенона гидразоны: Может вызвать раздражение пищеварительного тракта. Токсикологические свойства этого вещества не были полностью расследованы. Может вызвать раздражение дыхательных путей. Токсикологические свойства этого вещества не были полностью расследованы. Может вызвать раздражение кожи и глаз раздражения 18.

активированный оксид марганца (MnO 2): (MSDS здравоохранения Рейтинг 2) опасных в случае контакта с кожей, зрительный контакт, при приеме внутрь и ингаляции 19.

фосфат двухосновной калия (KH 2 PO 4): (MSDS здравоохранения Рейтинг 2) опасных в случае контакта с кожей, зрительный контакт, при приеме внутрь и ингаляции 20.

дихлорметан: (MSDS здравоохранения Рейтинг 2, огонь Рейтинг 1) очень опасным в случае контакта глаз (раздражающие), при приеме внутрь, ингаляции. В случае контакта с кожей (раздражитель, мембранным) опасных. Воспаление глаз характеризуется покраснение, полив и зуд 21.

1. синтез Diphenyldiazomethane (DDM):

  1. перед началом синтез DDM убедитесь, а также необходимые реагенты для обеспечения надлежащего синтез может проводиться присутствуют все необходимые материалы, перечисленные.
  2. Добавить 10 g (в.72 эквиваленте) безводная KH 2 PO 4 и 31 g активированного диоксида марганца, MnO 2 (3,5 эквиваленты) 3-шеи круглым дном флакон 250 мл (1) и магнитной мешалкой.
  3. Добавить 20 г бензофенона гидразоны в отдельный 100 мл 2-шеи круглым дном колбу (2), Магнитная мешалка и хранить при комнатной температуре.
  4. Добавить 67 мл Дихлорметан (DCM) и оснащению обеих колбы (1 и 2) с фиксаторами, термометр и термопарой.
  5. После продувки оба колбы с инертным газом для 15 мин, применить ледяной ванне х 2 PO 4 и решение 2 MnO (1 флакон). Убедитесь, что температура раствора остается постоянным при 0 ° C по меньшей мере 30 мин
  6. После 30 мин постоянной температуры чтения, перевод гидразоны бензофенона (флакон 2) на флакон, содержащий KH 2 PO 4 и MnO 2 (1 флакон). Осуществлять реакции за 24 часа до завершения.

2. Очистка DDM:

  1. после 24 ч, добавить 120 мл пентан реакционной смеси (глубокий, красный фиолетовый раствор).
  2. Фильтр решение быстро через нейтральную силикагель (50-200 мкм). Важно, что не время контакта продукта с кремнезем не превышает 5 мин DDM-кислота чувствительных; значительное разложение будет происходить с длиннее время контакта 22.
    1. Выполнения фильтрации с средних пористость спеченных стеклянных воронки, прикрепленные к система вакуумной фильтрации или вакуумной системы вытяжки дыма.
  3. Передачи фильтрата и удаление растворителя с роторный испаритель в вакууме. Полученный сырой продукт является масло глубоко пурпур.
    1. Обернуть алюминиевой фольги вокруг Фляга для держать свет от DDM. DDM это светочувствительный.
  4. После пробега колбу с алюминиевой фольгой, хранить чистым DDM в морозилке, опечатаны и в атмосфере инертного газа.
  5. Монитор для кристаллизации происходит, который обычно занимает 2-3 дня. Удаление фляга из морозильника и позволяют ему достичь комнатной температуры. Необходим дальнейший шаг очистки. Добавить 200-доказательство этилового спирта в колбу, фильтр и затем использовать роторный испаритель для удаления оставшихся растворителя. На данный момент, должны быть удалены большинство оставшихся примесей.
    1. Анализ результате глубоких, красновато фиолетовый кристаллы DDM, УФ спектроскопия. Экспериментальный Молярная поглощаемость измерялась быть (ε) 94,8, который соответствует литературы.
      ВНИМАНИЕ: Ниже приведены соответствующие предупреждения и спецификации реагентов для обработки надлежащего и безопасного проведения реакции протокол для DDM. Когда имеешь дело с этими веществами, обеспечения надлежащего СИЗ во все времена и условий труда под зонт.

      DDM: длительного или многократного воздействия может вызвать аллергическую реакцию в некоторых чувствительных людей 23.
      p-nitrobenzoic кислота: (MSDS здоровья Рейтинг 2) убедитесь, что реагент вдали от источников тепла. Беречь от источников воспламенения. Пустые контейнеры угрозу пожара; испарения остатков под вытяжного шкафа. Все оборудование, содержащие материал грунта. При проглатывании, немедленно обратиться к врачу и показать упаковку или этикетку. Избегайте контакта с кожей и глазами 24.
      Спирт этиловый, 200 доказательство: (MSDS здоровья Рейтинг 2, здравоохранения Рейтинг 3) опасных в случае контакта с кожей, контакт глаз и ингаляции. Этанол быстро впитывает влагу из воздуха и могут бурно реагировать с окислителями 25.
      Толуол: (MSDS здоровья Рейтинг 2, здравоохранения Рейтинг 3) опасных в случае контакта с кожей (раздражающие), контакт глаз (раздражающие), при приеме внутрь и ингаляции. Слегка опасных в случае контакта с кожей (мембранным). Легковоспламеняющиеся 26.
      o-ксилола: (MSDS здравоохранения Рейтинг 2, здравоохранения Рейтинг 3) возможность обеспечения тератогенный эффекты, токсичность для репродуктивной системы у мужчин и токсичные, если попадает в почки, печень, верхних дыхательных путей, кожи, глаз и Центральной нервной системы. Не допускайте контакта с кожей (раздражитель, мембранным), контакт глаз (раздражающие), или при приеме внутрь и ингаляции 27.

3. Подготовка решения DDM для непрерывного потока:

  1. промыть объемные колбу 100 мл с этанолом.
  2. Tare флакон 6-dram на аналитический баланс и добавить.1942 g DDM в пробирку драм. Добавьте безводного этилового спирта (5 мл) флакон с шагом в 2-3 до тех пор, пока все DDM переходит в раствор. С пипеткой, передача решение от флакона 6-драм в объемный настой чистого 100 мл.
    1. Тщательно добавить этанола совместился с линией обозначается на объемные колбу минимальная точка мениска.
    2. Добавляют 1 мл толуола, внутренний стандарт, в колбу. Объемные колбу теперь могут быть ограничен и хранятся до DDM решения и p-nitrobenzoic кислоты раствор готовы для непрерывного потока реакции.

4. Приготовление 0,1 М раствора фондовой p-nitrobenzoic кислота:

  1. промыть объемные флакон 250 мл несколько раз с безводном этаноле.
  2. Tare флакон 6-dram на аналитический баланс. Добавить 4.1780 g p-nitrobenzoic кислоты в пробирку драм. После добавления кислоты, добавить безводного этилового спирта (5 мл) в с шагом 2-3 флакона до всех p-nitrobenzoic кислота переходит в раствор.
    1. С пипеткой, передача решение от флакона 6-драм в объемный настой чистого 250 мл.
    2. Тщательно добавить этанола совместился с линии объемные колбу минимальная точка мениска.
    3. Добавляют 1 мл o-ксилол, внутренний стандарт в flСпросите. Объемные колбу теперь могут быть ограничен и хранятся при необходимости.

5. Подготовка непрерывного потока реактора:

  1. Убедитесь, что датчик подключен к контроллеру насоса в портале A для обоих ISCOs и пустые, собирая мензурки в конце каждого выхода трубы для сбора реакция решения, отходов и растворителей.
    1. Установка и проверить оба 1 МСКЗ (p-nitrobenzoic кислота) и МСКЗ 2 (DDM), как показано на рисунке 9.
    2. Настройки каждого МСКЗ насос с свой собственный контроллер самостоятельно контролировать потоки реагента. Это позволяет для скорости потока самостоятельно регулировать необходимости.
  2. В отдельный стакан, добавить 400 мл этанола. Это будет использоваться для очистки реактора.
    1. Очередь впускной хип клапан по часовой стрелке до клапан полностью открыт (обозначается как клапан A и B, соответственно). Пресс " постоянный поток " на контроллер насоса и затем " A ", который обозначает входе которой преобразователя связано с МСКЗ. Это действие запрашивает пользователя ввести требуемый расход.
    2. Введите расхода по " 70 " и нажмите " введите ". Когда будете готовы, нажмите " пополнения " сообщить системе разработать решение по ставке 70 мл/мин
    3. Начало, рисование растворителем этанола через трубку. Обратите внимание, что если скорость потока является рисование растворителем в, скорость потока на ISCOs следует читать-70.000 мл/мин. Уровень растворителя в колбу начнет снижаться.
      ​ Примечание: это совершенно нормально, если объем растворителя не соответствует тома, который показан на контроллере. Воздух будет частично нарисован в системе также.
  3. Когда МСКЗ 1 и 2 МСКЗ были полностью заполнены и Контролер указывает это читая " цилиндр полный " и " остановлено ", поверните клапан впускной A и B, полностью закрыт, повернув клапан по часовой стрелке.
  4. Откройте выпускной клапан, который действует аналогично для впускного клапана, что клапан приводит к реактора, повернув его против часовой стрелки. Выпускной клапан каналы через фильтр, мимо односторонний клапан и от там прошлого, предохранительного клапана и в поток реактор.
  5. На данный момент, изменить скорость потока. Максимальная общая расхода рекомендуется на один проход не должен превышать 30 мл/мин
    1. Очистить каждый МСКЗ отдельно, выполнение каждого потока со скоростью 30 мл/мин
  6. Пресс " A " на МСКЗ, который в настоящее время установлен до запуска этанола через систему. Изменить скорость потока, введя нужный расход " 30 ", " ввод " и наконец " запустить ". Это сообщает системе для запуска в размере 30 мл/мин
    ​ Примечание: как поток уравновешивает, растворитель начинает течь через систему.
    1. Монитор реактор для утечки или блокирование и что там растворителей, течет на протяжении всего реактора. Как только оба ISCOs были очищены 2 - 3 раза, теперь система готова для запуска эксперимента.

6. Настройка.01 M DDM МСКЗ 2 насос:

  1. место входе канала в 100-мл объемные настой DDM. Откройте клапан впуска B (канал 2 на рис. 9).
  2. Установить МСКЗ скорость потока начало, рисование решения вплоть до все это занимает 70 мл/мин в шприц, нажав " пополнения ".
  3. Отметить, что объем раствора в МСКЗ и исходный объем раствора в колбу может отличаться. Воздух также вытащил насос МСКЗ.
    1. Если есть остатки DDM после МСКЗ достигла Макс объем после поглощения раствора, Пресс " запустить " вытолкнуть воздух, который был составлен наряду с фляга из входе. Как только DDM начинает, выталкивая, ударил " остановить " и затем " пополнения " начать пополнение МСКЗ.
    2. Повторять эти шаги до тех пор, пока все DDM был рассмотрен (это будет применяться к p-nitrobenzoic кислота также).
    3. Поток около 1 мл DDM от насоса. МСКЗ 2 насоса теперь готов для запуска. Растворителя уровень находится в линии и готовы начать течет через реактор непрерывного потока.
  4. Закрыть впускной клапан B, поворачивая бедра клапан по часовой стрелке до тех пор, пока его нельзя включить еще и откройте выпускной клапан, который питается в реактор непрерывного потока, повернув клапан счетчик по часовой стрелке до тех пор, пока она полностью открыта. Перевести 1 мл раствора DDM и толуола в кювет для анализа UV-Vis.
  5. Задать скорость потока до 1,42 мл/мин. Не бейте " запустить " до p-nitrobenzoic кислота МСКЗ 1 был создан протоколом же скоростью потока 3.58 мл/мин и готовы работать в тандеме.

7. Настройка.1 M-p - nitrobenzoic кислота МСКЗ 1 насос:

  1. открытый впускной клапан МСКЗ 1 насос, с 250 мл объемные настой p-nitrobenzoic кислоты в конце питательную трубку.
  2. После подающую трубку полностью погружен в объемном колбу, МСКЗ установить скорость потока 70 мл/мин. Опять же, проверить, чтобы увидеть, если скорость потока на контроллере читает 70.00 мл/мин при нажатии " пополнения ".
  3. Начало, рисование решение, пока все это уходит в шприц, используя ту же технику перечисленных выше, чтобы получить все решения в систему.
  4. Закрыть впускной клапан, повернув хип клапан по часовой стрелке до тех пор, пока он полностью закрыт. Откройте выпускной клапан, который питается в реактор непрерывного потока, повернув клапан счетчик по часовой стрелке до тех пор, пока она полностью открыта.
  5. Задать скорость потока до 3.58 мл/мин. Скорость всего потока, включая 1,42 мл/мин DDM будет 5.00 мл/мин, общее время пребывания в реакторе около 11 минут с в соотношении 10:1 p-nitrobenzoic кислоты DDM.

8. Проведение реакции в потоке с молярной эквивалентности 10:1 p-nitrobenzoic кислоты и DDM:

  1. после каждого насоса с реактивом ' были введены решения s, клапаны должным образом скорректированы и правильный расхода, хит " запуска " на обоих насосов. После односторонний клапан давления достижение равновесного уровня, реагент ' s решения начнется впадающих в реактор модули.
    1. Монитор потока. DDM ' s канал входит в модуль 1, p-nitrobenzoic кислота ' s, кормить в модуль 2 и смешивания занять место в модуле 3. Резиденция занимает примерно 11 минут.
    2. Изменение цвета
    3. монитора (ориентировочная реакция прогресса). Цвет в модуле 2, до смешивания, является крепкое розовое. Уменьшает интенсивность цвета, она становится слабее pink в модуле 3 и бледно-розовые в модуле 4. Модули в дальнейшем бесцветны.

9. Очистка непрерывного потока реактора:

  1. раз выполнений DDM и p-nitrobenzoic кислота завершены, заполнить стакан с 400 мл этанола. Это будет использоваться для очистки реактора и насосы МСКЗ.
  2. Поверните по часовой стрелке до хип впускного клапана клапан полностью открыт.
  3. Установить скорость потока до 70, Пресс " ввод " и " пополнения " чтобы начать рисование растворителем этанола через трубку (Обратите внимание, что если скорость потока является рисование растворителем в, скорость потока на ISCOs следует читать 70 мл/мин).
  4. После ISCOs были заполнены, ISCOs автоматически остановится, и контроллер будет читать " цилиндр полный " и " остановлено ". На данный момент, поверните впускной клапан полностью закрыт, поворачивая клапан по часовой стрелке до тех пор, пока бедра клапан невозможно повернуть дальнейшего.
  5. Откройте выпускной клапан, который работает аналогично впускной клапан, повернув его против часовой стрелки. На выходе клапана каналы через фильтр, проходит односторонний клапан и от там протекает через давление освобождает клапан и в поток реактор.
  6. Отрегулируйте скорость потока не превышает 30 мл/мин
  7. Пресс " A " на МСКЗ, который в настоящее время установлен до запуска этанола через систему. Изменить скорость потока, введя нужный расход " 10 ", хит " ввод ", а затем ударил " запустить ". Проверка системы, чтобы увидеть там без утечки или закупорки, и что есть растворителей течет во всей системе.
    Примечание: Как только оба ISCOs были очищены 2 раза с этанолом и один раз просто воздухом после процедуры отмечалось выше, теперь система готова для запуска для дальнейших экспериментов.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Реакция пакетный
Diphenyldiazomethane был подготовлен согласно литературе28,29. Соединение было кристаллизуется из нефти эфира: Этилацетат (100:2) и фиолетовый кристаллическое вещество был проанализирован H1 ЯМР, точка плавления и МС. Анализ согласуются со структурой и сообщил литературы.

Реакция diphenyldiazomethane (1,0 мм) с бензойной кислотой (10 мм) в безводном этаноле проводилась при температуре 21 ° C в сухих этанола. Прогресс реакции контролируется с помощью UV-Vis спектрометрии (λmax = 525 Нм). После 96 минут потреблял около 90% diphenyldiazomethane. Псевдо-первая константа скорости порядка было рассчитано для 0.0288 мин-1 и результате второй оценить постоянно быть 0,58 моль-1.min-1. L. Константа скорости второго порядка согласуется с литературными значениями (~ 0,7 моль-1.min-1. L на 26 ° C)17. Реакция была затем разбираемся с более кислой p- nitrobenzoic кислоты. Реакция diphenyldiazomethane (1 мм) с p- nitrobenzoic кислота (10 мм) в безводном этаноле проводилась при температуре 21 ° C и мониторинг in situ, UV-Vis при λ = 525 Нм (рис. 5). UV-vis спектров были взяты промежутки 1,5 минут. Рисунок 6 показывает представитель спектр УФ поглощения diphenyldiazomethane как функция прогрессию реакции с p- nitrobenzoic кислоты в безводном этаноле.

Рисунки 7 и 8 показывают концентрацию DDM как функции времени и псевдо-первый заказ ln (Abs/Abs0) как функцию от времени. От последнего участка, явно Первоклассная реакции 0,135 мин-1 было получено, что соответствует второй константа скорости порядка 1,80 моль-1.min-1. L. Данные соответствуют значения сообщил литературы17. Важно отметить, что реакция достигает около 94% завершение в течение 20 мин (рис. 8), который поддается потока реактора. Следующим шагом было передать реакция на стеклянный реактор потока.

Реакция потока
Схема и фотография поток процесса, используемый здесь показано на рисунке 9. Два потока реагент вводятся предварительные heating/охлаждение модуля (1 и 2 на рис. 9). Модули 1 и 2 позволяет контролировать температуру каждого входящего каналы. Смешивание двух каналов реагент происходит в модуле 3 (рис. 9) перед переходом на три смешивания модули (4, 5, & 6 на рис. 9) и два линейных модулей (7 & 8 на рис. 9). Каждый поток реагент независимо контролируется и представил через шприц насосов. Реагент решения каждого были подготовлены с внутренними стандартами (1vol % толуола/Орто ксилол) для точного измерения концентрации реагентов. Резиденция раз реакций находятся под контролем изменения общего расхода. К примеру резиденция раз 1 мин 52 сек, 3 мин 44 с, и 11 мин 12 s соответствует общий дебит 30 мл/мин, 15 мл/мин и 5 мл/мин.

Функционально, были подготовлены два акций решения: (1) решение о diphenyldiazomethane в безводном этаноле (0.02M) и (2) решение p- nitrobenzoic кислоты (0,1 М). Оба решения были поданы в реактор (каналы 1 & 2 на рис. 9) по курсу 1,42 мл/мин и 3.58 мл/мин соответственно. Учет начальных концентраций diphenyldiazomethane и p- nitrobenzoic и их соответствующих скорость потока, молярное соотношение diphenyldiazomethane к p- nitrobenzoic кислоты был 1 до 10. Экспериментально общий поток составлял около 5 мл/мин приводит к резиденции время 11 минут. Аликвоты были приняты как функцию от времени и проанализированы GC-FID (газовой хроматографии с детектором ионизации пламени) и UV-Vis спектроскопии. GC-FID анализы были использованы для измерить коэффициент точной концентрации реагентов, с использованием внутренних стандартов. Толуол был использован в качестве внутреннего стандарта (0,107 М) в diphenyldiazomethane растворе и Орто-ксилол присутствовал в p- nitrobenzoic кислота (0,072 М). UV-Vis анализы количественно измеряется прогресс реакции путем наблюдения за исчезновение diphenyldiazomethane как функцию времени (метод был создан и описан для пакетного реакции).

Результаты, показанные на рисунке 10 показано что 95% завершения достигается в течение времени пребывания 11 мин. Для достижения полного преобразования, время пребывания может быть продлен до 33 мин или менее. Оперативно полное преобразование можно получить с медленнее скорость потока (как показано) или увеличивая время пребывания (дополнительные микроструктур/модулей) и/или увеличения температуры. Однако эксперимент показывает, что реакция может успешно проводиться в потоке с 95% конверсии в 11 мин.

Figure 1
Рисунок 1: Схема непрерывного потока микроструктур. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 2
Рисунок 2: Смешивания (слева) и линейных (справа) микроструктур. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 3
Рисунок 3: Реакции diphenyldiazomethane с кислотой (X-H). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 4
Рисунок 4: Реакции diphenyldiazomethane с p-nitrobenzoic кислоты в безводном этаноле. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 5
Рисунок 5: Реакция diphenyldiazomethane (1eq) с этанолом и p- nitrobenzoic кислота (10 eq). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры./ >

Figure 6
Рисунок 6 : Поглощения в зависимости от длины волны для реакции diphenyldiazomethane с p- nitrobenzoic кислота. Максимальная абсорбция для diphenyldiazomethane-525 Нм. Каждая строка представляет один спектры, принятым на различные промежутки времени (каждый 1,5 мин) от времени = 0. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 7
Рисунок 7 : псевдо-первый порядок реакции (ln(Abs/Abs0) против время (мин) как функцию времени для реакции diphenyldiazomethane и p- nitrobenzoic кислоты при 21 ° C в этанол в пакетном. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 8
Рисунок 8 : Концентрация diphenyldiazomethane как функция времени для реакции diphenyldiazomethane и p- nitrobenzoic кислоты при 21 ° C в этанол в пакетном. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 9
Рисунок 9: Схема непрерывного потока реактора. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 10
Рисунок 10 : Концентрация diphenyldiazomethane как функция времени для реакции diphenyldiazomethane и p- nitrobenzoic кислоты при 21 ° C в этаноле потока. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 11
Рисунок 11 : Реакция diazoketone, трет бутила (карбамат S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

or Start trial to access full content. Learn more about your institution’s access to JoVE content here

Поток химии привлекла много внимания недавно с в среднем около 1500 публикаций на тему ежегодно в исследования в области химии (29%) и машиностроение (25%). Многие успешные процессы были проведены в поток. В многочисленных случаях, поток химии был продемонстрирован выставлять Улучшенный спектакли для пакетной обработки для многих приложений, таких как Препараты фармацевтически активных ингредиентов30,31,32натуральных продуктов, и специальность, высокой стоимости химических веществ как высокопроизводительные полимеров33,34,35,36. Мы заемных средств и сообщил непрерывного потока процессов подготовки и реакция diazoketone37, Meerwein-Ponndorf-Верли сокращение кетоны и альдегиды спирты38 и металл катализируемого гомо-Назаров циклизация39 . Особенно интересен пример подготовки и реакции термически неустойчивых и Высокореактивная ангидрида в реакции diazoketone, трет бутила (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) карбамат (рис. 11)37 , 40.

Из-за повышения температуры и смешивания, технология потока была продемонстрирована выше для пакетной обработки для следующих критериев: (i) осуществление менее дорогих смешанные ангидрид, (ii) использование сравнительно безопаснее триметил silyldiazomethane чем диазометан, (iii) при температуре 4 ° C в потоке вместо-20 ° C в пакете с последовательной 100% доходности, (iv) сократил время реакции (10 мин) и (v) значительное снижение отходов поток (атомной экономии).

Здесь мы обеспечили основу для успешной передачи diphenyldiazomethane p- nitrobenzoic кислую реакцию от пакетный режим для непрерывного потока. Наш план подчеркивает, что важно проводить исследования в пакетном режиме установить скорость точной реакции, реакция профиль как функцию времени и оптимальной концентрации и температуры. Эти параметры необходимо принимать во внимание до передачи реакция на технологию непрерывного потока. Конструкция реактора была описана в деталях и был адаптирован к подпадать в отношении реакции характеристики. Наконец реакция была успешно провела в потоке и качественно контролируется визуального наблюдения (т.е. потери цвета). Количественная оценка прогресса реакции (например , исчезновение diphenyldiazomethane) был получен путем УФ-Vis. Около 94% потребления была достигнута с 11 мин время пребывания в поток при 21 ° C.

Ограничения и соображения
Образование твердых веществ (то есть осадки) во время реакции является важным параметром при рассмотрении процессов. В этих случаях необходимо учитывать: (i) изменение протокола в пакетном режиме для поддержания однородности в ходе реакции (т.е. изменение реагентов, растворителя, температура, и т.д.) или (ii) разработки реактора для обработки навозной жижи. Второй вариант может быть жизнеспособным с оптимизацией и с учетом конструкции реактора. На практике, два наиболее ограничивающим факторов для процессов являются (i) вязка решения: способность насос вязких жидкостей и результате перепада давления являются часто запретительные и (ii) с использованием разнородных (твердых/жидких) кормления потоков. Это трудно последовательно и эффективно перекачивать штраф подвески (например, в случаях гетерогенного катализатора). Кроме того накопление частиц в реакторе может привести к блокировки и в конечном итоге отказ.

В целом, было продемонстрировано превосходить (пакетные процессы) для контроля синтетических преобразований, что (i) требуют точной температуры потока химии (т.е. избежать гиперобъекта, конкурентоспособной реакции и т.д.) (ii) включать формирование высокой реакционной способностью или нестабильные промежуточные, или (iii) требуют более смешивания с несколькими жидких фаз например. Результате увеличения качества продукта и воспроизводимости (через расширение и точный контроль параметров процесса) впечатляющие, как с экологической, так и финансовой точки зрения. Потока технологии может не быть универсальное решение, но может открыть новые возможности для химических путей, которые были сочтены не жизнеспособной в пакете (т.е. слишком реактивный или слишком нестабилен интермедиаты) а также обеспечивают оптимизацию процессов с точки зрения потребления энергии , атом экономики и вниз по течению очистки. В заключение, это мощный инструмент эффективно проведение многоэтапного процессов для высокой стоимости добавлены химических веществ.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Никто из авторов в рамках настоящего протокола у конкурирующих финансовых интересов или конфликта интересов.

Acknowledgments

Мы хотели бы поблагодарить Corning за дар стеклянный реактор потока.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thermometer HB-USA/ Enviro-safe Any other instrument scientific company provider works
Benzophenone hydrazone Sigma-Aldrich Store at 2-8 °C, 96% purity
Activated MnO2 Fluka ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions
Dibasic KH2PO4 Sigma-Aldrich Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Dichloromethane (DCM) Alfa Aesar ≥ 99.7% purity, argon packed
Rotovap Büchi accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap 
Bump trap Chemglass Any other instrument scientific company provider works 
Neutral Silica Gel (50-200 mM) Acros Organic/ Sorbent Technology Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions
Inert Argon Gas Airgas Always ensure proper regulator is in place before using
Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter Sigma-Aldrich Any other instrument scientific company provider works
Aluminum Foil Reynolds Wrap Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM
Para-NO2 benzoic acid Sigma-Aldrich Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Pure ethyl alcohol (200 proof) Sigma-Aldrich ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable
Toluene Sigma-Aldrich ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable
Ortho-xylene Sigma-Aldrich 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS
Diphenyl diazo methane Produced in-house Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions
Corning reactor Corning Proprietary Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A
Stop watch Traceable Calibration Control Company Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works
Analytical balance Denver Instruments Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities
Dram vials VWR 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials 
Micropipettes Eppendorf 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work
Glass pipettes VWR Any other instrument scientific company provider works
GC-MS Shimadzu GC Software associated: GC Real Time Analysis
GC vials VWR Any other providing company works
Beakers Pyrex 500 mL beakers 
Syringe pumps Sigma Aldrich Teledyne Isco Model 500D
Relief valve Swagelok Spring loaded relieve valve 
One-way valves Nupro  10 psi grade
Two-way straight valves HiP 15,000 psi grade

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15, (4), 900-911 (2011).
  2. Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9, (5), 411-420 (2007).
  3. Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. (2017).
  4. Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
  5. Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45, (18), 4892-4928 (2016).
  6. Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6, (3), 135-135 (2016).
  7. Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52, (47), 12359-12363 (2013).
  8. Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15, (6), 1456-1472 (2013).
  9. Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34, (3), 235-246 (2005).
  10. Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14, (1), 38-54 (2012).
  11. Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12, (5), 905-910 (2008).
  12. Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6, (3), 136-166 (2016).
  13. Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72, (11), 4869-4879 (1950).
  14. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73, (2), 760-765 (1951).
  15. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73, (6), 2521-2523 (1951).
  16. Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74, (14), 3695-3696 (1952).
  17. Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86, (24), 5553 (1964).
  18. Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
  19. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
  20. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
  21. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
  22. Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3, (351), (1955).
  23. Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
  24. Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. Houston, Texas. 3-5 (2005).
  25. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. Houston, Texas. (2005).
  26. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. Houston, Texas. 4-5 (2005).
  27. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. Houston, Texas. 3-5 (2005).
  28. Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
  29. Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
  30. Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13, (14), 4231-4239 (2015).
  31. Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
  32. Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42, (23), 8849-8869 (2013).
  33. Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8, (19), 3228-3233 (2015).
  34. Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4, (4), 206-210 (2014).
  35. Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5, (9), 1401996 (2015).
  36. Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27, (6), 2137-2143 (2015).
  37. Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48, (15), 7032-7036 (2009).
  38. Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16, (3), 1301-1306 (2012).
  39. Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54, (39), 9550-9558 (2015).
  40. Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. (2013).
Непрерывный поток химия: Реакция Diphenyldiazomethane с <em>p</em>- Nitrobenzoic кислота
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W., Pollet, P., Liotta, C. L. Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid. J. Vis. Exp. (129), e56608, doi:10.3791/56608 (2017).More

Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W., Pollet, P., Liotta, C. L. Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid. J. Vis. Exp. (129), e56608, doi:10.3791/56608 (2017).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter