Chimica di flusso continuo: Reazione di Diphenyldiazomethane con l'acido p- nitrobenzoico
Summary
Chimica di flusso trasporta ambientali e vantaggi economici sfruttando la superiore di miscelazione, trasferimento di calore e di vantaggi economici. Qui, forniamo un progetto per trasferire processi chimici da batch in modalità flusso. La reazione di diphenyldiazomethane (DDM) con l’acido p– nitrobenzoico, condotte in batch e flusso, è stato scelto per la prova di concetto.
Abstract
La tecnologia di flusso continuo è stato identificato come strumentale per economici e ambientali vantaggi sfruttando superior miscelazione, trasferimento di calore e riduzione dei costi grazie alla strategia “scala fuori” in contrasto con la tradizionale “scaling up”. Qui, segnaliamo la reazione di diphenyldiazomethane con l’acido p– nitrobenzoico in modalità batch e flusso. Per trasferire in modo efficace la reazione dal batch modalità di flusso, è necessario prima condotta la reazione nel batch. Di conseguenza, la reazione di diphenyldiazomethane è stata studiata in batch in funzione della temperatura, tempo di reazione e concentrazione per ottenere informazioni cinetiche e parametri di processo. Il set-up di vetro flusso reattore è descritto e combina due tipi di moduli di reazione con “miscelazione” e “lineare” microstrutture. Infine, la reazione di diphenyldiazomethane con l’acido p– nitrobenzoico è stato condotto con successo nel reattore di flusso, con fino a 95% conversione di diphenyldiazomethane in 11 min. Questa prova di reazione concetto mira a fornire la comprensione per gli scienziati a considerare la competitività, la sostenibilità e la versatilità nella loro ricerca di tecnologia di flusso.
Introduction
Ingegneria e chimica verde stanno creando un cambiamento di cultura per la direzione futura dell’industria1,2,3,4. Tecnologia a flusso continuo è stata identificata come strumentale per i suoi vantaggi ambientali ed economici sfruttando la superiore di miscelazione, trasferimento di calore e riduzione dei costi grazie alla strategia “scala fuori” in contrasto con la tradizionale “scaling up”5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Anche se le industrie produttrici di prodotti di alto valore come l’industria farmaceutica a lungo hanno favorito l’elaborazione in batch, i vantaggi della tecnologia di flusso sono diventati attraenti a causa di concorrenza economica e vantaggi di produzione commerciale di montaggio 11. ad esempio, quando i processi batch di scalabilità verticale , unità di scala pilota deve essere costruita e gestita per l’accertamento di calore precisi e meccanismi di trasferimento di massa. Questo è difficilmente sostenibile e sostanzialmente sottrae il negoziabili brevettare la vita del prodotto. Al contrario, permette di elaborazione del flusso continuo per i vantaggi di scalabilità, eliminando la fase di impianto pilota e Ingegneria associato con produzione scala-un notevole incentivo finanziario. Di là dell’impatto economico, tecnologia continua consente inoltre atomico e processi efficienti di energia. Per esempio, miscelazione avanzata migliora il trasferimento di massa per sistemi bifasici, portando a maggiori rendimenti, strategie di recupero del catalizzatore e successivi schemi di riciclaggio. Inoltre, la capacità di gestire con precisione la temperatura di reazione conduce ad un controllo preciso di reazione cinetica e prodotto distribuzione12. Il controllo di processo avanzato, qualità del prodotto (selettività di prodotto) e riproducibilità sono forte impatto sia dal punto di vista ambientale e finanziario.
Reattori di flusso sono disponibili in commercio con un’ampia varietà di formati e disegni. Inoltre, personalizzazione dei reattori per soddisfare le esigenze di processo è facilmente realizzabile. Qui, segnaliamo gli esperimenti condotti in un reattore di flusso continuo di vetro (Figura 1). L’Assemblea di microstrutture (161 x 131 x 8 mm) di vetro è compatibile con una vasta gamma di prodotti chimici e solventi ed è resistente alla corrosione sopra una vasta gamma di temperature (-25 – 200 ° C) e pressioni (fino a 18 bar). Le microstrutture e la loro disposizione sono stati progettati per miscelazione multi-iniezione, ad alte prestazioni, tempo di permanenza flessibile e preciso del calore. Tutte le microstrutture sono dotate di due strati fluidici (-25 – 200 ° C, fino a 3 bar) per lo scambio termico su entrambi i lati del livello di reazione. Velocità di trasferimento di calore sono proporzionali alla superficie del trasferimento di calore e inversamente proporzionale al suo volume. Quindi, queste microstrutture facilitano un rapporto superficie-volume ottimale per la migliore trasmissione del calore. Ci sono due tipi di microstrutture (cioè moduli): “miscelazione” moduli e moduli “lineari” (Figura 2). I moduli di “miscelazione” a forma di cuore sono progettati per indurre la turbolenza e massimizzare la miscelazione. Al contrario, i moduli lineari forniscono ulteriore tempo.
Come prova di concetto, abbiamo selezionato la reazione ben descritta di diphenyldiazomethane con acidi carbossilici13,14,15,16,17. Lo schema di reazione è illustrato nella Figura 3. Il trasferimento iniziale del protone dall’acido carbossilico per il diphenyldiazomethane è lento ed è il punto tasso-determinazione. Il secondo passo è rapido e produce il prodotto di reazione e azoto. La reazione è stata inizialmente studiata per confrontare la relativa acidità degli acidi carbossilici organici in solvente organico (aprotico e protico). La reazione è primo ordine nella diphenyldiazomethane e primo ordine degli acidi carbossilici.
Sperimentalmente, la reazione è stata condotta in presenza di grande eccesso di acido carbossilico (10 molari equivalenti). Di conseguenza, il tasso era pseudo primo ordine per quanto riguarda il diphenyldiazomethane. La seconda costante di velocità di ordine può essere ottenuta dividendo la costante di velocità ottenuti sperimentalmente pseudo prima ordine per la concentrazione iniziale dell’acido carbossilico. Inizialmente, la reazione di diphenyldiazomethane con acido benzoico (pKa = 4.2) è stato studiato. In batch, la reazione è sembrato essere relativamente lento, raggiungendo circa 90% conversione in 96 minuti. Come il tasso di reazione è direttamente proporzionale all’acidità dell’acido carbossilico, abbiamo scelto come un socio di reazione il più acido carbossilico acido, l’acido p– nitrobenzoico (pKa = 3.4) per accorciare i tempi di reazione. La reazione di p– nitrobenzoico acido con diphenyldiazomethane in etanolo anidro è stata studiata così in batch e di flusso (Figura 4). I risultati sono forniti in dettaglio nella sezione seguente.
Quando la reazione è condotta in etanolo, possono essere formati tre prodotti: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, che risulta dalla reazione di acido p– nitrobenzoico il difenilmetano diazonio intermedio; (ii) etere etilico benzhydryl ottenuto dalla reazione del solvente, etanolo, con il difenilmetano diazonio; e (iii) azoto. Distribuzione del prodotto non è stata studiata come è ben documentato nella letteratura; piuttosto abbiamo concentrato la nostra attenzione al trasferimento di tecnologia della reazione batch a flusso continuo13,14,15. Sperimentalmente è stata monitorata la scomparsa della diphenyldiazomethane. La reazione procede con un cambiamento di colore chiaro, che possa essere osservato visivamente tramite spettroscopia UV-Vis. Questo deriva dal fatto che il diphenyldiazomethane è un composto fortemente viola, mentre tutti gli altri prodotti dalla reazione sono incolori. Di conseguenza, la reazione può essere visivamente monitorata su base qualitativa e quantitativamente seguita dalla spettroscopia UV (cioè scomparsa dell’assorbimento del diazometano difenile a 525 nm). Qui, segnaliamo in primo luogo la reazione di diphenyldiazomethane e p– nitrobenzoico acido in etanolo in batch come funzione del tempo. In secondo luogo, la reazione è stato correttamente trasferita e svolte nel reattore di flusso di vetro. Monitorando la scomparsa di diphenyldiazomethane mediante spettroscopia UV (in modalità batch e flusso) è stato accertato lo stato di avanzamento della reazione.
Protocol
Representative Results
Discussion
Chimica di flusso ha guadagnato molta attenzione recentemente con una media di circa 1.500 pubblicazioni sull’argomento, ogni anno in aree di ricerca di chimica (29%) e ingegneria (25%). Molti processi di successo sono stati condotti nel flusso. In numerosi casi, chimica di flusso è stata dimostrata per esibire prestazioni superiori in batch per molte applicazioni quali le preparazioni a base di principi farmacologicamente attivi30,31, prodotti naturali<sup clas…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vorremmo ringraziare Corning per il dono del reattore di flusso di vetro.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
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