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Chemistry

Mechanochemistry fiable : Protocoles pour des résultats reproductibles de soigné et liquide assistée expériences de broyage-broyeur à boulets

Published: January 23, 2018 doi: 10.3791/56824
Automatic Translation
1, 1,2, 1
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

Summary

Nous présentons des procédures détaillées pour produire des courbes expérimentales d’équilibre de la composition de phase en fonction de la concentration de solvant dans un système à l’état solide sous conditions de fraisage.

Abstract

Les résultats de l’équilibre de meules de moulin balle peuvent changer radicalement en fonction du même infimes variations dans les conditions expérimentales telles que la présence de très faibles quantités de solvant ajouté. Pour avec précision et de façon reproductible capturer cette sensibilité, l’expérimentateur doit examiner attentivement tous les facteurs simples qui peuvent affecter le broyeur à boulets meulage réaction incriminés, de veiller à ce que les bocaux de meulage sont propres et secs avant utilisation, à avec précision, ajoutant la stoechiométrie des produits de départ, de valider que la livraison du volume de solvant est exacte, à faire en sorte que l’interaction entre le solvant et la poudre est bien entendue et, si nécessaire, une durée de trempage spécifique est ajoutée à la procédure. Des études cinétiques préliminaires sont essentiels pour déterminer le moment de fraisage nécessaire pour atteindre l’équilibre. Alors seulement les courbes de phase exquise composition peuvent être obtenus en fonction de la concentration en solvant sous ballon moulin liquide assistée meulage (LAG). En utilisant le stricts et minutieux des procédures analogues à celles présentées ici, ces courbes d’équilibre de fraisage peuvent être obtenus pour pratiquement tous les systèmes de fraisage. Le système que nous utilisons pour démontrer ces procédures est une réaction d’échange disulfure à partir du mélange équimolaire de deux homodimères d’obtenir à l’équilibre quantitatif hétérodimère. Ce dernier est formé de boulets de broyage sous deux différents polymorphes, forme A et B du formulaire. Le rapport R = [Formulaire B] / ([formule A] + [Formule B]) au fraisage équilibre dépend de la nature et la concentration du solvant dans le bocal de fraisage.

Introduction

Mechanochemistry à l’aide de moulin manuel ou boule, équipement de meulage est devenu de plus en plus populaire ces dernières années comme une alternative attrayante et durable aux méthodes de la solution traditionnelle pour la synthèse de matériaux. 1 il est attrayant parce qu’il permet une réaction entre solides à atteindre efficacement et quantitativement. Il s’agit d’une technique durable « verte », nécessitant peu ou pas de solvant. Mouture ou meulage manuelle peut être effectuée bien rangés, c'est-à-dire non ajouté de solvants, ni solvant assistée : dans le second, appelé « liquide assistée meulage » (gal),2,3,4 très petites quantités de liquide ajouté peuvent accélérer ou même activer autrement inaccessible réactions mécanochimiques entre solides. Mécanochimiques méthodes ont été utilisées pour un nombre croissant de différentes réactions chimiques et de synthèses de composés inorganiques et organiques,5,6,7,8,9 ,11 aussi bien en ce qui concerne la formation des architectures supramoléculaires comme moléculaire co-cristaux, metalorganic de14 cadres de12,13,,15, 16 , 17 et même des cages18 et rotaxanes19. Il semble que beaucoup de processus peut procéder en l’absence de solvant ou avec un solvant présent dans des quantités minimes de sous-stoechiométriques. 2 , 3 , 4 les mécanismes et les forces impliquées dans la synthèse chimique et supramoléculaires réactions induites par les conditions mécanochimiques font débat. 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

Notre recherche se concentre sur les résultats d’équilibre final du broyeur à boulets meulage des processus et le rôle de solvant à l’équilibre dans des conditions LAG ball mill. En effet, après que le broyeur à boulets meulage réaction atteint fin, équilibre thermodynamique est atteint dans les deux systèmes, que nous avons étudié jusqu'à présent dans notre système, avec une composition de phase stable. 25 les facteurs qui peuvent affecter l’équilibre final sont nombreux et diversifiés : boule moulin jar taille et forme et matériau, roulement à billes taille et poids et matériel, fraisage fréquence, température et solvant nature et concentration. C’est évidemment le cas lors de l’ajout de la thermodynamique résultat des changements meulage réaction spectaculaire en réponse à un changement dans le volume de solvant, qui peut être parfois aussi bas que 1 µL par 200 mg de poudre totale. 25 attention et strictes procédures expérimentales doivent être testés et suivis afin d’atteindre la précision reproductible et l’exactitude des résultats expérimentaux, de réactifs et les produits de stockage, de pipetage et opérations de fraisage avant de mélanger. Il est difficile de contrôler ou même analyser des paramètres dans un bocal de fraisage. Par conséquent, l’utilisation d’une usine de mélangeur mécanique (aussi appelée moulin vibratoire), qui permet pour les durées et les fréquences de fraisage reproductible et contrôlé et scellé de fraisage en pots sont essentielles. Veiller à ce que tous les boule de moulin de meulage de réactions portée équilibre nécessite quelques recherches cinétiques préliminaire des conditions expérimentales. Le mélangeur mécanique utilisé pour les courbes que nous présentons ici a été modifié. Afin d’éviter que les pots réchauffe à travers l’écoulement continu de l’échappement du moteur dans l’enceinte étanche sur de longues périodes de broyage, le carter de sécurité d’étanchéité de la partie avant de l’appareil a été supprimé, et un écran de sécurité externe a été placé dans sa pla ce.

Le système que nous avons utilisé comme premier exemple est la réaction d’échange disulfure entre bis-2-nitrophenyldisulfide ( 1-1du nom) et bis-4-chlorophenyldisulfide (nommé 2-2) en présence d’une petite quantité de catalyseur base 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0]undec-7-ene (dbu) de produire sur le broyeur à boulets soignée de meulage (NG) et traîne le composé 4-chlorophényl-2-nitrophényl-disulfure de (nommé 1-2). 26 , 27 ce dernier est formé de boulets de broyage sous deux différents polymorphes, forme A et B du formulaire. Pour beaucoup de différents solvants LAG, formule A est le produit thermodynamique dans ballon moulin NG conditions ou si pas assez solvant est utilisé dans la réaction de meulage prise vers l’équilibre, tandis que Le formulaire B est obtenu comme le produit thermodynamique sous ballon conditions gal moulin à l’équilibre lorsque suffisamment solvant est ajouté à la meunerie jar. En effet forme A peuvent être obtenues Forme B sous le broyeur à boulets NG, tandis que la Formule B peuvent être obtenus de formule A boulets LAG. Cette transformation directe dans des expériences de fraisage a signalé avant dans d’autres systèmes,28,29 et il a été signalé que la nature et la concentration du solvant déterminent le polymorphe obtenu dans des conditions de latence. 30 nos résultats expérimentaux publiés comprennent l’étude des courbes d’équilibre pour une gamme de solvants organiques de fraisage. Voici le rapport de composition équilibre en phase R = [Formulaire B] / ([formule A] + [Formule B]) est représentée selon le volume du solvant de décalage ajouté pour chaque expérience. Le début de la courbe de l’équilibre et la finesse de la courbe trouvées à dépendre de la nature et la quantité molaire du solvant ajouté le bocal de fraisage.

Figure 1
Figure 1 : Schéma réactionnel de la broyeur à boulets meulage des expériences et concept clé des courbes d’équilibre solvant à l’aide de la valeur de R.
Ces courbes d’équilibre montre graphiquement l’effet de l’addition de quelques gouttes de solvant (axe x) sur la composition de la phase du produit (axe y) quelle boule de moulin de meulage pour longtemps assez pour atteindre les conditions d’équilibre. La partie inférieure des comptes graphique pour formule A formé quantitativement, la partie supérieure du graphique de Forme B étant quantitativement formé pendant que le mélange de formule A et B du formulaire est formé de la gamme du solvant comptabilité pour la partie sigmoïde du graphique. Ce chiffre a été réimprimé avec des modifications mineures de l’information supplémentaire en Chim. Sci., 2016, 7, 6617 (Réf. 25). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Aspects thermodynamiques sont générales et doivent s’appliquer à n’importe quel système de fraisage donnée. Un exemple pour montrer la généralité de nos observations, une courbe d’équilibre analogue a également été produite pour un deuxième système : les deux polymorphes de cristal Co 1:1 de la théophylline (tp) avec benzamide (bzm), forme I et forme II, où le résultat dépend du volume d’eau dans le mélange de meulage. 25 ces phase de composition par rapport aux courbes d’équilibre de concentration solvant sont essentielles pour étudier l’interaction entre les surfaces de nanocristaux semiconducteurs et les molécules de solvant à l’équilibre sur les boulets de broyage des réactions. Nos résultats démontrent que certaines courbes d’équilibre sont très coupantes, montrant un comportement « tout ou rien », ce qui est caractéristique des particules avec un grand nombre de sites d’adsorption et de coopérativité positive du processus de liaison. 31 les courbes d’équilibre moins profondes indiquent un niveau inférieur de coopérativité et suggèrent la présence d’une troisième phase à l’équilibre, éventuellement une phase amorphe impliquant le dissolvant lui-même. Ces courbes d’équilibre de fraisage ont été produites pour aucun autre système à notre connaissance. Nous croyons que c’est en partie en raison de la sensibilité inhérente du système à l’état solide à même de très petites modifications de l’environnement conditions ball mill LAG.

Préparation des courbes de concentration solvant bon et fiable ne peut être atteint que si les expérimentateurs soigneusement valider leurs compétences pipetage avec ensembles de formation et s’ils comprennent pleinement (i) Comment les pipettes et les seringues fonctionnent et (ii) si l’équipement qu’ils avez sélectionné pour offrir un volume précis d’un solvant est adapté pour effectuer le travail prévu. La livraison d’un volume exact de solvant peut être accomplie avec une variété d’équipements, ce qui est pipettes ou seringues et leur choix peut dépendre de la disponibilité, de préférence de l’utilisateur et de compétences, pression de vapeur du solvant utilisé et visant la demande de la boulets de broyage des expériences.

Pipettes sont disponibles dans le commerce comme le déplacement d’air ou volumétrique, couvrant de nombreuses gammes de solvants. Les deux types de pipettes sont disponibles dans le commerce comme à commande manuelle ou automatisée par voie électronique. Pipettes automatiques sont généralement préférés car ils sont moins dépendants sur les compétences de l’expérimentateur pour pouvoir aspirer ou dispenser un solvant uniformément à une vitesse donnée. L’expérimentateur doit s’appuyer sur la capacité des pipettes de distribuer le volume exact du solvant. Cela peut seulement se produire si les pipettes sont exacts, à commencer par, bien entretenu, entretenu et étalonné périodiquement. En règle générale, les services d’étalonnage externe pipette seront étalonnera pipettes à la norme ISO 8655, utilisant l’eau comme solvant. Par conséquent, pour chacun des solvants organiques, l’expérimentateur doit valider leur exactitude et leur précision de pipetage grâce à des expériences de pesage précis sur la plage de volume destiné à être distribué.

Les équipements de livraison solvant plus couramment utilisés sont les pipettes de déplacement d’air qui nécessite une astuce être montés sur le corps de seringue. Ils fonctionnent sur un principe de coussin d’air ; le mouvement ascendant du piston produit un vide partiel dans la pointe, causant le liquide être aspiré par la pointe qui est séparée de l’extrémité du piston par le coussin d’air. La phase de vapeur du solvant pipeté va commencer à s’équilibrer dans le coussin d’air, la mesure de l’évaporation dépendra de sa pression de vapeur. Prémouillage est crucial lors de l’utilisation des pipettes à volume variable fixé à leur gamme de volume le plus bas, depuis le rapport de l’espace aérien de liquide et la possibilité d’évaporation augmente considérablement par rapport à quand la pipette est fixée à la partie supérieure de son aire de répartition de volume. L’expérimentateur saura lorsque cet équilibre est atteint, car le solvant aliquot est suspendus mais séparé de l’extrémité du piston à partir d’un ressort, le solvant à l’extrémité de la pointe de rester ferme quand la pipette a lieu en position verticale pendant quelques secondes : le solvant à l’intérieur de la pointe ne devrait pas s’affaisser ou goutte à goutte. Pipettes de déplacement d’air peuvent être utilisés dans deux modes ; le plus généralement utilisé est le mode de pipetage avant où tout le solvant aspiré est quantitativement dispensé par un mouvement complet du piston. L’autre mode est le mode de pipetage inverse ; dans ce mode, un excès calculé du solvant est aspiré par la pipette et lubrifications quantitatif, un volume résiduel de solvant restent donc dans l’embout de la pipette qui doit être disposé à perdre. Mode de pipetage inverse peut être plus approprié pour volume infime visqueux et distribution de solvants. Toutefois, pour la haute pression de vapeur de solvants comme le dichlorométhane (DCM) ou de l’éther diéthylique, équilibration dans la pipette de déplacement d’air ne peut être facilement réalisée. Pipettes volumétriques ou seringues sont plus adaptés dans ce cas.

Nous proposons que la composition de phase d’équilibre par rapport aux courbes de concentration solvant puisse être obtenue pour n’importe quel système dans des conditions LAG moulin ball suffisamment bien conçu, réalisé et contrôlé.

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Protocol

1. validation de la distribution précise des solvants organiques

  1. Validation de pipetage précis de solvants organiques dans mode de pipetage inverse
    NOTE : Pipettes de déplacement d’Air en mode de pipetage inverse ont été sélectionnés pour un solvants gamme de LAG (acétone, l’acétonitrile (MeCN), le tétrahydrofurane (THF), l’acétate d’éthyle (EtOAc), chloroforme (CHCl3) et du diméthylformamide (DMF)) parce qu’ils trempaient très efficace dans les poudres de produits de départ (1-1 et 2-2). Étalonnage préliminaire du mode pipetage inverse avec cette gamme de solvants avait donné une distribution plus précise et exacte des volumes par rapport à avant mode de pipettage. L’utilisation du mode de pipetage inverse a permis de transférer quantitative du volume de solvant dosé à la poudre à l’intérieur de la Jarre de meulage en se reposant à l’intérieur de la pipette paroi du bol à la fin de la procédure de dosage. N’importe quel solvant ont adhéré à l’acier inoxydable paroi du bol serait rapidement et quantitativement adsorbée par la poudre pendant le broyage. Partie intégrante de cette stratégie était d’éviter tout contact de l’embout de la pipette humide avec les poudres car il serait fortement s’agglutiner autour de l’embout de la pipette humide, rendant l’expérience nulle.
    1. Utilisez un équilibre de la 5 figure. Pour la collection navire utiliser un flacon en verre mL 2 plafonnés.
    2. La pipette à déplacement d’air électronique 5 à 120 µL à « inverser le pipetage » la valeur réglée l’aspiration et la distribution de vitesse à la valeur la plus basse.
    3. Réglez le volume, par exemple, à 10,0 µL.
    4. Placer l’embout de la pipette à l’embout de la pipette avec un mouvement vertical ferme pour obtenir une étanchéité parfaite. Ne pas tourner ou déplacer la pipette sur le côté pendant le montage, car cela endommagera la pointe de pipette et compromettre l’étanchéité. Pré humide la pipette 5 fois par aspiration et distribution 10,0 µL en une séquence continue avec le solvant choisi.
    5. Aspirer immédiatement après l’arrosage préventif, 10,0 solvant µL assurant la pipette est tenue verticalement. Plongez la pointe 2 à 3 mm sous la surface du liquide. En mode « inverse le pipetage » un set excès de solvant est automatiquement aspiré.
    6. Doser le volume de 10 µL un flacon taré plafonnés, en assurant la pipette est tenue à un angle de 30 à 45o l’intérieur mur du flacon verre. Tapotez doucement l’extrémité de la pointe contre l’intérieur de la fiole de verre pour capturer toute gouttelette exposée à gauche à la pointe. Boucher le flacon immédiatement et pesez-le. Noter le poids. Disposer de perdre le set excès de solvant à l’intérieur de la pointe.
    7. Remplacer l’embout de la pipette pour un nouveau. Répétez le point 1.1.4 à 1.1.6 au moins 3 fois avec le même volume de jeu. Noter les poids.
    8. Réglez maintenant le volume de la pipette une valeur différente, c'est-à-dire 20,0 µL. Repeat point 1.1.4 à 1.1.7 utilisant 20,0 µL volume. Faire la même procédure avec 30,0 µL, 40,0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 70.0 µL, 80,0 µL, 90,0 µL et 100 µL.
    9. Diluer avec une précision de 1 µL pour un éventail plus restreint requis pour le broyeur à boulets expérience de meulage. Par exemple : pour l’acétonitrile, pipette entre 20 µL et 27 µL avec une précision de 1 µL. Répétez le point 1.1.4 à 1.1.7 utilisant 21,0 µL, 22,0 µL, 23,0 µL, 24,0 µL, 25,0 µL, 26,0 µL et 27,0 µL MeCN.
    10. Calculer le poids moyen. Divisez le poids moyen par la densité du solvant pour obtenir la valeur moyenne du volume dosé. Entrez les valeurs pour le pipeté volume de solvant en µL dans l’axe des x et les valeurs en µL pour les volumes calculés à partir du poids moyen dans l’axe des y. La figure 5 illustre un exemple de ces graphes.
      Remarque : Le coefficient de corrélation pour le graphique de la linéarité doit être r2> 0,99 pour toute la gamme (10-100 µL), ainsi que pour la gamme étroite (20-30 µL).

Figure 5
Figure 5 : Validation de l’exactitude et la précision du volume distribué avec la pipette à déplacement d’air électronique mis à la mode de pipettage, calibré par des expériences de pesée inverse. (a, b)
a) MeCN gamme 10-100 µl ; b) a développé une gamme étroite de 20-30 µL MeCN. Ce chiffre a été réimprimé avec des modifications mineures de l’information supplémentaire en Chim. Sci., 2016, 7, 6617 (Réf. 25). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

  1. Validation de pipetage précis de solvants organiques en mode pipette avant
    NOTE : Pipettes déplacement aérien de pipetage avant mode (mode normal de pipetage) ont été sélectionnés pour un éventail de gal des solvants (méthanol (MeOH), éthanol (EtOH), alcool isopropylique (IPA), SULFOXYDE DIMÉTHYLIQUE DMSO, benzène, toluène et l’eau (H2O)) qui a fait pas tremper ou trempés beaucoup trop lentement dans les poudres de produits de départ (1-1 et 2-2). C’est pourquoi il est absolument essentiel pour éviter la distribution de tout solvant sur les parois intérieures du bol ou sur les surfaces du roulement à billes comme ces résidus de solvants ne seraient pas adsorbées assez efficacement par le solide lors du ponçage et donc pas prennent part dans le broyeur à boulets réaction de meulage. La stratégie consistait à transférer quantitativement le volume du solvant directement à la poudre en posant la pointe de pipette humide sur le dessus de la poudre à la fin de la procédure de dosage sans risquer de s’agglutiner autour de la pointe humide en poudre. L’utilisation de pipetage inverse aurait été inappropriée pour cette gamme de solvants, comme les résidus de solvant qui doivent rester à la pointe de pipette à la fin de la procédure de pipetage auraient été indûment transféré par capillarité lorsque la pointe mouillée était reposée sur poudre et donc distribué plus de solvant que prévu.
    1. Suivez 1.1.1 à 1.1.2 mais Placez la pipette à déplacement d’air électronique en mode « pipetage normal ».
    2. Réglez le volume, par exemple, à 65,0 µL de méthanol et ramenez le pied 1.1.4.
    3. Aspirat 65,0 µL méthanol suit les instruction sur 1.1.5. Sous « pipetage normal » que le volume exact du solvant est automatiquement aspiré.
    4. Verser le méthanol 65,0 µL dans le flacon comme dans 1.1.6 de transférer quantitativement tous le volume. Boucher le flacon immédiatement et pesez-le. Noter le poids et ramenez le pied 1.1.7.
    5. Réglez maintenant le volume dans la pipette à 25,0 µL et répéter le point 1.2.2 à 1.2.4 avec 25,0 µL. Faites de même avec 50,0 µL, 60,0 µL, 75,0 µL, 80,0 µL et méthanol 85,0 µL.
    6. Diluer avec une précision de 1 µL entre µL 63 et 70 µL de méthanol. Répétez le point 1.2.2 à 1.2.4 utilisation 63,0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67,0 µL, 68,0 µL et 69,0 méthanol µL.
    7. Suivez 1.1.10. Le large éventail pour le méthanol est de 25 à 100 µL, et la gamme étroite est de 60 à 79 µL.

2. synthèse du formulaire A et B forme boule moulin à meules

  1. Enquête préliminaire sur le temps de mouture nécessaire pour synthétiser la formule A de broyeur à boulets NG à l’équilibre
    1. Nettoyer les pots de meulage par eux sonification dans l’acétone. Laver avec un détergent, rincer à l’eau et ensuite avec de l’acétone. Sécher les bocaux broyage dans une étuve à 70 ° C pendant 30 min autoriser le broyage bocaux refroidir avant utilisation.
    2. Pesée 104.82 ± 0,1 mg de cristaux 1-1 (0,34 mmol, 1.0 équivalente) utilisant une balance de 5 chiffre décimal. Transvaser quantitativement la poudre pesée à la partie mâle d’un broyage pot de 14 mL en acier inoxydable-fermeture à pression.
      Remarque : Il fonctionne mieux lorsqu’un bateau de pesage est fait de papier sulfurisé de pesage coupé en forme de U que la poudre ne colle pas sur le bateau de pesage lorsque transférés. Le rendent assez petit pour s’adapter facilement à l’intérieur de l’ouverture de la Jarre de meulage pour éviter tout débordement. Comme mesure de précaution, utilisez lame large arrondie pince à épiler, car ils saisir mieux, pour transporter le bateau rempli pesage de l’équilibre à l’intérieur du bocal broyage. Utilisez-les aussi plus tard à gérer les roulements à billes.
    3. 97,66 pesez ± 0,1 mg de cristaux de 2-2 (0,34 mmol, 1,0 équivalent). Transvaser quantitativement la poudre pesée à la partie mâle de la Jarre de meulage. Le pot contient déjà 1-1.
    4. Bien mélanger les réactifs de deux solides à l’intérieur de la Jarre de meulage avec une spatule de micro.
    5. Insérer deux 7,0 mm de diamètre (1,37 g) durci de roulements à billes en acier inoxydable. Déposez-les délicatement sur le dessus de la poudre.
    6. Pipeter 2 µL dbu à l’aide d’une pipette de 1-10 µL et fournir la base de catalyseur au sommet d’une des deux roulements à billes.
      Remarque : prendre soin de ne pas pour permettre le roulement à billes avec dbu à rouler sur la poudre. Cela se traduirait par la poudre étant recouverte de dbu, avant le démarrage de meulage.
    7. Clin d’oeil fermer le bocal de meulage. S’assurer qu'aucun écart n’est laissée à la jonction. Fixer à l’extérieur de la jonction avec un ruban comme précaution supplémentaire.
    8. Installez le pot de broyage dans la pince réglable d’un des deux branches de la meuleuse Moulin de boule. Serrer la vis sur la bride de sécurité jusqu'à ce que le pot est immobilisé.
    9. Tourner le dispositif de serrage auto-bloquants pour la position de verrouillage pour empêcher le bol d’être éjecté durant le broyage. S’assurer que l’autre bras porte un poids similaire dans le récipient afin que le moulin soit bien équilibré tout en meulage et ne pas être endommagé. Installer un écran de sécurité devant le moulin.
      Remarque : La construction dans la grille de protection a été retirée de la meuleuse Moulin de boule et remplacée par un écran de sécurité externe. Ceci permet d’éviter l’évacuation de chaleur du moteur chauffer l’espace fermé où les pots de meulage sont installés et les chauffant pendant le broyage.
    10. Définit la fréquence de la meuleuse Moulin de balle à 30 Hz et le chronomètre pour, par exemple, 5,0 min.
    11. Maintenant, démarrez la meuleuse en appuyant sur le bouton Démarrer . Lorsque le temps est écoulé, l’appareil s’arrête automatiquement. Immédiatement, retirez la bande isolante de la jonction et ouvrir le bocal de meulage.
    12. Analyser les produits immédiatement à la fin du broyage. Exécutez d’abord l’analyse de diffractogram (DRXP) poudre aux rayons x.
    13. Transférer la poudre à partir du broyage pot à un mortier d’agate petit. Briser les grumeaux avec le pilon agate jusqu'à ce que la poudre soit lisse. Transférer un peu de poudre dans le renfoncement rectangulaire de 2 mm sur la plaque en verre DRXP échantillon. Comprimer la poudre avec une lame de verre pour aplatir uniformément la surface de la poudre au même niveau que le reste de la lame de verre. Enlever la poudre résiduelle sur la surface. Étiquette de la diapositive.
    14. Montez la lame échantillon DRXP sur le support de diapositive de la radiographie du thorax : poudre diffractomètre. Analyse de l’échantillon. Le diffractomètre de radiographie du thorax : poudre utilisé est équipé de rayonnement Cu Kα et un détecteur opérant dans la géométrie de réflexion avec les paramètres suivants : champ de 5 à 45° en 2θ, étape taille 0,03 °, pas de temps/100 s avec un temps de 13 min, 0,04 rad soller, VxA 40 x 40. Fermer la porte de la DRXP et lancer la numérisation de DRXP sur le logiciel du collecteur de données.
    15. Effectuer un affinement de Rietveld (lignes directrices le raffinement Rietveld trouver dans la section 4.1) sur les DRXP des données recueillies. Cela donne la composition de la phase de l’échantillon solide en % en poids calculer la composition de la phase que %M le matériaux de départ 1-1 et 2-2 et chaque polymorphe du produit forme A et B du formulaire.
    16. Analyser la composition chimique de la poudre par chromatographie en phase liquide à haute Performance (CLHP). Préparer le diluant de l’échantillon en ajoutant 0,2 mL d’acide trifluoroacétique (TFA) à l’aide d’une seringue en verre gaz étanche à 100 mL d’acétonitrile grade HPLC à votre solution « TFA MeCN+0.2% ». Bien mélanger.
    17. Préparer la solution d’échantillon pour analyse par CLHP à une concentration de 1mg/mL en « TFA MeCN+0.2% ». Utilisation d’une balance de la 5 figure, zéro un flacon en verre clair 1,8 mL HPLC. Ajouter une petite quantité de la poudre pour atteindre un poids compris entre 0,7 et 1,0 mg. Record le poids (p. ex. 0,88 mg). Ajuster une pipette automatique 1 mL pour donner un volume en µL équivalente à la quantité pesée (p. ex. 880 µL pour 880 µg pesé). Pipetter, ce volume du diluant pour échantillons (MeCN+0.2%TFA). Il devrait aboutir à une solution d’échantillon de 1 mg/mL.
    18. Boucher le flacon HPLC avec un plafond HPLC adapté avec des septums. Agiter le flacon manuellement pour obtenir la poudre en solution. Laisser agir le flacon pendant maximum 5 min pour que la poudre soit en solution. Sous la lumière pour s’en assurer qu'il n’y a pas de particules non dissoutes. Cet exemple est maintenant prêt pour l’analyse CLHP.
    19. Installer une colonne C18 HPLC sur l’équipement CLHP. Installer l’entrée de la colonne HPLC sur la sortie de l’échangeur de chaleur situé dans le four de la colonne et la sortie de la colonne HPLC sur l’entrée de la cellule de spectrophotomètre UV/visible (UV/VIS).
    20. Préparer le système de CLHP avec solvant A comme « Eau + 0,1 % d’acide formique » et solvant B comme « acétonitrile + 0,1 % formique ». Purger le système de CLHP avec les deux solvants. Régler le détecteur UV/VIS à λ = 260 nm, avec une largeur de bande de 8 nm et laréférence de λ = 550 nm avec une largeur de bande de 100 nm. Le volume d’injection 1 µL et valeur de l’appareil de chauffage colonne HPLC à 60 ° C. Stabiliser la colonne HPLC avec 75 % de solvant B. Inject et exécuter le gradient de solvant de 75 à 85 % de solvant B pendant 2 min avec un débit de 2 mL/min. Equilibrer pendant 1 min avant l’injection suivante. Injecter l’échantillon. 1-1 élue à 0,55 min, 1-2 élue à min 0,9 et 2-2 élue à 1,65 min.
      Remarque l’UV/VIS paramètres sont sélectionnés expérimentalement afin que la surface du pic de 1-1 est le même que celui du 2-2. 1-1 et 2-2 sont censés être toujours équimolaire dans cette réaction de l’état solide. Le meilleur match de la surface des pics pour 1-1 et 2-2 sont obtenues avec le détecteur UV/VIS utilisé avec λ = 260 nm (max. largeur 8) ; ΛREF = 550 nm (max. 100 nm de largeur).
    21. Déterminer l’aire du pic pour chacune de ces 3 sommets et calculer l’aire totale crête. Calculer le % rapport aire des pics (%RPA) en divisant la surface des pics des sommets individuels par la surface du pic total. Rapport aux valeurs obtenues comme concentration exprimée en %M de 1-1, 2-2 et 1-2. Ces valeurs sont équivalentes à leur correspondant %RPA.
    22. Répétez l’expérience (étape 2.1.2 à 2.1.21) en changeant seulement la durée de la mouture à 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, min 32, 34 min, min 36, 38 min, 40 min et 45 min comme 2.1.10. Toujours exécuter une expérience supplémentaire après avoir atteint l’équilibre en broyant pour plus de temps pour s’assurer que le niveau d’équilibre est constant.
      Remarque : Ces temps de broyage spécifiques ont été sélectionnés pour définir l’exponentiels segment de la courbe cinétique se terminant en équilibres suivant la période de retard initial. A l’équilibre, la composition de la phase est conforme à quantitative, formule A , tandis que la composition chimique est compatible avec 97 % M 1-2, 1,5 % M de 1-1 et 1,5 % M 2 -2.
    23. Tracer la composition chimique obtenue de l’analyse par CLHP de 1-1, 2-2 et 1-2 comme %M dans l’axe des y et le temps de mouture en min sur l’axe x. Cela donne une courbe de cinétique pour la composition chimique. Figure 3 a montre un exemple de courbe cinétique traçant la composition chimique des boulets soignée broyage versus le temps de broyage.
      NOTE : Formation Quantitative du 1-2 montre que l’expérience a atteint l’équilibre thermodynamique.
    24. Tracer la composition de la phase a obtenu de l’affinement de Rietveld de 1-1, 2-2, forme A et B du formulaire comme %M dans l’axe des y et le broyage fois en min sur l’axe x. Cela donne une courbe cinétique traçant la composition de la phase. Figure 3 b) montre un exemple de courbe de cinétique pour la composition de la phase de broyeur à boulets soignée broyage versus le temps de broyage.

Figure 2
Figure 2 : Rietveld raffinement parcelle exemple de mélange à l’équilibre sous conditions de fraisage lorsque 67 µL méthanol.
Modèle expérimental (ligne noire), modèle calculé pour formule A (bleu), modèle calculée pour la Formule B (rouge) et le patron de différence (gris). L’affinement converge avec Rwp=10,82 % et χ2 = 2,65. Pour cet exemple précis le R ratio était de 41 %, et cristal a été estimée respectivement à 71 et 86 nm pour le formulaire A et B du formulaire . S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 : Courbes de cinétiques obtenues pour le broyeur à boulets soignée de meulage de réaction de 1-1 + 2-2 + 2 dbu %M (a, b).
Aucun montage a été effectué - les lignes sont seulement un guide à le œil. Le graphique montre la composition des réactifs (1-1 & 2-2) et l’hétérodimère formé (forme A et B forme) comme %M versus le temps de broyage un) analyses HPLC montrant la composition chimique de la poudre à chaque moment cinétique ; b) Rietveld raffinement de DRXP scanne composition phase montrant de la poudre à chaque moment cinétique. Il démontre que le formulaire A est exclusivement formé tandis que Le formulaire B n’est pas formé à tout moment cinétique. Réimprimé avec la permission de l’OCCAR, 2014, 136, 16156 (Réf. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

  1. Enquête préliminaire du temps nécessaire pour synthétiser la forme B de broyeur à boulets LAG avec 50µL MeCN à l’équilibre de meulage
    1. Suivez l’étape 2.1.2 à 2.1.6.
    2. Administrer 50 µL MeCN sur la poudre avec une pipette 100 µL en évitant tout contact de l’embout de la pipette humide avec la poudre. Voir la Section 1.1 et 1.2 sur les procédures recommandées pour solvants organiques pipetage Pipetage inverse et le mode normal de pipetage.
      Remarque : Ne touchez pas la poudre avec l’embout de la pipette contenant le résidu MeCN. La poudre va immédiatement s’agglutiner autour de l’embout de la pipette humide résultant en pauvre stoechiométrie pour la poudre et du solvant. Ceci affecte la cinétique et rend l’expérience. Toute pipette manuelle ou pipette automatique de pipetage inverse ou pipetage normal sera adapté pour cette expérience. 50 µL MeCN va bien au-delà le µL 23 MeCN requis pour effectuer cette réaction. C’est pourquoi pipetage précis n’est pas nécessaire ici.
    3. Suivez l’étape 2.1.7 à 2.1.12.
    4. Analyser la composition de la phase de Rietveld raffinement comme dans les étapes 2.1.13 à 2.1.15 et la composition chimique par HPLC comme 2.1.16 à 2.1.21.
      Remarque : Boule moulin LAG conditions, formule A est observé jamais.
    5. Répéter l’expérience (étape 2.2.1. à 2.2.4) en changeant seulement la durée de la mouture à 10 min, 13 min, 14 min, 15 min, 17 min, 18 min, 20 min, 25 min et 30 min. toujours exécutent une expérience supplémentaire après avoir atteint l’équilibre en broyant pour plus de temps pour faire en sorte que th niveau d’équilibre e est constant.
      Remarque : Ces meules fois ont été choisis pour définir le segment exponentiels de l’étude cinétique se terminant en équilibres suivant la période de retard initial. A l’équilibre, la composition de la phase est compatible avec formule quantitative B tandis que la composition chimique est compatible avec 97 %M 1-2, 1.5%M de 1-1 et 1.5%M de 2-2.
    6. Préparer le graphique cinétique pour la composition chimique comme 2.1.23 (voir Figure 4 a) et la composition de phase comme 2.1.24 (voir Figure 4 b)

Figure 4
Figure 4 : Courbes de cinétiques obtenues pour le broyeur à boulets réaction de décalage de 1-1 + 2-2 + 2 dbu %m + 50 µL MeCN. (a, b)
Aucun montage a été effectué - les lignes sont seulement un guide à le œil. Le graphique montre la composition des réactifs (1-1 & 2-2) et l’hétérodimère formé (forme A et B forme) comme %M versus le temps de broyage un) analyses HPLC montrant la composition chimique de la poudre à chaque moment cinétique ; b) Rietveld raffinement de DRXP scanne composition phase montrant de la poudre à chaque moment cinétique. Il démontre que Le formulaire B est formé exclusivement tandis que la formule A n’est pas formé à tout moment cinétique. Réimprimé avec la permission de l’OCCAR, 2014, 136, 16156 (Réf. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

  1. Synthèse de forme A de broyeur à boulets NG
    1. Suivez toutes les étapes dans la Section 2.1. Meuler seulement pendant 45 min à 30 Hz, ce qui suffit pour atteindre l’équilibre.
      Remarque : La formule A est formé quantitativement. La composition chimique du produit est conforme à 97 %M 1-2, 1.5%M de 1-1 et 1.5%M de 2-2.
  2. Synthèse de forme B de broyeur à boulets LAG
    1. Suivez toutes les étapes dans la Section 2.2. Meuler seulement pendant 30 min à 30 Hz, ce qui suffit pour atteindre l’équilibre.
      NOTE : La forme B est formé quantitativement. La composition chimique du produit est conforme à 97 %M 1-2, 1.5%M de 1-1 et 1.5%M de 2-2.

3. préparation du formulaire A et/ou B formulaire de broyeur à boulets LAG à l’aide de différents types et volumes de solvants organiques comme solvants LAG.

  1. Procédure 1 : Ball mill LAG réaction utilisant des solvants LAG avec une haute affinité pour la poudre
    Remarque : La procédure 1 a été conçu pour solvants LAG qui présentent une affinité élevée pour le mélange équimolaire de 1-1 et 2-2. On peut citer MeCN, acétone, THF, DMF, EtOAc et CHCl3. À titre d’exemple de cette procédure, nous allons discuter l’ajout de 17,0 acétone µL comme solvant LAG.
    1. Suivez 2.1.1 à 2.1.6 mais utilisez une fermeture de vis de 14 mL pot de meulage.
      Remarque : Pour ces expériences précises de LAG, utilisation fermeture à vis en acier inoxydable meulage bocaux avec un joint téflon incorporé à la jonction afin de piéger quantitativement le solvant et le solide pendant le broyage à l’intérieur du pot. Une fermeture à pression meulage jar peut provoquer la fuite solvant de la jonction.
    2. Fixer la partie inférieure du mâle moitié de mouture jar sur le banc avec du mastic adhésif réutilisable, pour empêcher les billes de rouler plus loin dans la procédure.
    3. Définir la pipette à déplacement d’air électronique à « inverser le pipetage », la vitesse d’aspiration et de distribution pour le paramètre plus lent et le volume, par exemple, à 17,0 µL d’acétone. Suivez les procédures examinées pour l’utilisation de « pipetage inverse » à la Section 1.1.
    4. Faites attention au goutte à goutte homogène l’acétone µL 17,0 sur la surface exposée de la poudre.
      Remarque : Ne touchez pas la poudre avec l’embout de la pipette contenant des résidus de l’acétone. La poudre va immédiatement s’agglutiner autour de l’embout de la pipette humide résultant en pauvre stoechiométrie pour la poudre et du solvant. Cet incident fera l’expérience nulle. Il n’y a pas de problème avec un solvant de haute affinité étant laissé à l’intérieur mur du bocal broyage ou sur ce roulement à billes qui n’est pas chargé avec le dbu. Ces solvants ont telle une forte affinité pour la poudre, qu’ils seront quantitativement absorbées par la poudre pendant le broyage.
    5. Prendre la femelle vide la moitié du bocal meulage et soigneusement Vissez-le sur le mâle moitié contenant de la poudre. Pour ce faire dès que possible après l’ajout d’acétone. Serrer à fond pour s’assurer que la rondelle de polytétrafluoroéthylène (PTFE) fait un joint étanche. Ruban adhésif à l’extérieur de la jonction solidement avec un ruban comme précaution supplémentaire.
    6. Suivez 2.1.8 à 2.1.12 mais régler la minuterie à 45 min.
      Remarque : Les expériences cinétiques préliminaires avec de l’acétone comme solvant LAG ont démontré que 45 min ponçage suffit pour le broyeur à boulets meulage réaction pour atteindre l’équilibre souhaité.
    7. Analyser la composition de la phase de DRXP comme 2.1.13 à 2.1.15 et la composition chimique par HPLC comme 2.1.16 à 2.1.21.
      Remarque : il est essentiel pour ces expériences que l’analyse par HPLC est compatible avec la formation quantitative du 1-2 , ce qui démontre que la réaction de l’état solide a atteint l’équilibre thermodynamique.
    8. Calculer le terme R R correspond au rapport entre le mol % de Forme B et le mol % du montant total de hétérodimère 1-2 = formule A+ B du formulaire.
    9. Répétez l’étape 3.1.1 à 3.1.8 par pipetage différents volumes du même solvant (acétone) pour définir l’équilibre de la courbe (voir 3.1.9 ci-dessous). Réaliser des expériences broyage en ajoutant indépendamment l’acétone 10.0µL, 14.0µL, 15.0µL, 16.0µL, 18.0µL, 20.0µL, 30.0µL et 50.0µL à la poudre.
    10. Tracer la courbe d’équilibre pour l’acétone en entrant les valeurs %R dans l’axe des ordonnées et l' acétone µL ajouté dans l’axe des abscisses. L’axe des abscisses sont exprimée en acétone µL par 200 mg de poudre ou de l’acétone mole par mole de poudre totale.
      Remarque : dans le cas de l’acétone, l’ajout de 16 µL ou moins d’acétone se traduit par quantitative formule A (0 %R) tandis que l’ajout de 17 µL ou plus des résultats de l’acétone dans quantitatif Forme B (100 %R). Un exemple de l’analyse chimique et la phase conduisant à la courbe de l’équilibration du solvant de ball mill LAG BROYAGE à l’aide de DMF comme solvant de décalage peut être vu à la Figure 7.

Figure 7
Figure 7 : Broyeur à boulets décalage de 1-1 + 2-2 + 2 dbu %m durant 3 h à 30 Hz avec DMF comme solvant LAG. (a à e)
Chromatogrammes HPLC et DRXP scanne pour 3 exemples : à equililbrium, l’ajout de b) 13µL DMF résultats quantitatifs formule A, c) 30 résultats DMF µL quantitative Forme B et d) 19 résultats DMF µL dans un mélange de formule A et B du formulaire. e) courbe d’équilibration THF est indiqué pour toutes les 17 expériences effectuées avec DMF, traçant le %R déterminé contre le µL DMF ajouté à la poudre de 200 mg. Ce chiffre a été tiré à l’information supplémentaire en Chim. Sci., 2016, 7, 6617 (Réf. 25). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

  1. Procédure 2 : Ball mill LAG réaction utilisant des solvants LAG avec une faible affinité pour la poudre
    Remarque : La procédure 2 convient aux solvants LAG qui présentent de très faible affinité pour le mélange équimolaire de 1-1 et 2-2. Des exemples sont le méthanol, éthanol, isopropanol, diméthylsulfoxyde, benzène, toluène, cyclohexane et eau. A titre d’exemple, nous allons discuter l’addition de 65,0 µL méthanol comme solvant LAG.
    1. Suivez 2.1.1 à 2.1.4.
    2. Transférer environ 60 mg du mélange sur un bateau de pondération. Le réserver pour une utilisation ultérieure.
    3. Définir la pipette à déplacement d’air électronique à « pipetage normal », la vitesse d’aspiration et de distribution pour le paramètre plus lent et le volume, par exemple, à 65,0 µL de méthanol. Suivez les procédures pour l’utilisation du mode « pipetage normal » à la Section 1.2.
    4. Fixer la partie inférieure du mâle moitié de mouture jar sur le banc avec du mastic adhésif réutilisable, pour empêcher les billes de rouler plus loin dans la procédure.
    5. Goutte à goutte le méthanol 65,0 µL homogène sur la surface exposée de la poudre. S’occuper pendant la distribution du méthanol pas de goutte à goutte ou de toucher l’intérieur des parois du bol.
    6. Placez l’embout de la pipette humide sur la surface de la poudre de livrer quantitativement le volume de méthanol. La poudre va s’agglutiner pas au contact de l’extrémité humide de l’embout de la pipette.
      Remarque : La cinétique d’absorption de ces solvants dans la poudre est très lente. C’est pourquoi tout solvant pas directement en contact avec la poudre ne prendra pas part dans le broyeur à boulets meulage donnant des résultats réaction conformes ayant ajouté moins de solvant.
    7. Verser la poudre dans la réserve en survolant les patchs humidifiés de poudre dans le récipient du broyage. Cela doit intercepter le solvant à l’intérieur de la poudre. Tapez soigneusement le bocal pour compacter la poudre humidifiée.
    8. Suivez 2.1.5 à 2.1.6.
    9. Cap de la moitié masculine avec la moitié féminine vide du bocal broyage. Prendre soin de ne pas pour rouler sur la poudre, le roulement à billes équipé de dbu.
    10. Laisser le bocal meulage à rester intact pendant 20 min. Cela devrait permettre le solvant à tremper dans la poudre.
    11. Une fois écoulée la période de trempage, vissez la jonction dans le bocal de meulage pour veiller à ce que la rondelle PTFE permet une fermeture étanche. Scotchez la jonction solidement avec un ruban comme précaution supplémentaire.
    12. Suivez 2.1.8 à 2.1.9.
    13. Définit la fréquence de meuleuse de moulin de balle à 30 Hz et la minuterie de 60 min. Le moulin doit exécuter pour 4 séries de 60 min. Cela se fait automatiquement avec l’installation de « Bouton poussoir » fait maison.
      NOTE : Les expériences cinétiques préliminaires ont démontré que sur une période de 3 à 4 h est requise pour le broyeur à boulets meulage réaction pour atteindre l’équilibre désiré avec le méthanol comme solvant LAG.
    14. Lancez l’application logicielle «appuyer sur un bouton». Entrez les 4 valeurs requises pour initialiser le meulage et à garder d’affûtage sur la période d’heures requis. Nombre d’impulsions: 4 ; Poussoir hold (s): 10 ; Poussez la durée (min): 65 ; Numéro de Port com: 3.
    15. Cliquez sur le bouton Démarrer le logiciel «appuyer sur un bouton» et meulage va commencer. L’appareil s’arrêtera automatiquement après broyage comme meule de moulin sur la balle set de 60 min. Le logiciel à partir de 65 min enverra une instruction pour activer le solénoïde pour appuyer sur le bouton de démarrage ball moulin moulin et redémarrer de meulage. Ce cycle sera répété autant de fois que demandé dans le logiciel « Bouton poussoir ».
      NOTE : En cliquant sur le bouton START sur le logiciel «appuyer sur un bouton», le relais s’active l’électrovanne située dans une position fixe directement sur le bouton Démarrer de la meuleuse Moulin de boule. Le solénoïde frappera immédiatement le bouton START sur le moulin de MM400, paraphé le broyage. Le solénoïde publiera son emprise sur le bouton Démarrer après le nombre de secondes est entré à la Push. Il est recommandé de laisser l’appareil reposer pendant 5 min entre périodes de 60 min temps de mouture et le début de la prochaine session de meulage pour empêcher la surchauffe du moteur.
    16. Analyser la composition de la phase de raffinement Rietveld comme 2.1.13 à 2.1.15 et la composition chimique par HPLC comme 2.1.16 à 2.1.21.
    17. Calculer le terme R comme dans 3.1.8.
    18. Répétez la procédure complète avec différents volumes du même solvant pour définir la courbe d’équilibre. Dans cet exemple, réaliser des expériences indépendantes avec 25,0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 63,0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67,0 µL, 68,0 µL, 69,0 µL, 70.0 µL, 75,0 µL, 80,0 µL et le 85,0 µL méthanol.
    19. Tracer la courbe d’équilibre solvant comme 3.1.10.
      Remarque : dans le cas du méthanol, l’ajout de 64µL ou moins de résultats de méthanol dans quantitative formule A (0 %R) tandis que l’ajout de 68 µL ou plus de résultats de méthanol dans quantitatif Forme B (100 %R). Un exemple de la courbe de l’équilibration du solvant du broyeur à boulets LAG BROYAGE à l’aide de MeOH comme solvant de décalage peut être vu dans la Figure 6 b.
      Remarque : L’ajout de benzène, toluène, cyclohexane et eau pour le mélange équimolaire de 1-1 et 2-2 résultats toujours après les boulets de broyage dans la formation des forme A ; Formulaire B n’est pas formé.

Figure 6
Figure 6 : Courbes de solvant équilibre de boulets de broyage de réaction de 1-1 + 2-2 + 2 dbu %m lors de l’utilisation de méthanol comme solvant LAG. (a, b)
Aucun montage a été effectué - la ligne est seulement un guide à le œil. La courbe d’équilibre (%R versus µL méthanol ajouté à 200 mg de poudre) dans un) donne très mauvaise corrélation l’utilisation expérimentale 1 procédure tandis que là-dedans b) est une bonne corrélation lors de l’utilisation expérimentale 2 de la procédure. Ce chiffre a été tiré à l’information supplémentaire en Chim. Sci., 2016, 7, 6617 (Réf. 25). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

4. détermination de la composition de la phase de DRXP

Remarque : La phase d’état solide composition des mélanges en poudre obtenue à la fin de l’expérience de fraisage est étudiée par Rietveld raffinement des données de diffraction de poudre ex situ. 32 des lignes directrices sont donnés ici.

  1. Détermination de la composition de la phase
    1. Récupérer les modèles de structure de cristal pour 1-1, 2-2, forme A et B du formulaire de la base de données structurales de Cambridge. 33
    2. Minimiser le nombre de variables structurelles et microstructures et les paramètres de fond nécessaires pour obtenir une bonne une adéquation avec le logiciel de raffinement Rietveld de choix - du moins les paramètres raffinés, plus l’écart estimé.
      NOTE : Raffinements structurels préliminaires de pur monophasé blanchis échantillons sont utiles en ce sens, car elles permettent d’optimiser les complications structurelles de modèle et l’adresse comme orientations cristallographiques orientation préférentielle. Était ceux que nous avons identifié (0 1 0) pour 1-1; (0 0 1) pour le 2-2; (1 0 2) et (0 0 1) pour la forme A; (0 1 0) pour le formulaire B. Affinement de Rietveld est effectué en partant du principe que 1-1 et 2-2 sont toujours équimolaires : limiter les facteurs d’échelle de 1-1 et 2-2 ensemble afin d’y parvenir.
    3. Répétez la poudre diffraction préparation et collecte de données pour quelques échantillons sélectionnés estimer la précision de l’analyse quantitative de Rietveld. (Voir Figure 2)
      Remarque : L’accord entre DRXP et HPLC analyse s’est avéré pour être excellent (voir Figure 3 et Figure 4).
    4. Effectuer des raffinements de Rietveld avec un logiciel commercial. 34 il y a cependant un certain nombre de freeware et logiciels de raffinement Rietveld commerciales qui peuvent être utilisés aux mêmes fins.
  2. Raffinement des paramètres instruments
    1. Affiner la contribution instrumentale au pic élargissement afin de réduire le nombre de paramètres de forme de pointe. Utilisent une norme cristalline spécifique tels que le lanthane hexaboride (laboratoire6) ou d’oxyde de Yttrium(III) (Y2O3) afin d’étudier la contribution instrumentale à l’élargissement des raies de données DRXP préalablement à la collecte de données expérimentales.
    2. Exécutez la diapositive avec LaB6 comme décrit dans les étapes 2.1.13 à 2.1.14.
    3. Récupérer le modèle de structure cristalline de la norme de la base de données ouverte cristallographique,35 et faire un raffinement Rietveld de la norme en supposant aucune contribution à l’élargissement de pic de la norme elle-même.
    4. Quand effectuer l’affinement de Rietveld de formule A et/ou B forme utiliser le pic paramètres telle que précisée pour la norme de forme et inclure des termes qui tiennent compte de la contribution d’échantillon à l’élargissement dans la fonction de forme de pointe des raies. 36 un seul terme isotrope pour contribution de taille du cristal à l’élargissement des raies s’est avéré pour fonctionner bien dans nos exemples.

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Representative Results

Ce protocole est toujours Démarré par l’expérimentateur validant ses compétences pipetage et inspecter la qualité et la performance des pipettes ou des seringues utilisées. C’est mieux fait en réalisant des ensembles d’apprentissage sur pipetage précis volumes de solvant spécifique destiné à être utilisé pour le broyeur à boulets expériences de meulage. L’exactitude des volumes distribués est validée par pesée de contrôle et cette validation est répétée jusqu'à ce que la précision désirée et précision est obtenue. Cette validation doit être fait pour chaque solvant utilisé pour le broyeur à boulets expériences de meulage. La figure 5 montre un exemple d’une telle validation du pipetage précis avec de l’acétonitrile.

HPLC données ont été recueillies pour obtenir la composition chimique et DRXP scans ont été prélevés afin d’obtenir la composition de la phase de la poudre de boulets de broyage des réactions (voir la Figure 1 pour le schéma réactionnel et le concept clé des courbes d’équilibre de solvant) . Données HPLC quantifie la composition chimique comme %M des 2 homodimères (1-1 et 2-2) et l’hétérodimère (1-2) dans la poudre. Affinement de Rietveld préparé à partir des scans de DRXP est utilisée pour quantifier la composition de la phase que %M des homodimères produits de départ (1-1 et 2-2) et les deux polymorphes (forme A et B de la forme) du produit hétérodimère 1-2 . HPLC permet donc de valider l’exactitude de la composition de la phase des résultats obtenus par Rietveld raffinement sur les mêmes échantillons ; la concentration combinée de formule A et B du formulaire en %M déterminée par DRXP doit assimiler à la concentration de 1-2 comme %M déterminée par HPLC, tandis que 1-1 et 2-2 devraient avoir la même concentration en %M déterminée par HPLC et DRXP. Ceci est clairement montré sur la Figure 3 et Figure 4 où il est une bonne corrélation entre les courbes cinétiques traçant la composition chimique obtenue par analyse par CLHP et les courbes cinétiques traçant la composition de la phase par DRXP analyse.

Le succès de l’établissement des courbes d’équilibre de solvant et précis pour le broyeur à boulets meulage réaction repose sur 3 facteurs : une) exactes et précises de pipetage par l’expérimentateur ; b) savoir quand le broyeur à boulets meulage réaction a atteint équilibre qui peut être appris en effectuant des études cinétiques pertinentes comme le montre la Figure 3 et Figure 4; et c) en utilisant la procédure expérimentale droit pour chacun d’eux. La courbe d’équilibre dans la Figure 7 illustre la bonne corrélation entre %R et le µL du DMF a ajouté à la réaction de broyage lorsque vous utilisez la procédure expérimentale 1. Toutefois, la procédure expérimentale 1 donne très faible corrélation entre %R et le µL du méthanol a ajouté à la réaction de meulage tel qu’illustré à la Figure 6 a, tandis que l’utilisation du procédé expérimental 2 pour le méthanol donne bonne corrélation, comme le montre Figure 6 b . Figure 8 montre individuellement et combiné comment différents solvants (acétone, THF, EtOAc, MeCN, DMF, CHCl3, DCM et MeOH, EtOH, IPA, DMSO) se traduit par des courbes d’équilibre de solvants différents pour les réactions de LAG de moulin de boule. Figure 8 démontrent que bonne corrélation entre %R et la quantité de solvant ajouté pour le broyeur à boulets meulage de réaction peut être atteints si des soins et bonne conception expérimentale est appliqué lors de l’exécution de ces expériences.

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Discussion

Alors que la plupart de la documentation sur mechanochemistry met l’accent sur les mécanismes de réaction ou pragmatiques, cet article traite de thermodynamique jusqu’au sommet du ballon moulin à meules. Dans cette perspective, les études cinétiques sont une étape nécessaire à la définition des plateaux équilibre final. Par le biais de nos études d’équilibre cinétique et définitive, nous savons que les réactions de broyage moulin ball discutées ici sont déterminées par la thermodynamique, d'où la composition polymorphe plus stable dans les conditions de fraisage donnée. C’est aussi la première fois à notre connaissance que les méthodes de préparation expérimentale - telles que les méthodes de pipetage et installation de fraisage jar - pour mécanochimiques expériences sont présentés et discutés en détail.

Il est essentiel à la réussite de la broyeur à boulets que lag expériences qu’une pré-étude cinétique est engagée à établir pour combien de temps le broyeur à boulets meulage expérience doit exécuter pour atteindre l’équilibre. Dans des conditions thermodynamiques boulets de broyage réactions peuvent présenter trois scénarios examinés dans ce manuscrit ; un) n'ajoutant pas assez de volume du solvant donné pour le broyeur à boulets meulage réaction, auquel cas le résultat est la formation quantitative forme A; b) en utilisant au moins assez de volume du solvant donné, qui se traduit par la formation quantitative du Formulaire B; c) le troisième cas est dans l’écart entre ces deux extrêmes, où les compétences, les soins et les plan expérimental de l’expérimentateur deviennent plus importants. L’expérimentateur réussie sera en mesure de démontrer que la concentration de la Forme B augmente avec l’augmentation du volume solvant ajouté du solvant donné de façon sigmoïde jusqu'à ce que suffisamment solvant est ajouté pour aboutir à la formation quantitative du forme B dans un broyeur à boulets réaction gal. Pour certains solvants, ce changement est si forte qu’une différence de seulement 1 µL suffit pour obtenir quantitativement formule A ou B de forme, comme dans le cas de l’acétonitrile et d’acétone. Figure 8 résume cette discussion.

Figure 8
Figure 8 : Individu et solvant combinée fraisage des courbes d’équilibre tracées comme solvant concentration versus %R index.
Aucun montage a été effectué - les lignes sont seulement un guide à le œil. Solvant étudié sont : MeCN, acétone, THF, DMF, EtOAc, CHCl3, DCM, DMSO, MeOH, EtOH, IPA et l’eau. L’eau ne conduit pas à la formation de la forme B. La distribution de DCM comme solvant LAG a été réalisée avec une seringue de verre serré de gaz. Ce chiffre a été tiré à l’information supplémentaire en Chim. Sci., 2016, 7, 6617 (Réf. 25). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Étant donné que les concepts de la thermodynamiques sont générales, équilibres de fraisage en fonction de la concentration solvant dans des conditions LAG ball mill devrait être disposé à étudier pour pratiquement n’importe quel système donnée mise en place des procédures analogues. Il y a donc le potentiel pour explorer et découvrir de nouveaux polymorphes par variation de solvant ajouté, ce qui peut avoir des implications pratiques dans divers milieux industriels, et cela inclut les réactions plus organiques et inorganiques, ainsi que supramoléculaires composés.

Environnement de laboratoire (température, pression atmosphérique, humidité) au cours de la préparation des échantillons et les expériences peut affecter le point de terminaison cinétique et l’équilibre du processus de fraisage - voir Tumanov et al. (2017) 37 par exemple. Dans notre expérience, même de petites variations dans la taille et la forme de la fiole de fraisage et roulements à billes - ainsi que le matériel qu’ils sont faits de - et la quantité totale de poudre peut affecter significativement la vitesse de réaction et l’équilibre final des expériences fraisage. L’expérimentateur doit prendre grand soin dans la conception et la performance de ces expériences, étant donné : (i) quelle technique de pipetage doit être adopté pour un solvant spécifique ; (ii) Comment composés doivent être ajoutés à la Jarre de fraisage et mélangées ; (iii) la taille et la forme du bocal de fraisage et de roulements à billes ; (iv) si un acier inoxydable ou un matériau transparent - qui est nécessaire pour les techniques in situ comme Raman21,38 - devrait être adoptée pour le pot de fraisage et de roulements à billes. Perspex bocaux est facilement endommagés par solvant beaucoup utilisé avec décalage et solvants utilisés pour nettoyer les pots. L’impression 3D des bocaux transparents d’acide polylactique (PLA) permet une conception plus complexe de la géométrie externe des jarres, qui montrent la bonne résistance mécanique et chimique, comparée à Perspex et sont donc plus approprié pour les expériences de boule-fraisage. 39 les expériences à l’équilibre doivent être effectuées aussi cohérente que possible, tant dans la procédure expérimentale et le matériel, par exemple en utilisant des méthodes de préparation identique, bocaux, roulements à billes et quantité totale de poudre.

Il faut ne pas à overgrind inutilement en décomposition peut se produire. Pour notre système de disulfure, produits de décomposition peuvent être observées par exemple par CLHP ou NMR. Dans ce cas, une étude cinétique de la décomposition est nécessaire. Ball moulin à broyer doit être effectuée pour un minimum de temps qui mène à l’équilibre.

L’approche expérimentale actuelle a des limites que nous ne commandez pas de température macroscopique efficacement et ne sais pas les températures locales dans la cuve en acier. Aussi, nous sommes actuellement pas en mesure de suivre l’évolution de cristallinité, qui se réfère au degré d’ordre structurel dans un solide cristallin et la morphologie des cristaux au cours du broyage. Dans la poudre nanocristallin, cristallinité est principalement liée à la taille moyenne de cristal, qui peut affecter fondamentalement les stabilités polymorphe. 25 améliorations dans ces domaines pourraient améliorer grandement notre capacité à explorer et de comprendre les processus sous-jacents.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer

Acknowledgments

AMB et JKMS sont reconnaissants à l’EPSRC de soutien financier. Nous remercions C. A. Bland pour la conception et l’installation mécanique et P. Donnelly pour la conception de logiciels de l’automatisation des meuleuses pour répètent de meulage. Nous remercions Richard Nightingale, Ollie Norris et Simon Dowe de l’atelier de mécanique pour la fabrication des bocaux meulage et le détenteur de solénoïde pour l’installation de « Pousser un bouton » et Keith Parmenter de l’atelier de verre au département de chimie pour la fabrication des lames verre échantillon DRXP. Nous remercions C. A. Bland pour l’entretien et la réparation de la fermeture de vis pots de meulage. Nous remercions le professeur Bill Jones pour l’utilisation de l’équipement de DRXP au département de chimie et professeur Chris Hunter pour l’utilisation de ses installations de laboratoire. Nous remercions le ministère des Sciences de la terre (GIL) pour l’appui général.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Bis(2-nitrophenyl) disulfide named 1-1 Aldrich 215228-25G [1155-00-6]
(98%)
Bis(4-chlorophenyl) disulfide named 2-2 TCI D0360 [1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (dbu) Acros Organics 160610250 [6674-22-2]
(>97.5 % by GC)
2-nitrophenyl-4-chlorophenyl-disulfide named 1-2 in house synthesis Synthesised by ball mill grinding: 1:1 of 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Form A in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill neat grinding
Form B in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill liquid assisted grinding
Formic Acid Scientific Laboratory Supplies 56302-50ML [64-18-6]
Mass spectrometry grade
Trifluoroacetic acid (TFA) ThermoFisher 85183 [76-05-1]
Reagent-Plus 99%
Water (H2O) Rathburn W/0106/PB17 [7732-18-5]
HPLC gradient analysis grade used also for HPLC analysis
Acetonitrile (MeCN), Merck 160610250 [75-05-8]
Hypergrade for LCMS grade LiChrosolv used also for HPLC analysis
Acetone Fisher Scientific A/0606/17 [67-64-1]
HPLC grade
Methanol (MeOH) Fisher Scientific M/4062/17 [67-56-1]
LCMS grade
Ethanol (EtOH) Sigma Aldrich 15727-5L [64-17-5]
laboratory reagent, absolute,
isopropanol (IPA) Fisher Scientific P/7508/17 [67-63-0]
HPLC grade
Tetrahydrofurane (THF) Acros Organics 268290010 [109-99-9]
For HPLC; 99%8, unstabilised
Ethyl acetate (EtOAc) Fisher Scientific E/0906/15 [141-78-6]
Chloroform (CHCl3,) Fisher Scientific C/4966/17 [67-66-3]
HPLC grade, stabilised with amylene
Dichloromethane (DCM) Fisher Scientific D/1857/17 [75-09-2]
HPLC grade, unstabilised
Dimethylformamide (DMF) Alfa Aesar 22915 [68-12-2] very toxic
HPLC grade 99+% pure
Dimethylsulfoxide (DMSO) Alfa Aesar 36480 [67-68-5] very toxic
ACS, 99.9% min
Cyclohexane Fisher Scientific C/8936/15 [110-82-7]
HPLC grade, 99.8+%
Toluene Fisher Scientific Ltd T/2306/15 [108-88-3]
HPLC grade
Benzene Sigma Aldrich 401765 [71-43-2]
puriss pa reagent
5 -120 mL automatic pipette Sartorius Picus eLine systematic error in specification:
for 120mL is ±0.48 mL,
for 60 mL is ±0.36 mL,
for 12 mL is ±0.24 mL
VIAL screw clear 1.5ml + CAP bakelite solid screw PTFE lined for 10mm vial Jaytee Biosciences JW41110 +
JW43927		 Capped vial used for validating accuracy and precision of dispensed solvent
Crystal Structural Database The Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC) Cambridge Structural Database (CSD) Containing over 900,000 entries from x-ray and neutron diffraction analyses
powder X-ray diffractometer Panalytical X-Pert PRO MPD Equipped with an X’Celerator detector with Cu Kα radiation
powder X-ray diffractometer data Collector software Panalytical X’Pert HighScore Plus v3.0 solftware package used to adquire the PXRD data
Rietveld refinement software including Scherrer equation BRUKER Version 6 of TOPAS-Academic To prepare phase composition and crystal size from PXRD scans
HPLC equipment Agilent HP1200 Series modular HPLC system HPLC high pressure binary pump, autosampler, Peltier type column oven with 6 µL heat exchanger and Diode Array Detector with a semi-micro flow cell (1.6uL, 6mm pathlength).
HPLC column Agilent 1.8mm Zorbax XDB C18, (4.6mm ID × 50 mm length)
Ball mill grinder Retsch MM400 modified: replaced safety cover for external safety screen
14 mL snap closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel
14 mL screw closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel -
contains a PTFE washer
Stainless steel ball bearings: Dejay Distribution Ltd 7.0 mm (1.37g) Stainless Steel Balls A.I.S.I. 420 Carbon (0.25/0.35%) & Chromium (12/14%)
"Push a Button" software Developed at Department of Chemistry Written in Visual Basic. It activates an electronically controlled switch (relay).
"Push a Button" Solenoid Magnet Schultz Type 609RP
12 Volt DC		 609RP (RP stands for)
R - for spring-return
P - for push-rod
"Push a Button"
Solenoid holder		 Department of Chemistry To hold solenoid over START button on the MM400
"Push a Button" Relay KM Tronic USB one relay USB Relay Controller - One Channel - HyperTerminal ASCII commands. Connection to a PC's USB port using VCP (Virtual COM port).
re-usable adhesive putty Bostik Blu-Tack Used to hold the jar fixed on the bench.

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References

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Numéro 131 mechanochemistry organique chimie boulets de broyage des nanocristaux chimie covalente dynamique à l’état solide contrôle thermodynamique transformation polymorphe réactions courbes d’équilibre solvant
Mechanochemistry fiable : Protocoles pour des résultats reproductibles de soigné et liquide assistée expériences de broyage-broyeur à boulets
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