Kontinuerlig kjemi: Reaksjon av Diphenyldiazomethane med p- Nitrobenzoic syre
Summary
Flyt kjemi bærer miljømessige og økonomiske fordeler ved å utnytte overlegen miksing, varme overføring og koste fordeler. Her gir vi en blåkopi for å overføre kjemiske prosesser fra parti til flyt modus. Reaksjonen av diphenyldiazomethane (DDM) med p– nitrobenzoic acid, gjennomført i satsvis og flyt, ble valgt for bevis på konseptet.
Abstract
Kontinuerlig flyt-teknologi har blitt identifisert som instrumental miljømessige og økonomiske fordeler utnytte superior blander, varme overføring og kostnadsbesparelser gjennom “skalering ut” strategien i motsetning til den tradisjonelle “skalering opp”. Her rapporterer vi reaksjonen av diphenyldiazomethane med p– nitrobenzoic syre både bunke og flyte. For å effektivt overføre reaksjonen fra parti til flyt-modus, er det avgjørende første gjennomføringen reaksjonen i satsvis. Som en konsekvens, ble reaksjonen av diphenyldiazomethane først studert i satsvis som en funksjon av temperatur, reaksjonstid og konsentrasjon å få kinetic informasjon og behandle parametere. Glass flyt reaktoren opplegget er beskrevet og kombinerer to modultyper reaksjon med “blande” og “lineær” microstructures. Til slutt, reaksjonen av diphenyldiazomethane med p– nitrobenzoic syre ble vellykket gjennomført i flyt reaktoren, med opp til 95% konvertering av diphenyldiazomethane i 11 min. Dette bevis på konseptet reaksjon som mål å gi innsikt for forskere å flyt-teknologi konkurranseevne, bærekraft og allsidighet i sin forskning.
Introduction
Grønn kjemi og engineering skaper en kultur endring for den fremtidige retningen av industrien1,2,3,4. Kontinuerlig flyt-teknologi har blitt identifisert som for sine miljømessige og økonomiske fordeler utnytte overlegen miksing, varmeoverføring, og kostnadsbesparelser gjennom “skalering ut” strategien i motsetning til den tradisjonelle “skalering opp”5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Selv om industrien produsere høyverdige produkter som den farmasøytiske industrien har lenge foretrukket gruppebehandling, har fordelene ved flyt-teknologi blitt attraktive på grunn av monterer økonomisk konkurranse og kommersiell produksjon fordeler 11. For eksempel når skalere opp satsvise prosesser, pilot enheter må bygges og å fastslå nøyaktig varme og masse overføring mekanismer. Dette er neppe bærekraftig og trekker betydelig fra salgbare patent livet av produktet. Derimot kontinuerlig behandling gir fordeler av skala ut, eliminere pilot-plant fasen og engineering knyttet til produksjon skala-en betydelig økonomisk incentiv. Utover den økonomiske virkningen, kontinuerlig teknologi også gjør Atom og energi effektiv prosesser. For eksempel forbedrer forbedret blande masse overføring for bifasisk systemer, fører til bedre avlinger, katalysator utvinning strategier og påfølgende resirkuleringsprogrammer. I tillegg fører muligheten til å administrere nøyaktig reaksjon temperaturen til nøyaktig kontroll reaksjonen kinetics og produktet distribusjon12. Forbedrede kontrollen, kvaliteten på produktet (produkt selektivitet) og reproduserbarhet er slagkraftige både fra miljømessige og økonomiske standpunktene.
Flyt reaktorene er tilgjengelige kommersielt med en rekke størrelser og design. I tillegg kan lett tilpasning av reaktorer etter prosessen behov oppnås. Her rapporterer vi eksperimenter utført i glass kontinuerlig reaktoren (figur 1). Montering av microstructures (161 mm x 131 mm x 8 mm) laget av glass er kompatible med en rekke kjemikalier og løsemidler og korrosjonsbestandig over et bredt spekter av temperaturer (-25-200 ° C) og press (opptil 18 bar). Microstructures og deres arrangement ble designet for flere injeksjon, høy ytelse miksing, fleksibel botid og presis varmeoverføring. Alle microstructures er utstyrt med to fluidic lag (-25-200 ° C, inntil 3 bar) for varmen utveksling på hver side av reaksjon laget. Varme forflytning ratene er proporsjonal med varme overføring areal og omvendt proporsjonal med volumet. Dermed lette disse microstructures en optimal overflate-til-volum ratio for bedre varmeoverføring. Det finnes to typer microstructures (dvs. moduler): “blande” moduler og “lineær” moduler (figur 2). Hjerte-formet “blande” modulene er utformet for å indusere turbulens og maksimere miksing. I kontrast, gir lineær moduler ekstra botid.
Som bevis på konseptet valgte vi godt beskrevet reaksjonen av diphenyldiazomethane med karboksylsyre,13,,14,,15,,16,,17. Reaksjon ordningen er vist i Figur 3. Første overføring av proton fra karboksylsyre til diphenyldiazomethane er langsom og er rente-bestemme skritt. Det andre trinnet er rask og gir reaksjon produktet og nitrogen. Reaksjonen ble først undersøkt for å sammenligne relative surheten av organisk karboksylsyre i organiske løsemidler (aprotiske og protic). Reaksjonen er første orden i diphenyldiazomethane og første orden i karboksylsyrer.
Eksperimentelt, ble reaksjonen gjennomført i nærvær av store overskudd av karboksylsyre (10 molar ekvivalenter). Som en konsekvens, var hastigheten pseudo første bestillingen med hensyn til diphenyldiazomethane. Andre rekkefølge rate konstant kan deretter hentes ved å dele eksperimentelt innhentet pseudo første bestillingen frekvens konstant første konsentrasjonen av karboksylsyre. I utgangspunktet reaksjonen av diphenyldiazomethane med benzosyre (pKa = 4.2) ble undersøkt. I bunke, reaksjonen syntes å være relativt treg, nå om 90% konvertering i 96 minutter. Som reaksjon frekvensen er direkte proporsjonal med surheten av karboksylsyre, vi valgte som reaksjon partner surere karboksylsyre, p– nitrobenzoic acid (pKa = 3.4) å forkorte reaksjonstid. Reaksjonen av p– nitrobenzoic syre med diphenyldiazomethane i vannfri etanol ble dermed undersøkt i bunke og flyte (Figur 4). Resultatene er gitt i detalj nedenfor.
Når reaksjonen utføres i etanol, tre produkter kan dannes: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, som resultatene fra reaksjonen av p– nitrobenzoic syre med diphenylmethane diazonium mellomliggende; (ii) benzhydryl ethyl Eter som er Hentet fra reaksjon løsemiddel, etanol, med diphenylmethane diazonium; og (iii). Det produkt distribusjonen var ikke studert som det er godt dokumentert i litteratur. snarere fokuserer vi vår oppmerksomhet til teknologioverføring av satsvise reaksjonen til kontinuerlig13,14,15. Eksperimentelt var forsvinningen av diphenyldiazomethane overvåket. Reaksjonen fortsetter med levende fargeendring, som kan observeres visuelt av UV-Vis spektroskopi. Dette skyldes det faktum at diphenyldiazomethane er et sterkt lilla sammensatt mens alle andre produkter fra reaksjonen er fargeløs. Derfor reaksjonen kan visuelt overvåket på kvalitative basis og kvantitativt etterfulgt av UV spektroskopi (i.e. forsvinningen av diphenyl diazometan opptaket på 525 nm). Her rapporterer vi først reaksjonen av diphenyldiazomethane og p– nitrobenzoic syre i etanol satsvis som en funksjon av tid. Dernest var reaksjonen vellykket overført og gjennomført glass flyt reaktoren. Fremdriften av reaksjonen ble konstatert ved å overvåke forsvinningen av diphenyldiazomethane med UV-spektroskopi (i bunke og flyte moduser).
Protocol
Representative Results
Discussion
Flyt kjemi har fått mye oppmerksomhet nylig med et gjennomsnitt på rundt 1500 publikasjoner om emnet årlig i forskningsområder kjemi (29%) og Engineering (25%). Mange vellykkede prosesser er gjennomført i flyt. I mange tilfeller flyt kjemi ble demonstrert viser overordnede forestillinger til bunke for mange programmer som forberedelsene til pharmaceutically aktive ingredienser30,31, naturlige produkter32, og spesialitet, høy verdi kj…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi vil gjerne takke Corning for gave glass flyt reaktoren.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas – a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green – Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. . Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. . Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. . Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
