Flyt kjemi bærer miljømessige og økonomiske fordeler ved å utnytte overlegen miksing, varme overføring og koste fordeler. Her gir vi en blåkopi for å overføre kjemiske prosesser fra parti til flyt modus. Reaksjonen av diphenyldiazomethane (DDM) med p– nitrobenzoic acid, gjennomført i satsvis og flyt, ble valgt for bevis på konseptet.
Kontinuerlig flyt-teknologi har blitt identifisert som instrumental miljømessige og økonomiske fordeler utnytte superior blander, varme overføring og kostnadsbesparelser gjennom “skalering ut” strategien i motsetning til den tradisjonelle “skalering opp”. Her rapporterer vi reaksjonen av diphenyldiazomethane med p– nitrobenzoic syre både bunke og flyte. For å effektivt overføre reaksjonen fra parti til flyt-modus, er det avgjørende første gjennomføringen reaksjonen i satsvis. Som en konsekvens, ble reaksjonen av diphenyldiazomethane først studert i satsvis som en funksjon av temperatur, reaksjonstid og konsentrasjon å få kinetic informasjon og behandle parametere. Glass flyt reaktoren opplegget er beskrevet og kombinerer to modultyper reaksjon med “blande” og “lineær” microstructures. Til slutt, reaksjonen av diphenyldiazomethane med p– nitrobenzoic syre ble vellykket gjennomført i flyt reaktoren, med opp til 95% konvertering av diphenyldiazomethane i 11 min. Dette bevis på konseptet reaksjon som mål å gi innsikt for forskere å flyt-teknologi konkurranseevne, bærekraft og allsidighet i sin forskning.
Grønn kjemi og engineering skaper en kultur endring for den fremtidige retningen av industrien1,2,3,4. Kontinuerlig flyt-teknologi har blitt identifisert som for sine miljømessige og økonomiske fordeler utnytte overlegen miksing, varmeoverføring, og kostnadsbesparelser gjennom “skalering ut” strategien i motsetning til den tradisjonelle “skalering opp”5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Selv om industrien produsere høyverdige produkter som den farmasøytiske industrien har lenge foretrukket gruppebehandling, har fordelene ved flyt-teknologi blitt attraktive på grunn av monterer økonomisk konkurranse og kommersiell produksjon fordeler 11. For eksempel når skalere opp satsvise prosesser, pilot enheter må bygges og å fastslå nøyaktig varme og masse overføring mekanismer. Dette er neppe bærekraftig og trekker betydelig fra salgbare patent livet av produktet. Derimot kontinuerlig behandling gir fordeler av skala ut, eliminere pilot-plant fasen og engineering knyttet til produksjon skala-en betydelig økonomisk incentiv. Utover den økonomiske virkningen, kontinuerlig teknologi også gjør Atom og energi effektiv prosesser. For eksempel forbedrer forbedret blande masse overføring for bifasisk systemer, fører til bedre avlinger, katalysator utvinning strategier og påfølgende resirkuleringsprogrammer. I tillegg fører muligheten til å administrere nøyaktig reaksjon temperaturen til nøyaktig kontroll reaksjonen kinetics og produktet distribusjon12. Forbedrede kontrollen, kvaliteten på produktet (produkt selektivitet) og reproduserbarhet er slagkraftige både fra miljømessige og økonomiske standpunktene.
Flyt reaktorene er tilgjengelige kommersielt med en rekke størrelser og design. I tillegg kan lett tilpasning av reaktorer etter prosessen behov oppnås. Her rapporterer vi eksperimenter utført i glass kontinuerlig reaktoren (figur 1). Montering av microstructures (161 mm x 131 mm x 8 mm) laget av glass er kompatible med en rekke kjemikalier og løsemidler og korrosjonsbestandig over et bredt spekter av temperaturer (-25-200 ° C) og press (opptil 18 bar). Microstructures og deres arrangement ble designet for flere injeksjon, høy ytelse miksing, fleksibel botid og presis varmeoverføring. Alle microstructures er utstyrt med to fluidic lag (-25-200 ° C, inntil 3 bar) for varmen utveksling på hver side av reaksjon laget. Varme forflytning ratene er proporsjonal med varme overføring areal og omvendt proporsjonal med volumet. Dermed lette disse microstructures en optimal overflate-til-volum ratio for bedre varmeoverføring. Det finnes to typer microstructures (dvs. moduler): “blande” moduler og “lineær” moduler (figur 2). Hjerte-formet “blande” modulene er utformet for å indusere turbulens og maksimere miksing. I kontrast, gir lineær moduler ekstra botid.
Som bevis på konseptet valgte vi godt beskrevet reaksjonen av diphenyldiazomethane med karboksylsyre,13,,14,,15,,16,,17. Reaksjon ordningen er vist i Figur 3. Første overføring av proton fra karboksylsyre til diphenyldiazomethane er langsom og er rente-bestemme skritt. Det andre trinnet er rask og gir reaksjon produktet og nitrogen. Reaksjonen ble først undersøkt for å sammenligne relative surheten av organisk karboksylsyre i organiske løsemidler (aprotiske og protic). Reaksjonen er første orden i diphenyldiazomethane og første orden i karboksylsyrer.
Eksperimentelt, ble reaksjonen gjennomført i nærvær av store overskudd av karboksylsyre (10 molar ekvivalenter). Som en konsekvens, var hastigheten pseudo første bestillingen med hensyn til diphenyldiazomethane. Andre rekkefølge rate konstant kan deretter hentes ved å dele eksperimentelt innhentet pseudo første bestillingen frekvens konstant første konsentrasjonen av karboksylsyre. I utgangspunktet reaksjonen av diphenyldiazomethane med benzosyre (pKa = 4.2) ble undersøkt. I bunke, reaksjonen syntes å være relativt treg, nå om 90% konvertering i 96 minutter. Som reaksjon frekvensen er direkte proporsjonal med surheten av karboksylsyre, vi valgte som reaksjon partner surere karboksylsyre, p– nitrobenzoic acid (pKa = 3.4) å forkorte reaksjonstid. Reaksjonen av p– nitrobenzoic syre med diphenyldiazomethane i vannfri etanol ble dermed undersøkt i bunke og flyte (Figur 4). Resultatene er gitt i detalj nedenfor.
Når reaksjonen utføres i etanol, tre produkter kan dannes: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, som resultatene fra reaksjonen av p– nitrobenzoic syre med diphenylmethane diazonium mellomliggende; (ii) benzhydryl ethyl Eter som er Hentet fra reaksjon løsemiddel, etanol, med diphenylmethane diazonium; og (iii). Det produkt distribusjonen var ikke studert som det er godt dokumentert i litteratur. snarere fokuserer vi vår oppmerksomhet til teknologioverføring av satsvise reaksjonen til kontinuerlig13,14,15. Eksperimentelt var forsvinningen av diphenyldiazomethane overvåket. Reaksjonen fortsetter med levende fargeendring, som kan observeres visuelt av UV-Vis spektroskopi. Dette skyldes det faktum at diphenyldiazomethane er et sterkt lilla sammensatt mens alle andre produkter fra reaksjonen er fargeløs. Derfor reaksjonen kan visuelt overvåket på kvalitative basis og kvantitativt etterfulgt av UV spektroskopi (i.e. forsvinningen av diphenyl diazometan opptaket på 525 nm). Her rapporterer vi først reaksjonen av diphenyldiazomethane og p– nitrobenzoic syre i etanol satsvis som en funksjon av tid. Dernest var reaksjonen vellykket overført og gjennomført glass flyt reaktoren. Fremdriften av reaksjonen ble konstatert ved å overvåke forsvinningen av diphenyldiazomethane med UV-spektroskopi (i bunke og flyte moduser).
Flyt kjemi har fått mye oppmerksomhet nylig med et gjennomsnitt på rundt 1500 publikasjoner om emnet årlig i forskningsområder kjemi (29%) og Engineering (25%). Mange vellykkede prosesser er gjennomført i flyt. I mange tilfeller flyt kjemi ble demonstrert viser overordnede forestillinger til bunke for mange programmer som forberedelsene til pharmaceutically aktive ingredienser30,31, naturlige produkter32, og spesialitet, høy verdi kj…
The authors have nothing to disclose.
Vi vil gjerne takke Corning for gave glass flyt reaktoren.
Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
GC vials | VWR | Any other providing company works | |
Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |