Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Betrouwbare Mechanochemistry: Protocollen voor reproduceerbare resultaten van Neat en vloeistof bijgestaan bal-molen malen experimenten

Published: January 23, 2018 doi: 10.3791/56824
Automatic Translation
1, 1,2, 1
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

Summary

We presenteren de gedetailleerde procedures voor de productie van experimentele evenwicht curven van de samenstelling van de fase als een functie van oplosmiddelen concentratie in een vaste toestand systeem onder voorwaarden frezen.

Abstract

De resultaten van het evenwicht van het malen van de molen van de bal kunnen dramatisch veranderen als een functie van zelfs kleine variaties in de proefomstandigheden zoals de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden toegevoegd oplosmiddel. Om te reproducibly en nauwkeurig vangen deze gevoeligheid, moet het Vejle zorgvuldig overwegen elke enige factor die van invloed kan zijn op de molen van de bal reactie onderzochte, van ervoor te zorgen de schuurmachine potten schoon en droog zijn voor gebruik, om te slijpen nauwkeurig toe te voegen de stoichiometrie van de grondstoffen, om te valideren dat de levering van oplosmiddelen volume nauwkeurig is, om ervoor te zorgen dat de interactie tussen het oplosmiddel en het poeder goed is begrepen en, indien nodig, een specifieke inweken tijd wordt toegevoegd aan de procedure. Kinetische voorstudies zijn essentieel om de nodige frezen tijd om evenwicht te bepalen. Alleen dan kunnen de exquise fase samenstelling curven worden verkregen als een functie van de oplosmiddelen concentratie op grond bal molen vloeibare geassisteerde slijpen (LAG). Met behulp van strenge en zorgvuldige procedures analoog aan degene die hier gepresenteerd, kunnen dergelijke frezen evenwicht krommen worden verkregen voor vrijwel alle frezen systemen. Het systeem dat wij gebruiken om aan te tonen van deze procedures is een disulfide uitwisseling reactie vanaf het mengsel mengsel van twee homodimers te verkrijgen op de kwantitatieve heterodimer evenwicht. De laatste wordt gevormd door de bal molen malen als twee verschillende polymorfen, vorm A en B van het formulier. De verhouding R = [Formulier B] / ([formulier A] + [Formulier B]) op het frezen van evenwicht is afhankelijk van de aard en de concentratie van het oplosmiddel in de jar frezen.

Introduction

Mechanochemistry met behulp van de handleiding of bal molen malen apparatuur wordt steeds populairder in de afgelopen jaren als aantrekkelijke en duurzame alternatief voor traditionele oplossingsmethoden voor de synthese van materialen. 1 het is aantrekkelijk, omdat het voorziet in reactie tussen vaste stoffen te bereiken effectief en kwantitatief. Het is een "groene" duurzame techniek, waarbij weinig of geen oplosmiddelen. Frezen of handmatige slijpen kan netjes worden uitgevoerd, dat wil zeggen zonder toegevoegd, oplosmiddel of oplosmiddel bijgestaan: in de laatste, bekend als "liquid geassisteerde grinding" (LAG),2,3,4 zeer kleine hoeveelheden toegevoegd vloeistof kunnen versnellen of zelfs inschakelen anders ontoegankelijk mechanochemical reacties tussen vaste stoffen. Mechanochemical methoden zijn gebruikt voor een toenemend aantal verschillende chemische reacties en synthese van anorganische en organische verbindingen,5,6,7,8,9 ,11 alsook wat betreft de vorming van supramoleculaire platforms zoals moleculaire co kristallen,12,13,14 metalorganic kaders,15, 16 , 17 en zelfs kooien18 en rotaxanes19. Het lijkt erop dat veel processen kunnen overgaan in het ontbreken van oplosmiddel of met oplosmiddel aanwezig in minimale hoeveelheden van de substoichiometric. 2 , 3 , 4 de mechanismen en de drijvende krachten betrokken bij de chemische synthese en supramoleculaire reacties geïnduceerd door mechanochemical voorwaarden zijn onderwerp van debat. 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

Ons onderzoek richt zich op de resultaten van de definitieve evenwicht van de molen van de bal slijpen proces en de rol van oplosmiddel bij evenwicht bal molen LAG omstandigheden. Inderdaad, nadat de bal molen malen reactie voltooiing bereikt, thermodynamische evenwicht wordt bereikt in de twee systemen die wij tot nu toe in ons systeem, met een stabiele fase-samenstelling onderzocht hebben. 25 de factoren die van invloed kunnen zijn op het uiteindelijke evenwicht zijn talrijk en divers: bal molen pot grootte en vorm en materiaal, kogellager grootte en gewicht en materiaal, frezen frequentie, temperatuur, en oplosmiddel aard en concentratie. Dit is blijkbaar het geval wanneer de thermodynamische uitkomst van de schuurmachine reactie wijzigingen in reactie op een verandering in het oplosmiddel volume drastisch toegevoegd, die kunnen soms zo laag als 1µL per 200 mg van totale poeder. 25 voorzichtig en strikte experimentele procedures moeten worden getest en gevolgd met het oog op reproduceerbare precisie en nauwkeurigheid van de experimentele resultaten, van reagentia en producten opslag, pipetting te mengen pre frezen operaties. Het is moeilijk om te controleren of zelfs het controleren van parameters in een pot frezen. Het gebruik van een mechanische mixer molen (ook wel trilling molen genoemd), dat zorgt voor een reproduceerbare en gecontroleerde frezen frequenties en tijden, en verzegeld frezen potten zijn daarom essentieel. Ervoor te zorgen dat alle bal molen malen reacties vereist te bereiken evenwicht sommige kinetische vooronderzoek van de experimentele omstandigheden. De mechanische mixer gebruikt voor de rondingen die wij hier presenteren is bewerkt. Om te voorkomen dat de potten warming-up door de continue stroom van de uitlaat van de motor in de gesloten kamer gedurende lange perioden van slijpen, de dekking van de veiligheid afdichting van het voorste deel van de grinder werd verwijderd, en een externe veiligheid scherm stond in de pla CE.

Het systeem dat we als een eerste voorbeeld gebruikten is de reactie van bisulfide uitwisseling tussen BIB-2-nitrophenyldisulfide ( 1-1genoemd) en bis-4-chlorophenyldisulfide ( 2-2genoemd) in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid base katalysator 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0]undec-7-ene (dbu) te produceren op bal molen nette slijpen (NG) en LAG de samengestelde 4-chlorofenyl-2-nitrofenyl-disulfide ( 1-2genoemd). 26 , 27 de laatste wordt gevormd door de bal molen malen als twee verschillende polymorfen, vorm A en B van het formulier. Voor veel verschillende LAG oplosmiddelen is formulier A de thermodynamische bal molen NG omstandigheden of wanneer niet genoeg oplosmiddel wordt gebruikt in de schuurmachine reactie genomen naar evenwicht, terwijl Formulier B wordt verkregen als de thermodynamische product onder de bal molen LAG voorwaarden bij evenwicht wanneer genoeg oplosmiddel wordt toegevoegd aan de pot frezen. Inderdaad kan formulier A worden verkregen bij Formulier B onder bal molen NG, terwijl Formulier B kan worden verkregen bij formulier A onder bal molen LAG. Deze directe transformatie in frezen experimenten heeft gemeld voordat in andere systemen,28,29 , en het is gemeld dat de aard en de concentratie van oplosmiddel bepalen de polymorf verkregen onder de voorwaarden van de LAG. 30 onze gepubliceerde experimentele resultaten omvatten het onderzoek van het frezen van evenwicht curven voor een scala aan organische oplosmiddelen. Hier de evenwicht fase samenstelling verhouding R = [Formulier B] / ([formulier A] + [Formulier B]) wordt uitgezet tegen de hoeveelheid vertraging oplosmiddel toegevoegd voor elk experiment. Het begin van de curve van het evenwicht en de scherpte van de curve bleken te zijn afhankelijk van de aard en de molaire hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd aan de pot frezen.

Figure 1
Figuur 1: Reactie schema van de molen van de bal slijpen experimenten en sleutelbegrip van oplosmiddelen evenwicht krommen met behulp van de R-waarde.
Deze curven evenwicht toont grafisch het effect van de toevoeging van een paar druppels van oplosmiddel (x-as) over de samenstelling van de fase van het product (y-as) wanneer bal molen malen voor lang genoeg om de evenwichtsvoorwaarden. Het onderste gedeelte van de grafiek rekeningen voor formulier A kwantitatief worden gevormd, het bovenste gedeelte van de grafiek voor Formulier B kwantitatief worden gevormd terwijl een mengsel van formulier A en B van het formulier voor het volumebereik van het oplosmiddel wordt gevormd boekhouden voor het sigmoïdale deel van de grafiek. Dit cijfer is herdrukt met kleine wijzigingen van de aanvullende informatie in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Thermodynamische aspecten zijn algemeen en moeten gelden voor elk gegeven frezen-systeem. Als een verder voorbeeld wilt weergeven van de algemeenheid van onze opmerkingen, een analoog evenwicht kromme werd ook geproduceerd voor een tweede stelsel: de twee polymorfen van 1:1 mede kristal van theofylline (tp) met benzamide (bzm), formulier I en formulier II, waar de resultaat is afhankelijk van de hoeveelheid water in het slijpen mengsel. 25 deze fase samenstelling versus oplosmiddel concentratie evenwicht curven zijn essentieel voor het onderzoek naar de interactie tussen de oppervlakken van de nanocrystal en de oplosmiddelen moleculen bij evenwicht op bal molen malen reacties. Onze resultaten tonen aan dat sommige evenwicht curven zeer scherp zijn, tonen een "niks" gedrag, dat is een kenmerk van deeltjes met een groot aantal sites van de adsorptie en positieve Allosterie van de bindende procedure. 31 ondieper evenwicht curven duiden van een lager niveau van Allosterie en stellen voor de aanwezigheid van een derde fase bij evenwicht, eventueel een amorfe fase waarbij het oplosmiddel zelf. Dergelijke frezen evenwicht curven zijn vervaardigd voor geen enkel ander systeem aan onze kennis. Wij geloven dat dit deels te wijten aan de inherente gevoeligheid van het systeem van de vaste toestand om zelfs zeer kleine veranderingen in het milieu onder bal molen LAG voorwaarden.

Voorbereiding van goede en betrouwbare oplosmiddel concentratie krommen kan alleen worden bereikt als de experimentalisten zorgvuldig hun pipetting vaardigheden valideren met training sets en als ze volledig begrijpen (i) hoe pipetten en spuiten werken en (ii) indien de apparatuur ze hebt geselecteerd voor het leveren van nauwkeurige en precieze hoeveelheid oplosmiddel geschikt is voor het uitvoeren van de beoogde baan. De levering van een exacte hoeveelheid oplosmiddel kan worden bereikt met een verscheidenheid aan apparatuur dat pipettes of spuiten en hun keuze kan afhankelijk van de beschikbaarheid, gebruikersvoorkeur en vaardigheden, dampdruk van het oplosmiddel gebruikt en die bestemd zijn voor toepassing de bal molen malen experimenten.

Pipetten zijn commercieel verkrijgbaar als lucht verplaatsing of verdringerpomp die betrekking hebben op vele oplosmiddelen bereiken. Beide soorten pipetten zijn commercieel verkrijgbaar zoals handbediend of elektronisch geautomatiseerd. Automatische pipetten zijn over het algemeen de voorkeur omdat ze minder afhankelijk is van de Vejle vaardigheden om gecombineerd of afzien van een oplosmiddel gelijkmatig met een bepaalde snelheid te kunnen. De Vejle moet vertrouwen op het vermogen van de pipetten te leveren de exacte hoeveelheid oplosmiddel. Dit kan alleen gebeuren als de pipetten kloppen om mee te beginnen, goed onderhouden, onderhouden en regelmatig gekalibreerd. Typisch, zal externe Pipetteer kalibratie diensten pipetten de 8655 van de ISO-norm met behulp van water als het oplosmiddel kalibreren. Daarom voor elk organischoplosmiddel moet het Vejle valideren hun nauwkeurigheid en precisie van pipetteren door nauwkeurig wegen experimenten over de beoogde volume variëren tot achterwege worden gelaten.

De meest gebruikte oplosmiddelen levering apparatuur is de lucht verplaatsing pipetten waaraan een tip dient te worden gemonteerd op de injectieampul. Ze werken volgens het principe van een luchtkussen; opwaartse beweging van de zuiger produceert een gedeeltelijke vacuüm in de tip, waardoor de vloeistof te worden getrokken naar de tip die gescheiden is van het einde van de zuiger door de luchtkussen. De fase van de damp van het afgepipetteerde oplosmiddel zal beginnen te equilibreer binnen het luchtkussen, de mate van verdamping hangt af van de dampdruk. Pre bedplassen is cruciaal bij het gebruik van veranderlijk volume pipetten vastgesteld op hun laagste volumebereik, sinds de verhouding van het luchtruim aan vloeistof en het potentieel voor verdamping stijgt dramatisch in vergelijking tot wanneer de pipet op de top van haar volumebereik is ingesteld. De Vejle zult weten wanneer dit evenwicht wordt bereikt, maar de hoeveelheid oplosmiddel opknoping zal worden gescheiden van het einde van de zuiger met ingang van een veer, het oplosmiddel aan het einde van het uiteinde vast verblijf wanneer de pipet in verticale positie boven een paar seconden : het oplosmiddel binnen de tip niet verzakken of druppelen. Lucht verplaatsing pipetten kunnen worden gebruikt in twee modi; de meest algemeen gebruikte is de voorwaartse pipetting mode waar al het opgezogen oplosmiddel kwantitatief wordt aangeboden door een volledige beweging van de zuiger. De andere modus is de omgekeerde pipetting modus; in deze modus is een berekende overmaat van oplosmiddel aanzuiging door de pipet, en dus na verstrekking van de kwantitatieve, een resterende hoeveelheid oplosmiddel blijven in de pipet tip die moet worden verwijderd om te verspillen. Omgekeerde pipetting modus kunnen meer geschikt zijn voor viskeuze en verstrekking zeer kleine hoeveelheid oplosmiddelen. Echter, voor hoge dampdruk oplosmiddelen zoals dichloormethaan (DCM) of diethylether, evenwichtsinstelling in de lucht verplaatsing pipet niet gemakkelijk haalbaar. Volumetrische pipetten of spuiten zijn in dit geval geschikter.

Wij stellen voor dat evenwicht fase samenstelling versus oplosmiddel concentratie curven voor elk systeem voldoende goed ontworpen, uitgevoerd en gecontroleerde bal molen LAG omstandigheden kon worden verkregen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. bevestiging van de precieze aflevering van organische oplosmiddelen

  1. Validatie van precieze pipetteren van organische oplosmiddelen in omgekeerde Pipetteer modus
    Opmerking: Lucht verplaatsing pipetten in omgekeerde pipetting modus werd geselecteerd voor een bereik van LAG oplosmiddelen (aceton, acetonitril (MeCN), tetrahydrofuraan (THF), ethylacetaat (EtOAc), chloroform (CHCl3) en dimethylformamide (DMF)) omdat ze geweekt zeer efficiënt in de poeders van de grondstoffen (1-1 en 2-2). Voorlopige kalibratie van de omgekeerde pipetting modus met dit bereik van oplosmiddelen had gegeven meer nauwkeurige en precieze verstrekking van de volumes in vergelijking met vooruit pipetting modus. Het gebruik van omgekeerde pipetting modus toegestaan de kwantitatieve overdracht van het volume van de verdeelde oplosmiddel aan het poeder in de schuurmachine pot door te laten rusten op het uiteinde van de pipet op de binnenkant muur van de pot aan het einde van het proces van de verstrekking. Elk oplosmiddel vastgehouden aan het roestvast staal wand van de pot zou worden snel en kwantitatief geadsorbeerde door het poeder tijdens het slijpen. Een inherent onderdeel van deze strategie was om contact te voorkomen van het natte pipette uiteinde met de poeders als het zou sterk klomp rond de natte Pipetteer tip, het experiment ongeldig maken.
    1. Gebruik een 5 cijfer evenwicht. Voor de collectie vaartuig gebruikt een afgetopte 2 mL glazen ampul.
    2. Instellen van de 5 tot en met 120 µL elektronische lucht verplaatsing pipet aan "reverse pipetteren"-modus, de ambitie en de verstrekking snelheid ingesteld op de laagste waarde.
    3. Stel het volume, bijvoorbeeld op 10.0 µL.
    4. Passen de pipet het mondstuk tot aan de vingertop Pipetteer met een stevige verticale beweging om een perfecte afsluiting. Draai niet of de pipet zijwaarts bewegen tijdens de montage en dit zal schade toebrengen aan het uiteinde van de pipet het zegel in gevaar te brengen. Vooraf nat de pipet 5 keer door zuigen en verstrekking van 10.0 µL in een doorlopende reeks met geselecteerde oplosmiddel.
    5. Gecombineerd onmiddellijk na het vooraf bevochtigen, 10.0 µL oplosmiddel ervoor te zorgen de pipet verticaal wordt gehouden. Dompel de tip 2-3 mm onder het vloeistofoppervlak. In de modus "omgekeerde pipetteren" is automatisch een set overmaat van oplosmiddel aanzuiging.
    6. Afzien van het volume 10 µL een getarreerde afgetopte injectieflacon, ervoor te zorgen de pipet wordt gehouden in een hoek van 30-45o aan de binnenkant muur van de glazen ampul. Tik zachtjes op het einde van de tip tegen de binnenkant van de glazen ampul vast te leggen van alle blootgestelde druppel links op het puntje. Cap de flacon onmiddellijk en wegen. Record van het gewicht. Verwijdering van afval van de vastgestelde overschrijding van oplosmiddel binnen de tip.
    7. Vervang de pipet-tip voor een nieuwe. Herhaal punt 1.1.4 tot en met 1.1.6 minstens 3 keer met hetzelfde volume instellen. Het opnemen van de gewichten.
    8. Zet nu het volume van de pipet op een andere waarde, d.w.z. 20,0 µL. Herhaal punt 1.1.4 aan 1.1.7 20,0 µL volume gebruikt. Dezelfde procedure met 30.0 µL, 40.0 µL, 50.0 µL, 60,0 µL, 70,0 µL, 80.0 µL, 90.0 µL en 100 µL doen.
    9. Afzien van een 1 µL precisie voor een smaller scala vereist voor de bal molen malen experiment. Bijvoorbeeld: voor acetonitril, Pipetteer 20 µL à 27 µL met 1 µL precisie. Herhaal punt 1.1.4 aan 1.1.7 met 21.0 µL, 22.0 µL, 23,0 µL, 24.0 µL, 25.0 µL, 26.0 µL en 27.0 µL acetonitril.
    10. Bereken het gemiddelde gewicht. Verdeel het gemiddelde gewicht door de dichtheid van het oplosmiddel om de gemiddelde waarde van het verdeelde volume te verkrijgen. Voer de waarden voor de afgepipetteerde hoeveelheid oplosmiddel in µL in de x-as en de waarden in µL voor de volumes die berekend op basis van het gemiddelde gewicht in de y-as. Figuur 5 ziet u een voorbeeld van deze grafieken.
      Opmerking: De correlatiecoëfficiënt voor de lineariteit grafiek moet r2> 0.99 voor het brede scala (10-100 µL) alsook voor de smalle bandbreedte (20-30 µL).

Figure 5
Figuur 5: Validering van de nauwkeurigheid en precisie van volume, afgezien van elektronische lucht verplaatsing Pipetteer ingesteld op omgekeerde pipetting modus, gekalibreerd door weging van experimenten. (a, b)
a) bereik 10-100µL MeCN; b) uitgebreid smalle variëren van 20-30 µL acetonitril. Dit cijfer is herdrukt met kleine wijzigingen van de aanvullende informatie in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

  1. Validatie van precieze pipetteren van organische oplosmiddelen in voorwaartse Pipetteer modus
    Opmerking: Lucht verplaatsing pipetten in vooruit pipetteren modus (de normale modus van pipetteren) werden geselecteerd voor een bereik van LAG oplosmiddelen (methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (IPA), dimethyl sulfoxide DMSO, benzeen, tolueen en water (H2O)) die deed niet geniet of gedrenkt veel te langzaam in de poeders van de grondstoffen (1-1 en 2-2). Daarom was het essentieel om te voorkomen dat de verstrekking van elk oplosmiddel op de interne muren van de pot of op de oppervlakken van de kogellager zoals deze oplosmiddelen zou niet worden geadsorbeerd efficiënt genoeg door de vaste stof tijdens het slijpen en daarom niet deel te in de molen van de bal nemen slijpen reactie. De strategie was om een kwantitatief overbrengen in het volume van het oplosmiddel rechtstreeks het poeder door het natte pipette uiteinde bovenop het poeder aan het einde van de verstrekking proces zonder het risico van poeder samendoen rond de natte tip rusten. Het gebruik van omgekeerde pipetteren zou geweest zijn ongeschikt voor dit bereik van oplosmiddelen, zoals de resten van oplosmiddelen die moet blijven in de pipet tip aan het einde van pipetting procedure zijn ten onrechte door capillaire werking overgedragen zou wanneer het wordt bevochtigd puntje was gerust op poeder en daarom aangeboden meer oplosmiddel dan bedoeld.
    1. Volg van 1.1.1 tot 1.1.2 maar de elektronische lucht verplaatsing pipet ingesteld op "normale pipetteren" modus.
    2. Instellen van het volume, bijvoorbeeld aan 65,0 µL voor methanol, en volg stap 1.1.4.
    3. Aspirate 65,0 µL methanol volgens instructie op 1.1.5. Onder "normale pipetteren" is alleen de exacte hoeveelheid oplosmiddel automatisch aanzuiging.
    4. Afzien van de methanol 65,0 µL aan de flacon zoals 1.1.6 kwantitatief overbrengen al het volume. Cap de flacon onmiddellijk en wegen. Het gewicht en volg stap 1.1.7.
    5. Nu het volume instellen in de pipet naar 25.0 µL en herhaal punt 1.2.2 tot en met 1.2.4 25.0 µL gebruiken. Doe hetzelfde met 50.0 µL, 60,0 µL, 75,0 µL, 80.0 µL en 85,0 µL methanol.
    6. Afzien van een 1 µL precisie 63 µL à 70 µL voor methanol. Herhaal punt 1.2.2 tot en met 1.2.4 met 63.0 µL, 64,0 µL, 66.0 µL, 67.0 µL, 68.0 µL en 69.0 µL methanol.
    7. Volg 1.1.10. Het brede scala voor methanol is 25 tot 100 µL, en de smalle bereik is 60 tot en met 79 µL.

2. synthese van formulier A en B van het formulier door het malen van de molen van de bal

  1. Vooronderzoek van de schuurmachine tijd vereist voor het synthetiseren van formulier A door bal molen NG aan evenwicht
    1. Reinig de schuurmachine potten door sonicating hen in aceton. Wassen met afwasmiddel, spoel met water en dan met aceton. Droog de schuurmachine potten in een droogkast bij 70 ° C gedurende meer dan 30 min. toestaan de schuurmachine potten afkoelen voordat gebruik.
    2. Weeg 104.82 ± 0,1 mg 1-1 kristallen (0,34 mmol, 1.0 equivalent) met behulp van een 5 decimaal cijfer evenwicht. Breng de inhoud kwantitatief het gewogen poeder op de mannelijke helft van een pot module-sluiting slijpen van 14 mL RVS.
      Opmerking: Het werkt het beste wanneer een wegende boot is gemaakt van vetvrij wegende papier gesneden in een U-vormige zoals de poeder niet op de wegen boot vasthouden doet wanneer overgedragen. Maak het klein genoeg om gemakkelijk binnen de opening van de schuurmachine pot om morsen. Gebruiken als een voorzorgsmaatregel, breed lemmet afgerond pincet, zoals ze beter grip te vervoeren van de gevulde wegende boot van het saldo aan de binnenkant van de schuurmachine pot. Gebruik ze ook later om de kogellagers.
    3. Weeg 97.66 ± 0,1 mg 2-2 kristallen (0,34 mmol, 1.0 equivalent). Breng de gewogen poeder kwantitatief over naar de mannelijke helft van de schuurmachine pot. De pot bevat al 1-1.
    4. Meng de twee vaste stoffen reagentia binnen de schuurmachine pot met een micro spatel.
    5. Invoegen van twee 7,0 mm diameter (1.37 g) gehard RVS kogellagers. Plaats ze zorgvuldig op de top van het poeder.
    6. Pipetteer 2 µL dbu met behulp van een precisiepipet 1-10 µL en leveren de basis katalysator op de top van een van de twee kogellagers.
      Opmerking: Wees voorzichtig niet te laten van de kogellager met dbu te rollen over het poeder. Dit zou resulteren in het poeder wordt bekleed met dbu voordat slijpen wordt gestart.
    7. Module sluit de schuurmachine pot. Ervoor zorgen dat geen kloof niet op de kruising. Beveilig de buitenkant van de kruising met isolerende tape als een extra voorzorgsmaatregel.
    8. Installeer de schuurmachine pot in de verstelbare klem van één van de twee takken van de bal molen molen. Draai de schroef vast op de veiligheid klem totdat de pot is geïmmobiliseerd.
    9. Draai de Zelfborgende klemmen apparaat naar de positie VERGRENDELEN om te voorkomen dat de pot wegspringen tijdens het slijpen. Erop toezien dat de andere arm draagt een vergelijkbaar gewicht om de pot zodat de grinder is evenwichtig tijdens het slijpen en wordt niet beschadigd. Installeer een scherm van de veiligheid voor de molen.
      Opmerking: De te bouwen in veiligheid scherm is verwijderd uit de bal molen molen en vervangen met een scherm van de externe veiligheid. Dit is om te voorkomen dat de ontluchting van de warmte van de motor opwarmen van de verzegelde ruimte waar de schuurmachine potten zijn geïnstalleerd en verwarming ze tijdens het slijpen.
    10. De frequentie van de bal molen grinder ingesteld op 30 Hz en de timer aan, bijvoorbeeld, 5.0 min.
    11. Nu beginnen de molen door te drukken op de knop START . Wanneer de tijd is verstreken, wordt de molen zal automatisch stoppen. Onmiddellijk verwijderen van de isolerende band vanaf de samenvloeiing en open de schuurmachine pot.
    12. Analyseren van het product onmiddellijk na afloop van het slijpen. Eerst de poeder X-ray diffractogram (PXRD) scan uit te voeren.
    13. Overbrengen in het poeder uit de schuurmachine pot een kleine Agaat mortier. Breken brokken met de stamper Agaat tot poeder glad is. Pipetteer sommige poeder in de 2 mm rechthoekige uitsparing op het glasplaatje PXRD monster. Het comprimeren van het poeder met een glasplaatje om gelijkmatig plat oppervlak van de poeder op hetzelfde niveau als de rest van het glasplaatje. Verwijder de resterende poeder op het oppervlak. Label de dia.
    14. Monteer de voorbeelddia PXRD op de beugel van de dia van het poeder Xray diffractometer. Scannen van het monster. De poeder Xray diffractometer gebruikt is uitgerust met Cu Kα straling en een detector werkzaam in de reflectie meetkunde met de volgende parameters: variëren van 5 tot 45° in 2θ, stap-grootte 0.03°, tijd/stap 100 s met een tijd van 13 min, 0,04 rad soller, VxA 40 x 40. Sluit de deur van de PXRD en de PXRD scan starten op de gegevensverzamelaarset software.
    15. Een verfijning van de Rietveld (Rietveld vinden verfijning richtsnoeren in punt 4.1) op de gegevens van de PXRD uit te voeren. Dit geeft de samenstelling van de fase van het solide monster in % PM berekenen de samenstelling van de fase als %M voor de startende materialen 1-1 en 2-2 en elke polymorf van het product formulier A en B van het formulier.
    16. Het analyseren van de chemische samenstelling van het poeder door hoge prestatie vloeibare chromatografie (HPLC). Bereid de monster verdunningsmiddel door toevoeging van 0,2 mL trifluorazijnzuur (TFA) met een glas gas strakke injectiespuit tot 100 mL van HPLC rang acetonitril aan formulier "MeCN+0.2% TFA" oplossing. Meng goed.
    17. Bereid de monsteroplossing voor HPLC analyse bij een concentratie van 1mg/mL in "MeCN+0.2% TFA". Met behulp van een 5 cijfer evenwicht, nul een 1.8mL duidelijk HPLC glazen ampul. Voeg een kleine hoeveelheid het poeder te bereiken een gewicht tussen 0,7 en 1,0 mg. Record het gewicht (bv 0.88 mg). Pas een pipet 1 mL automatische het geven van een volume in µL gelijk aan de gewogen hoeveelheid (bijvoorbeeld 880 µL voor 880 µg gewogen). Pipetteer van deze omvang van de steekproef verdunningsmiddel (MeCN+0.2%TFA). Het moet leiden tot een oplossing van het monster van 1 mg/mL.
    18. Kap de HPLC-flacon met een geschikt HPLC-dop met septa. Swirl de flacon handmatig om het poeder in de oplossing. Bewerk ultrasone trillingen ten de flacon voor maximaal 5 min om ervoor te zorgen dat het poeder in de oplossing. Kijk tegen het licht om dat er zijn geen onopgeloste deeltjes. In dit voorbeeld is nu klaar voor HPLC analyse.
    19. Installeer een C18 HPLC-kolom op de HPLC-apparatuur. Installeer de inlaat van de HPLC-kolom op de uitlaat van de warmtewisselaar, gelegen in de kolom oven en de uitlaat van de HPLC-kolom op de inlaat van de ultraviolet/zichtbaar (UV/VIS) spectrofotometer flowcell.
    20. Voorbereiden van het HPLC-systeem met oplosmiddel A als "Water + 0,1% mierenzuur" en oplosmiddel B als "acetonitril + 0,1% mierenzuur". Het zuiveren van het HPLC-systeem met beide oplosmiddelen. Stel in de UV/VIS-detector op λ = 260 nm, met een 8 nm bandbreedte en de λREFERENCE = 550 nm met een bandbreedte van 100 nm. Het geïnjecteerde volume ingesteld op 1 µL en de HPLC-kolom kachel tot 60 ° C. De HPLC-kolom met 75% oplosmiddel B. Inject uitgebalanceerd en ren het oplosmiddel verloop van 75 naar 85% oplosmiddel B meer dan 2 min met een debiet van 2 mL/min. equilibreer meer dan 1 min vóór de volgende injectie. Injecteer het monster. 1-1 GC op 0.55 min en 1-2 GC op 0.9 min. 2-2 GC op 1.65 min.
      Opmerking het UV/VIS parameters zijn experimenteel geselecteerd zodat de piekoppervlakte van 1-1 hetzelfde als die van 2-2 is. 1-1 en 2-2 moeten zo worden altijd mengsel in deze vaste toestand reactie. De beste match van de piek gebieden voor 1-1 en 2-2 worden verkregen met de UV/VIS-detector gebruikt met λ = 260 nm (piek breedte 8nm); ΛREF = 550 nm (piek breedte 100nm).
    21. Bepaal van de piekoppervlakte voor elk van deze 3 pieken en bereken de totale piekoppervlakte. Bereken het % piek gebied verhouding (% PAR) door het verdelen van de gebieden van de piek van individuele pieken door de totale piekoppervlakte. Verslag van de waarden, verkregen als concentratie uitgedrukt als %M van 1-1, 2-2 en 1-2. Deze waarden komen overeen met hun bijbehorende % PAR.
    22. Herhaal het experiment (stap 2.1.2 naar 2.1.21) door alleen het wijzigen van de lengte van de schuurmachine tijd naar 10 minuten, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 32 min, 34 min, 36 min, 38 min, 40 min en 45 min in 2.1.10. Een extra experiment na het bereiken van evenwicht door slijpen voor langere tijd om ervoor te zorgen dat het evenwicht-niveau constant worden altijd uitgevoerd.
      Opmerking: Deze specifieke slijpen tijden hebben uitgekozen om te definiëren van de exponentiële segment van de kinetische curve eindigt in evenwichten na de periode van de vertraging. Bij het evenwicht komt de fase-samenstelling overeen met kwantitatieve formulier A terwijl de chemische samenstelling is in overeenstemming met 97% M 1-2, 1,5% M van 1-1 en 1.5% M 2-2.
    23. De chemische samenstelling verkregen van HPLC analyse van 1-1, 2-2 en 1-2 als %M in het slijpen tijd in min in de x-as en de y-as worden uitgezet. Dit geeft een kinetische curve voor de chemische samenstelling. Figuur 3a geeft een voorbeeld van kinetische curve uitzetten van de chemische samenstelling van bal molen nette slijpen versus slijpen van tijd.
      Opmerking: Kwantitatieve vorming van 1-2 blijkt dat het experiment Thermodynamisch evenwicht heeft bereikt.
    24. Uitzetten van de samenstelling van de fase van het Rietveld verfijning van 1-1, 2-2, verkregen formulier A en B van het formulier als %M in de y-as en het slijpen tijd in min in de x-as. Dit geeft een kinetische curve uitzetten van de samenstelling van de fase. Figuur 3b) een voorbeeld van kinetische curve voor de samenstelling van de fase van bal molen nette slijpen versus het slijpen van de tijd.

Figure 2
Figuur 2: Rietveld verfijning perceel voorbeeld voor het evenwicht mengsel onder frezen voorwaarden bij het gebruik van 67 µL methanol.
Experimentele patroon (zwarte lijn), berekende patroon voor formulier A (blauw), berekende patroon voor Formulier B (rood) en verschil patroon (grijs). De verfijning geconvergeerde met R-wp=10.82% en χ2 = 2.65. Voor dit specifieke voorbeeld de R verhouding was 41% en kristal grootte werd geschat op respectievelijk 71 en 86 nm voor formulier A en B van het formulier . Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 3
Figuur 3: Kinetische curven verkregen voor de bal molen nette slijpen reactie van 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu (a, b).
Geen montage werd uitgevoerd - de lijnen zijn slechts een leidraad voor het oog. De grafiek toont de samenstelling van de reactanten (1-1 & 2-2) en de heterodimer gevormd (formulier A en B van de vorm) als %M tegenover het slijpen van de tijd een) HPLC analyses tonen van de chemische samenstelling van het poeder op elk kinetische punt; b) Rietveld verfijning van PXRD scant weergegeven: samenstelling van de fase van het poeder op elk kinetische punt. Het toont aan dat formulier A wordt uitsluitend gevormd terwijl Formulier B wordt niet gevormd kinetische nergens. Overgenomen met toestemming van JACS, 2014, 136, 16156 (Ref. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

  1. Vooronderzoek voor het slijpen van de tijd die nodig is voor het synthetiseren van formulier B door bal molen LAG met 50µL acetonitril aan evenwicht
    1. Volg stap 2.1.2 tot en met 2.1.6.
    2. Afzien van 50 µL acetonitril over het poeder Pipetteer 100 µL vermijden van contact van de natte Pipetteer tip met het poeder. Zie sectie 1.1 en 1.2 over aanbevolen procedures voor pipetting organische oplosmiddelen in omgekeerde pipetteren en normale pipetting modus.
      Opmerking: Raak niet het poeder met het uiteinde van de pipet met acetonitril residu. Het poeder zal onmiddellijk klomp rond de tip van de natte Pipetteer resulterend in slechte stoichiometrie voor het poeder en het oplosmiddel. Dit zal gevolgen hebben voor de kinetiek en maak het experiment nietig. Alle handmatige pipet of automatische Pipetteer in omgekeerde pipetteren of normale pipetteren zullen geschikt voor dit experiment. 50 µL acetonitril is goed boven de 23 µL acetonitril vereist voor het uitvoeren van deze reactie. Precieze pipetteren is daarom niet nodig hier.
    3. Volg stap 2.1.7 aan 2.1.12.
    4. Analyseren van de samenstelling van de fase door Rietveld verfijning in stappen 2.1.13 te 2.1.15 en de chemische samenstelling door HPLC zoals in 2.1.16 te 2.1.21.
      Opmerking: Formulier A wordt nooit waargenomen bal molen LAG omstandigheden.
    5. Herhaal het experiment (stap 2.2.1. aan 2.2.4) door alleen het wijzigen van de lengte van de schuurmachine tijd om 10 min, 13 min, 14 min, 15 min, 17 min, 18 min, 20 min, 25 min en 30 min. altijd lopen een extra experiment na het bereiken van evenwicht door slijpen voor langere tijd om ervoor te zorgen dat th e evenwicht niveau is constant.
      Opmerking: Deze keer slijpen zijn geselecteerd om te definiëren van de exponentiële segment van de kinetische studie eindigt in evenwichten na de periode van de vertraging. Bij het evenwicht, de samenstelling van de fase is in overeenstemming met kwantitatieve formulier B terwijl de chemische samenstelling is in overeenstemming met 97 %M van 1-2, 1.5%M van 1-1 en 1.5%M voor 2-2.
    6. De kinetische grafiek voorbereiden op de chemische samenstelling als in 2.1.23 (Zie figuur 4a) en de samenstelling van de fase in de 2.1.24 (Zie figuur 4b)

Figure 4
Figuur 4: Kinetische curven verkregen voor de bal molen LAG reactie van 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu + 50 µL acetonitril. (a, b)
Geen montage werd uitgevoerd - de lijnen zijn slechts een leidraad voor het oog. De grafiek toont de samenstelling van de reactanten (1-1 & 2-2) en de heterodimer gevormd (formulier A en B van de vorm) als %M tegenover het slijpen van de tijd een) HPLC analyses tonen van de chemische samenstelling van het poeder op elk kinetische punt; b) Rietveld verfijning van PXRD scant weergegeven: samenstelling van de fase van het poeder op elk kinetische punt. Het toont aan dat Formulier B wordt uitsluitend gevormd terwijl formulier A wordt niet gevormd kinetische nergens. Overgenomen met toestemming van JACS, 2014, 136, 16156 (Ref. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

  1. Synthese van formulier A door bal molen NG
    1. Volg alle stappen in punt 2.1. Slijpen alleen voor 45 min bij 30 Hz die volstaat te bereiken evenwicht.
      Opmerking: Formulier A wordt kwantitatief gevormd. De chemische samenstelling van het product is in overeenstemming met 97 %M van 1-2, 1.5%M van 1-1 en 1.5%M voor 2-2.
  2. Synthese van formulier B door bal molen LAG
    1. Volg alle stappen in de sectie 2.2. Slijpen alleen voor 30 min bij 30 Hz die volstaat te bereiken evenwicht.
      Opmerking: Formulier B kwantitatief gevormd. De chemische samenstelling van het product is in overeenstemming met 97 %M van 1-2, 1.5%M van 1-1 en 1.5%M voor 2-2.

3. voorbereiding van formulier A en/of formulier B door bal molen LAG met behulp van verschillende typen en hoeveelheden organische oplosmiddelen als LAG oplosmiddelen.

  1. Procedure 1: Bal molen LAG reactie LAG oplosmiddelen met hoge affiniteit voor het poeder
    Opmerking: Procedure 1 is ontworpen voor LAG oplosmiddelen die hoge affiniteit voor het mengsel mengsel van 1-1 en 2-2 vertonen. Voorbeelden zijn acetonitril, aceton, THF, DMF, EtOAc en CHCl3. Als een voorbeeld van deze procedure zullen we de toevoeging van 17.0 µL aceton als oplosmiddel LAG.
    1. 2.1.1 tot en met 2.1.6 volgen maar een 14 mL schroef sluiting slijpen pot gebruiken.
      Opmerking: Voor deze precieze LAG experimenten, gebruik schroef-sluiting RVS slijpen potten met een Teflon-zegel opgenomen op de kruising teneinde overlapping kwantitatief het oplosmiddel en de vaste tijdens het slijpen in de pot. Een module sluiting slijpen pot kan lekken oplosmiddel uit de kruising.
    2. Het onderste deel van de mannelijke helft van het slijpen kruik op de Bank met herbruikbare zelfklevende stopverf, om te voorkomen dat de kogellagers rollen later in de procedure vast te stellen.
    3. Stel de elektronische lucht verplaatsing pipet aan "reverse pipetteren", de snelheid van het zuigen en verstrekking aan de langzaamste instelling en het volume, bijvoorbeeld op 17.0 µL voor aceton. Volg de procedures besproken voor het gebruik van "omgekeerde pipetteren" in paragraaf 1.1.
    4. Wees extra voorzichtig te homogeen druppelen de 17.0 µL aceton op het blootgestelde oppervlak van het poeder.
      Opmerking: Raak niet het poeder met het uiteinde van de pipet met aceton residu. Het poeder zal onmiddellijk klomp rond de tip van de natte Pipetteer resulterend in slechte stoichiometrie voor het poeder en het oplosmiddel. Dit incident zal het experiment ongeldig maken. Er is geen enkel probleem met een hoge affiniteit oplosmiddel wordt overgelaten aan de binnenkant muur van de schuurmachine pot of op dat die niet is geladen met dbu kogellager. Deze oplosmiddelen hebben dergelijke een hoge affiniteit voor het poeder, dat ze zal worden kwantitatief geabsorbeerd door het poeder tijdens het slijpen.
    5. Neem de lege vrouwelijke helft van de schuurmachine pot en zorgvuldig schroef het op de man de helft met het poeder. Doe dit zo spoedig mogelijk na de toevoeging van aceton. Schroef om ervoor te zorgen dat de wasmachine van polytetrafluorethyleen (PTFE) een lekvrije zegel maakt. Tape de buitenkant van het kruispunt veilig met isolerende tape als een extra voorzorgsmaatregel.
    6. 2.1.8 aan 2.1.12 volgen maar de timer ingesteld op 45 min.
      Opmerking: Voorbereidende kinetische experimenten met behulp van aceton als het oplosmiddel LAG hebben aangetoond dat 45 min slijpen volstaat voor de bal molen malen reactie het gewenste evenwicht te bereiken.
    7. Het analyseren van de samenstelling van de fase door PXRD zoals in 2.1.13 te 2.1.15 en de chemische samenstelling door HPLC zoals in 2.1.16 te 2.1.21.
      Opmerking: het is essentieel voor deze experimenten die de analyse door HPLC is in overeenstemming met kwantitatieve vorming van 1-2 aan te tonen dat de vaste toestand reactie Thermodynamisch evenwicht heeft bereikt.
    8. Berekenen van de term R. R de verhouding tussen de mol % van Formulier B en de mol % van totale hoeveelheid heterodimer 1-2 is = formulier A+ Formulier B.
    9. Herhaal stap 3.1.1 aan 3.1.8 door pipetting verschillende volumes van hetzelfde oplosmiddel (aceton) om te bepalen van het evenwicht van de kromme (zie 3.1.9 hieronder). Slijpen experimenten uitvoeren door zelfstandig toe te voegen aan 10.0µL, 14.0µL, 15.0µL, 16.0µL, 18.0µL, 20.0µL, 30.0µL en 50.0µL aceton aan het poeder.
    10. Uitzetten van de curve evenwicht voor aceton door de %R waarden invoeren in de y-as en de µL aceton toegevoegd in de x-as. De x-as wordt uitgedrukt als µL aceton per 200 mg poeder of mol aceton per mol van totale poeder.
      Opmerking: in het geval van aceton, de toevoeging van 16 µL of minder aceton resulteert in kwantitatieve formulier A (0 %R) terwijl de toevoeging van 17 µL of meer van de aceton resultaten in kwantitatieve Vorm B (100 %R). Een voorbeeld van de analyse van het chemische en fase leidt tot de oplosmiddelen evenwichtsinstelling curve van bal molen LAG slijpen met behulp van DMF als oplosmiddel LAG in Figuur 7 zien te.

Figure 7
Figuur 7: Bal molen LAG van 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu voor 3 h bij 30 Hz met DMF als oplosmiddel LAG. (a-e)
HPLC chromatogrammen en PXRD scant voor 3 voorbeelden: op equililbrium, de toevoeging van b) 13µL DMF resulteert in kwantitatieve formulier A, c) 30 µL DMF resultaten in kwantitatieve Vorm B en d) 19 µL DMF resultaten in een mengsel van formulier A en B van het formulier. e) THF evenwichtsinstelling curve weergegeven voor alle 17 experimenten uitgevoerd met DMF, plotten van de %R bepaald ten opzichte van de µL DMF toegevoegd aan het 200 mg poeder. Dit cijfer is herdrukt uit de aanvullende informatie in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

  1. Procedure 2: Bal molen LAG reactie LAG oplosmiddelen met lage affiniteit voor de poeder
    Opmerking: De Procedure 2 is geschikt voor LAG oplosmiddelen die zeer lage affiniteit voor het mengsel mengsel van 1-1 en 2-2 vertonen. Voorbeelden zijn methanol, ethanol, isopropanol, dimethylsulfoxide, benzeen, tolueen, cyclohexaan en water. Als voorbeeld zullen we de toevoeging van 65,0 µL methanol als LAG oplosmiddel.
    1. Volg 2.1.1 tot 2.1.4.
    2. Ongeveer 60 mg van het mengsel overbrengen in een weging boot. Reserveren voor later gebruik.
    3. Stel de elektronische lucht verplaatsing pipet aan "normale pipetteren", de snelheid van het zuigen en verstrekking aan de langzaamste instelling en het volume, bijvoorbeeld op 65,0 µL voor methanol. Volg de procedures besproken voor het gebruik van "normale pipetteren" mode in punt 1.2.
    4. Het onderste deel van de mannelijke helft van het slijpen kruik op de Bank met herbruikbare zelfklevende stopverf, om te voorkomen dat de kogellagers rollen later in de procedure vast te stellen.
    5. Druppelen de methanol 65,0 µL homogeen op het blootgestelde oppervlak van het poeder. Take care tijdens de verstrekking van methanol niet te druppelen of raak de binnenkant muren van de pot.
    6. Rusten de natte pipette uiteinde op het oppervlak van het poeder te kwantitatief leveren de hoeveelheid methanol. Het poeder zal niet klomp in contact komt met de natte einde van het uiteinde van de pipet.
      Opmerking: De kinetiek van absorptie van deze oplosmiddelen in het poeder is erg traag. Daarom zal elk oplosmiddel niet rechtstreeks in contact met het poeder niet deelnemen aan de bal molen malen reactie geven resultaten consistent met minder oplosmiddel hebben toegevoegd.
    7. Giet het poeder overblijft in de reserve de wordt bevochtigd patches van poeder in de schuurmachine jar. Dit moet het oplosmiddel binnen het poeder overlappen. Tik op zorgvuldig de pot om te comprimeren het wordt bevochtigd poeder.
    8. Volg 2.1.5 tot en met 2.1.6.
    9. Het GLB van de mannelijke helft met de lege vrouwelijke helft van de schuurmachine pot. Wees voorzichtig niet te rollen op het poeder de kogellager met dbu geladen.
    10. Laat de schuurmachine pot zich ongestoord meer dan 20 min. Hierdoor moet het oplosmiddel te genieten in het poeder.
    11. Na het inweken periode verstreken is, schroef strak de kruising in de schuurmachine jar om ervoor te zorgen dat de PTFE-wasmachine een lekvrije sluiting maakt. Tape de kruising veilig met isolerende tape als een extra voorzorgsmaatregel.
    12. Volg 2.1.8 aan 2.1.9.
    13. De bal molen grinder frequentie ingesteld op 30 Hz en de timer 60 min. De molen moet draaien voor 4 sets van 60 min. Dit wordt automatisch gedaan met de zelfgemaakte "Push Button" setup.
      Opmerking: Voorbereidende kinetische experimenten hebben aangetoond dat meer dan 3-4 uur is vereist voor de bal molen malen reactie bereiken van het gewenste evenwicht met methanol als het oplosmiddel LAG.
    14. Start de softwaretoepassing "Druk op een knop". Voer de 4 waarden moeten initialiseren slijpen en houden slijpen over de periode van uren nodig. Aantal duwt: 4; Push houden (s): 10; Duw periode (min): 65; COM-poortnummer: 3.
    15. Klik op de knop START in de "Druk op een knop" software en slijpen zal beginnen. De molen zal automatisch stoppen na 60 min slijpen als instellen op de bal molen grinder. De software op het bereiken van de 65 min stuurt een opdracht tot het activeren van de solenoïde om druk op de bal molen grinder START knop ingedrukt en herstarten slijpen. Deze cyclus wordt herhaald zo vaak zoals gevraagd in de "Push Button" software.
      Opmerking: Bij het klikken op de knop START op de "Druk op een knop" software, zal het Relais de solenoïde gelegen in een vaste positie direct boven de START knop uit de bal molen molen activeren. De magneetklep zal onmiddellijk treffer naar de knop START op de MM400 molen, Parafering het slijpen. De magneetklep zal vrijgeven zijn greep op de knop START na het ingestelde aantal seconden ingevoerd in de Push houden. Het wordt aanbevolen om de molen te rusten voor 5 min tussen perioden 60 min slijpen en het begin van de volgende slijpen sessie om te voorkomen dat de motor vanuit oververhitting.
    16. Het analyseren van de samenstelling van de fase door Rietveld verfijning in 2.1.13 te 2.1.15 en de chemische samenstelling door HPLC zoals in 2.1.16 te 2.1.21.
    17. Bereken de term R zoals in 3.1.8.
    18. Herhaal de volledige procedure met verschillende volumes van hetzelfde oplosmiddel aan het evenwicht-curve definiëren. In dit voorbeeld, voeren onafhankelijke experimenten met 25.0 µL, 50.0 µL, 60,0 µL, 63.0 µL, 64,0 µL, 66.0 µL, 67.0 µL, 68.0 µL, 69.0 µL, 70,0 µL, 75,0 µL, 80.0 µL en 85,0 µL methanol.
    19. Uitzetten van de curve van de oplosmiddelen evenwicht evenals 3.1.10 in.
      Opmerking: in het geval van methanol, de toevoeging van 64µL of minder van methanol resultaten in kwantitatieve formulier A (0 %R) terwijl de toevoeging van 68 µL of meer van de methanol resultaten in kwantitatieve Vorm B (100 %R). Een voorbeeld van het oplosmiddel evenwichtsinstelling curve bal molen LAG slijpen met behulp van MeOH zoals LAG oplosmiddel kan worden gezien in Figuur 6b.
      Opmerking: De toevoeging van benzeen, tolueen, cyclohexaan en water aan het mengsel mengsel van 1-1 en 2-2 resultaten altijd na bal molen malen bij de vorming van formulier A; Formulier B wordt niet gevormd.

Figure 6
Figuur 6: Oplosmiddel evenwicht curven voor bal molen malen reactie van 1-1 + 2-2 + 2 %M dbu bij gebruik van Methanol als het oplosmiddel LAG. (a, b)
Geen montage werd uitgevoerd - de lijn is slechts een leidraad voor het oog. De curve van het evenwicht (%R versus µL Methanol toegevoegd aan 200 mg poeder) in a) geeft zeer slechte correlatie met behulp van de experimentele Procedure 1 terwijl in b) daar is een goede correlatie bij het gebruik van de experimentele Procedure 2. Dit cijfer is herdrukt uit de aanvullende informatie in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

4. bepaling van de samenstelling van de fase door PXRD

Opmerking: De vaste toestand fase samenstelling van het mengsel van poeder zoals bekomen op het einde van het experiment frezen wordt bestudeerd door Rietveld verfijning van ex-situ poeder diffractie gegevens. 32 enkele richtlijnen hier krijgen.

  1. Bepaling van de samenstelling van de fase
    1. Ophalen van de kristal structuurmodellen voor 1-1, 2-2, formulier A en B van de vorm van de Cambridge Structural Database. 33
    2. Beperk het aantal structurele en microstructurele variabelen en achtergrond parameters nodig zijn om een goede een fit met de Rietveld verfijning software van keuze - de minder de verfijnde parameters, hoe kleiner de geschatte standaardafwijking.
      Opmerking: Voorontwerp structurele verfijningen van pure éénfasig volwitte monsters nuttig in die zin, zijn als ze toe dat het optimaliseren van het structurele model en adres complicaties, zoals voorkeur oriëntatie kristallografische richtingen. Degenen die we geïdentificeerd waren (0 1 0) voor 1-1; (0 0 1) voor 2-2; (1 0 2) en (0-0-1) voor formulier A; (0 1 0) voor formulier B. Rietveld verfijning wordt uitgevoerd met de veronderstelling dat de 1-1 en 2-2 altijd mengsel zijn: beperken de schaalfactoren van 1-1 en 2-2 samen om dit te bereiken.
    3. Herhaal de poeder diffractie specimen voorbereiding en verzameling van de gegevens voor een paar steekproeven te schatten van de precisie van de Rietveld kwantitatieve analyses. (Zie Figuur 2)
      Opmerking: De overeenkomst tussen PXRD en HPLC analyse bleek te zijn uitstekend (Zie Figuur 3 en Figuur 4).
    4. Rietveld verfijningen met een commerciële software uit te voeren. 34 maar er zijn een aantal freeware en commerciële Rietveld verfijning software die kunnen worden gebruikt voor dezelfde doeleinden.
  2. Verfijning van de instrumentale parameters
    1. Verfijn de instrumentale bijdrage aan piek verbreding ter vermindering van het aantal piek vorm parameters. Gebruik een specifieke kristallijne standaard zoals Lanthanium hexaboride (LaB6) of Yttrium(III)-oxide (Y2O3) om te studeren van de instrumentale bijdrage aan de verbreding van de lijn van PXRD gegevens vóór het verzamelen van experimentele gegevens.
    2. Voer de dia met LaB6 zoals beschreven in stappen 2.1.13 tot 2.1.14.
    3. Het kristal structuurmodel van de standaard halen uit de kristallografische Open Database,35 en maak een Rietveld verfijning van de veronderstelling dat geen bijdrage aan de verbreding van de piek van de standaard zelf-standaard.
    4. Wanneer het uitvoeren van de Rietveld verfijning van formulier A en/of Formulier B gebruikt de piek vorm parameters als verfijnde voor de standaard en zijn termen die rekening voor monster bijdrage aan lijn verbreden in de functie van de vorm piek. 36 één isotrope term voor kristal grootte bijdrage aan lijn verbreding bleek te werken goed in onze voorbeelden.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Dit protocol wordt altijd gestart door de Vejle valideren van zijn of haar pipetting vaardigheden en inspectie van de kwaliteit en de prestaties van de pipetten of spuiten gebruikt. Dit gebeurt best door het uitvoeren van opleiding sets op pipetting nauwkeurige volumes van het specifieke oplosmiddel, bestemd om te worden gebruikt voor de bal molen malen experimenten. De nauwkeurigheid van de verdeelde volumes is gevalideerd door weging van controles en deze validatie wordt herhaald tot de gewenste nauwkeurigheid en precisie wordt bereikt. Deze validatie moet worden gedaan voor elk oplosmiddel gebruikt voor de molen van de bal slijpen van experimenten. Figuur 5 ziet u een voorbeeld van dergelijke een validatie van de nauwkeurige pipetteren met acetonitril.

HPLC-gegevens zijn verzameld om te verkrijgen van de chemische samenstelling en PXRD scans werden verzameld om de samenstelling van de fase van het poeder te verkrijgen van bal molen malen Reacties (Zie Figuur 1 voor de regeling van de reactie en het sleutelbegrip van oplosmiddelen evenwicht curven) . HPLC-gegevens kwantificeert de chemische samenstelling als %M van de 2 homodimers (1-1 en 2-2) en de heterodimer (1-2) in het poeder. Rietveld verfijning, bereid uit de scans van de PXRD wordt gebruikt voor het kwantificeren van de samenstelling van de fase als %M van de homodimers grondstoffen (1-1 en 2-2) en de twee polymorfen (formulier A en Formulier B) van het heterodimer product 1-2 . HPLC kan daarom worden gebruikt voor het valideren van de nauwkeurigheid van de samenstelling van de fase resultaten verkregen door Rietveld verfijning op de dezelfde monsters; de gecombineerde concentratie van formulier A en B van het formulier als %M bepaald door PXRD moet gelijk met de concentratie van 1-2 als %M bepaald door HPLC, terwijl 1-1 en 2-2 dezelfde concentratie in %M moeten bepaald door HPLC en PXRD. Dit wordt duidelijk aangetoond op Figuur 3 en Figuur 4 waar er is een goede correlatie tussen de kinetische curven plotten van de chemische samenstelling verkregen door HPLC analyse en de kinetische curven plotten van de samenstelling van de fase verkregen door PXRD analyse.

Het succes van de voorbereiding van nauwkeurige en precieze oplosmiddel evenwicht curven voor de bal molen malen reactie afhankelijk van 3 factoren: een) nauwkeurige en precieze pipetteren door het Vejle; b) te weten wanneer de bal molen malen reactie heeft bereikt evenwicht dat kan worden geleerd door het uitvoeren van de relevante kinetische studies zoals aangegeven in Figuur 3 en Figuur 4; en c) met behulp van de juiste experimentele procedure voor elk oplosmiddel. De evenwicht curve in Figuur 7 blijkt een goede correlatie tussen %R en de µL DMF toegevoegd aan het slijpen reactie bij het gebruik van de experimentele procedure 1. Experimentele procedure 1 geeft echter zeer slechte correlatie tussen %R en de µL van methanol toegevoegd aan het slijpen reactie zoals afgebeeld in Figuur 6a, terwijl het gebruik van de experimentele procedure 2 voor methanol goede correlatie geeft zoals in Figuur 6b . Figuur 8 toont individueel en gecombineerd hoe verschillende oplosmiddelen (acetonitril, aceton, THF, EtOAc, DMF, CHCl3, DCM, MeOH, EtOH, IPA en DMSO) resulteert in verschillende oplosmiddel evenwicht curven voor de bal molen LAG reacties. Figuur 8 tonen aan dat goede correlatie tussen %R en de hoeveelheid oplosmiddel toegevoegd aan de bal molen malen reactie kan worden gerealiseerd als zorg en goede proefopzet is toegepast tijdens het uitvoeren van deze experimenten.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Terwijl de meeste van de literatuur over mechanochemistry richt zich op pragmatische resultaten of op de reactiemechanismen richt dit document het thermodynamische eindpunt van het malen van de molen van de bal. Vanuit dit perspectief zijn kinetische studies een noodzakelijke stap om de definitie van de uiteindelijke evenwicht plateaus. Via onze studies van kinetische en uiteindelijke evenwicht weten we dat de bal molen slijpen reacties hier besproken worden gedreven door thermodynamica, wat resulteert in de meest stabiele polymorf samenstelling onder de voorwaarden bepaald frezen. Dit is ook de eerste keer aan onze kennis dat experimentele bereidingswijzen - zoals pipetting methoden en frezen jar setup - voor mechanochemical experimenten zijn gepresenteerd en in detail besproken.

Het is cruciaal voor het welslagen van de molen van de bal die lag experimenten dat een kinetische voorstudie wordt uitgevoerd om vast te stellen hoe lang de bal molen slijpen experiment moet uitvoeren om te bereiken evenwicht. Thermodynamische voorwaarden kan bal molen malen reacties presenteren drie scenario's besproken in dit manuscript; a) toe te voegen niet genoeg volume van het bepaald oplosmiddel voor de bal molen malen reactie, in welk geval de uitkomst de kwantitatieve vorming van formulier A is; b) het gebruik van ten minste voldoende volume van de gegeven oplosmiddel, dat in de kwantitatieve vorming van Formulier B resulteert; c) het derde geval is de kloof tussen beide uitersten, waar de vaardigheden, de zorg en de proefopzet voor het Vejle belangrijkste geworden. De succesvolle Vejle zal kunnen aantonen dat de concentratie van Formulier B met de toename van het toegevoegde oplosmiddel volume van het bepaald oplosmiddel op een sigmoïdale manier toeneemt totdat voldoende oplosmiddel wordt toegevoegd aan het leiden tot kwantitatieve vorming van formulier B in een bal molen LAG reactie. Voor sommige oplosmiddelen is deze verandering zo scherp dat een verschil van slechts 1 µL volstaat om te verkrijgen kwantitatief formulier A of formulier B, zoals in het geval van acetonitril en aceton. Figuur 8 geeft een overzicht van deze discussie.

Figure 8
Figuur 8: Individuele en gecombineerde oplosmiddel frezen evenwicht curven uitgezet als oplosmiddel concentratie versus %R index.
Geen montage werd uitgevoerd - de lijnen zijn slechts een leidraad voor het oog. Oplosmiddel onderzocht zijn: acetonitril, aceton, THF DMF, EtOAc, CHCl3, DCM, DMSO, MeOH, EtOH, IPA en water. Water leidt niet tot de vorming van formulier B. De verstrekking van DCM als LAG oplosmiddel werd uitgevoerd met een gas strak glas spuit. Dit cijfer is herdrukt uit de aanvullende informatie in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Aangezien thermodynamische concepten algemene zijn, moet frezen evenwichten als een functie van oplosmiddelen concentratie bal molen LAG omstandigheden vatbaar voor studeren voor vrijwel elk bepaald systeem opzetten van soortgelijke procedures worden. Er is dus het potentieel om te verkennen en ontdekken van nieuwe polymorfen door variatie van toegevoegde oplosmiddel, dat praktische gevolgen in diverse industriële montages hebben kan, en dit omvat de meest organische en anorganische reacties, zo goed als supramoleculaire verbindingen.

Labo-omgeving (temperatuur, luchtdruk, vochtigheid) tijdens de bereiding van de monsters en experimenten kan invloed hebben op het eindpunt kinetiek en het evenwicht van het frezen proces - zie Tumanov et al. (2017) 37 als voorbeeld. In onze ervaring, zelfs kleine variaties in grootte en vorm van de pot frezen en kogellagers - evenals het materiaal dat ze zijn gemaakt van - en totale hoeveelheid poeder kan de reactiesnelheid en de uiteindelijke evenwicht van de experimenten frezen aanzienlijk beïnvloeden. De Vejle moet grote zorg nemen in het ontwerp en de prestaties van deze experimenten, overwegend: (i) wat pipetting techniek moet worden aangenomen voor een specifiek oplosmiddel; (ii) hoe verbindingen moeten worden toegevoegd aan de pot frezen en gemengd; (iii) de grootte en vorm van de frezen kruik en kogellagers; (iv) of een RVS of een transparant materiaal moet - die nodig is voor in situ technieken zoals Raman21,38 - worden vastgesteld voor het frezen kruik en kogellagers. Perspex potten worden gemakkelijk beschadigd door vele oplosmiddel gebruikt met LAG en oplosmiddelen gebruikt voor het reinigen van de potten. 3D printen van transparante potten van polylactic acid (PLA) kan meer ingewikkelde ontwerp van de externe geometrie van potten, die goede mechanische en chemische weerstand vergeleken met Perspex Toon, en derhalve meer geschikt voor bal-frezen-experimenten. 39 evenwicht experimenten dienen te worden uitgevoerd zo consistent mogelijk, zowel in de experimentele procedure en hardware, dat wil zeggen met behulp van identieke bereidingswijzen, potten, kogellagers en totale hoeveelheid poeder.

Wees voorzichtig niet te overgrind onnodig zoals ontleding kan optreden. Voor onze bisulfide systeem, kunnen ontledingsproducten bijvoorbeeld worden waargenomen door HPLC analyse of NMR. Als dit gebeurt, wordt een ontleding kinetisch onderzoek noodzakelijk is. Bal molen malen moet worden uitgevoerd voor de kortste keer die tot evenwicht leidt.

De huidige experimentele aanpak heeft beperkingen in dat we zijn niet efficiënt macroscopische temperatuur controle en niet lokale temperaturen binnen de stalen reactievat weet. Wij zijn ook momenteel niet in staat om te controleren van de evolutie van kristalliniteit, die naar de mate van structurele orde in een kristallijne vaste stof en crystal morfologie in de loop van het slijpen verwijst. In een nanocrystalline poeder, is kristalliniteit meestal gerelateerd aan de gemiddelde kristal grootte, die cruciaal de polymorf stabilities kan beïnvloeden. 25 verbeteringen op deze terreinen zou sterk verbeteren ons vermogen om te verkennen en onderliggende processen begrijpen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen

Acknowledgments

AMB en JKMS zijn de EPSRC dankbaar voor financiële steun. Wij danken C. A. Bland voor het ontwerp en de mechanische installatie en P. Donnelly voor het softwareontwerp van de automatisering van de slijpmachines voor Herhaal slijpen. Wij danken Richard Nightingale, Ollie Norris en Simon Dowe van de mechanische werkplaats voor de vervaardiging van de schuurmachine potten, en de solenoïde houder voor de "Duwen een Button" setup en Keith Parmenter van de workshop glas in het departement chemie voor de vervaardiging van het glas voorbeelddia PXRD's. Wij danken C. A. Bland voor onderhoud en reparatie van de schroef-sluiting slijpen potten. Wij danken Professor Bill Jones voor het gebruik van de apparatuur van de PXRD op de afdeling scheikunde en Professor Chris Hunter voor het gebruik van de laboratoriumfaciliteiten van zijn. Wij danken de afdeling voor Aardwetenschappen (GIL) voor algemene ondersteuning.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Bis(2-nitrophenyl) disulfide named 1-1 Aldrich 215228-25G [1155-00-6]
(98%)
Bis(4-chlorophenyl) disulfide named 2-2 TCI D0360 [1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (dbu) Acros Organics 160610250 [6674-22-2]
(>97.5 % by GC)
2-nitrophenyl-4-chlorophenyl-disulfide named 1-2 in house synthesis Synthesised by ball mill grinding: 1:1 of 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Form A in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill neat grinding
Form B in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill liquid assisted grinding
Formic Acid Scientific Laboratory Supplies 56302-50ML [64-18-6]
Mass spectrometry grade
Trifluoroacetic acid (TFA) ThermoFisher 85183 [76-05-1]
Reagent-Plus 99%
Water (H2O) Rathburn W/0106/PB17 [7732-18-5]
HPLC gradient analysis grade used also for HPLC analysis
Acetonitrile (MeCN), Merck 160610250 [75-05-8]
Hypergrade for LCMS grade LiChrosolv used also for HPLC analysis
Acetone Fisher Scientific A/0606/17 [67-64-1]
HPLC grade
Methanol (MeOH) Fisher Scientific M/4062/17 [67-56-1]
LCMS grade
Ethanol (EtOH) Sigma Aldrich 15727-5L [64-17-5]
laboratory reagent, absolute,
isopropanol (IPA) Fisher Scientific P/7508/17 [67-63-0]
HPLC grade
Tetrahydrofurane (THF) Acros Organics 268290010 [109-99-9]
For HPLC; 99%8, unstabilised
Ethyl acetate (EtOAc) Fisher Scientific E/0906/15 [141-78-6]
Chloroform (CHCl3,) Fisher Scientific C/4966/17 [67-66-3]
HPLC grade, stabilised with amylene
Dichloromethane (DCM) Fisher Scientific D/1857/17 [75-09-2]
HPLC grade, unstabilised
Dimethylformamide (DMF) Alfa Aesar 22915 [68-12-2] very toxic
HPLC grade 99+% pure
Dimethylsulfoxide (DMSO) Alfa Aesar 36480 [67-68-5] very toxic
ACS, 99.9% min
Cyclohexane Fisher Scientific C/8936/15 [110-82-7]
HPLC grade, 99.8+%
Toluene Fisher Scientific Ltd T/2306/15 [108-88-3]
HPLC grade
Benzene Sigma Aldrich 401765 [71-43-2]
puriss pa reagent
5 -120 mL automatic pipette Sartorius Picus eLine systematic error in specification:
for 120mL is ±0.48 mL,
for 60 mL is ±0.36 mL,
for 12 mL is ±0.24 mL
VIAL screw clear 1.5ml + CAP bakelite solid screw PTFE lined for 10mm vial Jaytee Biosciences JW41110 +
JW43927		 Capped vial used for validating accuracy and precision of dispensed solvent
Crystal Structural Database The Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC) Cambridge Structural Database (CSD) Containing over 900,000 entries from x-ray and neutron diffraction analyses
powder X-ray diffractometer Panalytical X-Pert PRO MPD Equipped with an X’Celerator detector with Cu Kα radiation
powder X-ray diffractometer data Collector software Panalytical X’Pert HighScore Plus v3.0 solftware package used to adquire the PXRD data
Rietveld refinement software including Scherrer equation BRUKER Version 6 of TOPAS-Academic To prepare phase composition and crystal size from PXRD scans
HPLC equipment Agilent HP1200 Series modular HPLC system HPLC high pressure binary pump, autosampler, Peltier type column oven with 6 µL heat exchanger and Diode Array Detector with a semi-micro flow cell (1.6uL, 6mm pathlength).
HPLC column Agilent 1.8mm Zorbax XDB C18, (4.6mm ID × 50 mm length)
Ball mill grinder Retsch MM400 modified: replaced safety cover for external safety screen
14 mL snap closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel
14 mL screw closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel -
contains a PTFE washer
Stainless steel ball bearings: Dejay Distribution Ltd 7.0 mm (1.37g) Stainless Steel Balls A.I.S.I. 420 Carbon (0.25/0.35%) & Chromium (12/14%)
"Push a Button" software Developed at Department of Chemistry Written in Visual Basic. It activates an electronically controlled switch (relay).
"Push a Button" Solenoid Magnet Schultz Type 609RP
12 Volt DC		 609RP (RP stands for)
R - for spring-return
P - for push-rod
"Push a Button"
Solenoid holder		 Department of Chemistry To hold solenoid over START button on the MM400
"Push a Button" Relay KM Tronic USB one relay USB Relay Controller - One Channel - HyperTerminal ASCII commands. Connection to a PC's USB port using VCP (Virtual COM port).
re-usable adhesive putty Bostik Blu-Tack Used to hold the jar fixed on the bench.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. James, S. L., et al. Mechanochemistry: opportunities for new and cleaner synthesis. Chem Soc Rev. 41 (1), 413-447 (2012).
  2. Braga, D., et al. Solvent effect in a "solvent free" reaction. CrystEngComm. 9 (10), 879-881 (2007).
  3. Karki, S., Friscic, T., Jones, W. Control and interconversion of cocrystal stoichiometry in grinding: stepwise mechanism for the formation of a hydrogen-bonded cocrystal. CrystEngComm. 11 (3), 470-481 (2009).
  4. Kaupp, G. Solid-state molecular syntheses: complete reactions without auxiliaries based on the new solid-state mechanism. CrystEngComm. 5 (23), 117-133 (2003).
  5. Biswal, B. P., et al. Mechanochemical synthesis of chemically stable isoreticular covalent organic frameworks. J Am Chem Soc. 135 (14), 5328-5331 (2013).
  6. Garay, A. L., Pichon, A., James, S. L. Solvent-free synthesis of metal complexes. Chem Soc Rev. 36 (6), 846-855 (2007).
  7. Kaupp, G. Mechanochemistry: the varied applications of mechanical bond-breaking. Cryst Eng Comm. 11 (3), 388-403 (2009).
  8. Morris, R. E., James, S. L. Solventless synthesis of zeolites. Angew Chem Int Ed Engl. 52 (8), 2163-2165 (2013).
  9. Stolle, A., Szuppa, T., Leonhardt, S. E., Ondruschka, B. Ball milling in organic synthesis: solutions and challenges. Chem Soc Rev. 40 (5), 2317-2329 (2011).
  10. Suryanarayana, C. Mechanical alloying and milling. Prog Mater Sci. 46 (1-2), 1-184 (2001).
  11. Wang, G. W. Mechanochemical organic synthesis. Chem Soc Rev. 42 (18), 7668-7700 (2013).
  12. Braga, D., Grepioni, F. Reactions between or within molecular crystals. Angew Chem Int Ed Engl. 43 (31), 4002-4011 (2004).
  13. Friscic, T., Childs, S. L., Rizvi, S. A. A., Jones, W. The role of solvent in mechanochemical and sonochemical cocrystal formation: a solubility-based approach for predicting cocrystallisation outcome. Cryst Eng Comm. 11 (3), 418-426 (2009).
  14. Fucke, K., Myz, S. A., Shakhtshneider, T. P., Boldyreva, E. V., Griesser, U. J. How good are the crystallisation methods for co-crystals? A comparative study of piroxicam. New J Chem. 36 (10), 1969-1977 (2012).
  15. Bennett, T. D., et al. Facile mechanosynthesis of amorphous zeolitic imidazolate frameworks. J Am Chem Soc. 133 (37), 14546-14549 (2011).
  16. Braga, D., et al. Mechanochemical preparation of molecular and supramolecular organometallic materials and coordination networks. Dalton Trans. (10), 1249-1263 (2006).
  17. Yuan, W., Friščić, T., Apperley, D., James, S. L. High Reactivity of Metal-Organic Frameworks under Grinding Conditions: Parallels with Organic Molecular Materials. Angew Chem Int Ed Engl. 122 (23), 4008-4011 (2010).
  18. Icli, B., et al. Synthesis of Molecular Nanostructures by Multicomponent Condensation Reactions in a Ball Mill. J Am Chem Soc. 131 (9), 3154-3155 (2009).
  19. Hsu, C. -C., et al. Solvent-free synthesis of the smallest rotaxane prepared to date. Angew Chem Int Ed Engl. 47 (39), 7475-7478 (2008).
  20. Boldyreva, E. Mechanochemistry of inorganic and organic systems: what is similar, what is different? Chem Soc Rev. 42 (18), 7719-7738 (2013).
  21. Gracin, D., Štrukil, V., Friščić, T., Halasz, I., Užarević, K. Laboratory Real-Time and In Situ Monitoring of Mechanochemical Milling Reactions by Raman Spectroscopy. Angew Chem Int Ed Engl. 53 (24), 6193-6197 (2014).
  22. Halasz, I., et al. In situ and real-time monitoring of mechanochemical milling reactions using synchrotron X-ray diffraction. Nat. Protocols. 8 (9), 1718-1729 (2013).
  23. Ma, X., Yuan, W., Bell, S. E. J., James, S. L. Better understanding of mechanochemical reactions: Raman monitoring reveals surprisingly simple 'pseudo-fluid' model for a ball milling reaction. Chem Commun. 50 (13), 1585-1587 (2014).
  24. Tumanov, I. A., Michalchuk, A. A. L., Politov, A., Boldyreva, E., Boldyrev, V. V. Inadvertent Liquid Assisted Grinding: A Key to "Dry" Organic Mechano-Co-Crystallisation? CrystEngComm. 19, 2830-2835 (2017).
  25. Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Cruz-Cabeza, A. J., Hunter, C. A., Sanders, J. K. M. Solvation and surface effects on polymorph stabilities at the nanoscale. Chem Sci. 7 (11), 6617-6627 (2016).
  26. Belenguer, A. M., Friscic, T., Day, G. M., Sanders, J. K. M. Solid-state dynamic combinatorial chemistry: reversibility and thermodynamic product selection in covalent mechanosynthesis. Chem Sci. 2 (4), 696-700 (2011).
  27. Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Wales, D. J., Sanders, J. K. M. Direct Observation of Intermediates in a Thermodynamically Controlled Solid-State Dynamic Covalent Reaction. J Am Chem Soc. 136 (46), 16156-16166 (2014).
  28. Evora, A. O. L., et al. Resolved structures of two picolinamide polymorphs. Investigation of the dimorphic system behaviour under conditions relevant to co-crystal synthesis. CrystEngComm. 14 (24), 8649-8657 (2012).
  29. Trask, A. V., et al. Selective polymorph transformation via solvent-drop grinding. Chemical Communications. (7), 880 (2005).
  30. Hasa, D., Miniussi, E., Jones, W. Mechanochemical Synthesis of Multicomponent Crystals: One Liquid for One Polymorph? A Myth to Dispel. Cryst Growth Des. 16 (8), 4582-4588 (2016).
  31. Hunter, C. A., Anderson, H. L. What is cooperativity? Angew Chem Int Ed Engl. 48 (41), 7488-7499 (2009).
  32. McCusker, L. B., Dreele, R. B. V., Cox, D. E., Louër, D., Scardi, P. Rietveld refinement guidelines. J Appl Crystallogr. 32 (1), 36-50 (1999).
  33. Allen, F. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising. Acta Crystallogr Sect B. 58 (3 Part 1), 380-388 (2002).
  34. Coelho Software. TOPAS-Academic v.version 4.0. , Available from: http://www.topas-academic.net/ (2006).
  35. Gražulis, S., et al. Crystallography Open Database-an open-access collection of crystal structures. J Appl Crystallogr. 42 (4), 726-729 (2009).
  36. Cheary, R. W., Coelho, A. A fundamental parameters approach to X-ray line-profile fitting. J Appl Crystallogr. 25 (2), 109-121 (1992).
  37. Tumanov, I. A., Michalchuk, A. A. L., Politov, A., Boldyreva, E., Boldyrev, V. V. Inadvertent Liquid Assisted Grinding: A Key to "Dry" Organic Mechano-Co-Crystallisation? CrystEngComm. 19, 2830-2835 (2017).
  38. Batzdorf, L., Fischer, F., Wilke, M., Wenzel, K. J., Emmerling, F. Direct In Situ Investigation of Milling Reactions Using Combined X-ray Diffraction and Raman Spectroscopy. Angew Chem Int Ed Engl. 54 (6), 1799-1802 (2015).
  39. Tumanov, N., Ban, V., Poulain, A., Filinchuk, Y. 3D-printed jars for ball-milling experiments monitored in situ by X-ray powder diffraction. J Appl Crystallogr. 50 (4), 994-999 (2017).

Tags

Kwestie 131 organische mechanochemistry chemie bal molen malen reacties nanokristallen vaste toestand dynamische covalente chemie thermodynamische controle polymorf transformatie oplosmiddel evenwicht curven
Betrouwbare Mechanochemistry: Protocollen voor reproduceerbare resultaten van Neat en vloeistof bijgestaan bal-molen malen experimenten
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Belenguer, A. M., Lampronti, G. I.,… More

Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Sanders, J. K. M. Reliable Mechanochemistry: Protocols for Reproducible Outcomes of Neat and Liquid Assisted Ball-mill Grinding Experiments. J. Vis. Exp. (131), e56824, doi:10.3791/56824 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter