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Chemistry

विश्वसनीय Mechanochemistry: स्वच्छ और तरल असिस्टेड बॉल-मिल पीस प्रयोगों के प्रतिलिपि परिणामों के लिए प्रोटोकॉल

Published: January 23, 2018 doi: 10.3791/56824
Automatic Translation
1, 1,2, 1
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

Summary

हम विस्तृत प्रक्रियाओं वर्तमान मिलिंग शर्तों के तहत एक ठोस राज्य प्रणाली में विलायक एकाग्रता के एक समारोह के रूप में चरण संरचना के प्रयोगात्मक संतुलन घटता का उत्पादन करने के लिए ।

Abstract

गेंद मिल पीस के संतुलन परिणाम नाटकीय रूप से ऐसे जोड़ा विलायक की बहुत छोटी मात्रा की उपस्थिति के रूप में प्रयोगात्मक स्थितियों में भी छोटे बदलाव के एक समारोह के रूप में बदल सकते हैं । reproducibly और सही इस संवेदनशीलता को पकड़ने के लिए, प्रायोगिक तौर पर ध्यान से हर एक पहलू है कि जांच के तहत गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया को प्रभावित कर सकते है पर विचार करने की जरूरत है, पीसने जार सुनिश्चित करने से साफ और शुष्क उपयोग से पहले कर रहे हैं, सही ढंग से शुरू सामग्री के stoichiometry जोड़ने, सत्यापित करने के लिए कि विलायक मात्रा के वितरण सही है, यह सुनिश्चित करना है कि विलायक और पाउडर के बीच बातचीत अच्छी तरह से समझ में आता है और, यदि आवश्यक हो, एक विशिष्ट भिगोने समय जोड़ा जाता है प्रक्रिया के लिए । प्रारंभिक काइनेटिक अध्ययन के लिए आवश्यक मिलिंग समय निर्धारित करने के लिए संतुलन को प्राप्त करने के लिए आवश्यक हैं । तभी अति सुंदर चरण संरचना curves गेंद मिल तरल असिस्टेड पीस (अंतराल) के तहत विलायक एकाग्रता के एक समारोह के रूप में प्राप्त किया जा सकता है । सख्त और सावधान यहां प्रस्तुत लोगों के अनुरूप प्रक्रियाओं का उपयोग करके, इस तरह के मिलिंग संतुलन घटता वस्तुतः सभी मिलिंग सिस्टम के लिए प्राप्त किया जा सकता है । प्रणाली हम इन प्रक्रियाओं को प्रदर्शित करने का उपयोग एक डाइसल्फ़ाइड एक्सचेंज दो homodimers के equimolar मिश्रण से शुरू करने के लिए संतुलन मात्रात्मक heterodimer पर प्राप्त प्रतिक्रिया है । बाद गेंद दो अलग polymorphs, फार्म एक और फार्म बीके रूप में पीस मिल द्वारा बनाई गई है । अनुपात R = [प्रपत्र b]/([प्रपत्र A] + [प्रपत्र b]) मिलिंग संतुलन पर प्रकृति और मिलिंग जार में विलायक की एकाग्रता पर निर्भर करता है ।

Introduction

मैनुअल या गेंद मिल पीस उपकरण का उपयोग Mechanochemistry सामग्री के संश्लेषण के लिए पारंपरिक समाधान तरीकों के लिए एक आकर्षक और टिकाऊ विकल्प के रूप में हाल के वर्षों में तेजी से लोकप्रिय हो गया है । 1 यह आकर्षक है क्योंकि यह ठोस के बीच प्रतिक्रिया के लिए अनुमति देता है के लिए प्रभावी ढंग से और मात्रात्मक प्राप्त किया जाएगा । यह एक "ग्रीन" स्थाई तकनीक है, छोटे या कोई विलायक की आवश्यकता होती है । मिलिंग या मैनुअल पीसने साफ किया जा सकता है, कोई जोड़ा विलायक, या विलायक सहायता के साथ अर्थात्: बाद में, के रूप में जाना जाता "तरल असिस्टेड पीस" (अंतराल),2,3,4 बहुत कम मात्रा में जोड़ा तरल में तेजी लाने कर सकते हैं या यहां तक कि ठोस के बीच अंयथा दुर्गम mechanochemical प्रतिक्रियाओं को सक्षम करें । Mechanochemical तरीके अलग रासायनिक प्रतिक्रियाओं और अकार्बनिक और कार्बनिक यौगिकों के syntheses की एक बढ़ती संख्या के लिए इस्तेमाल किया गया है,5,6,7,8,9 ,11 के साथ ही आणविक सह-क्रिस्टल, 12,13,14 metalorganic चौखटे,15के रूप में अणुकणिका आर्किटेक्चर के गठन के लिए 16 , 17 और भी पिंजरों18 और rotaxanes19। ऐसा लगता है कि कई प्रक्रियाओं विलायक के अभाव में या ंयूनतम substoichiometric मात्रा में विलायक वर्तमान के साथ आगे बढ़ना कर सकते हैं । 2 , 3 , 4 तंत्र और mechanochemical शर्तों द्वारा प्रेरित रासायनिक syntheses और अणुकणिका प्रतिक्रियाओं में शामिल ड्राइविंग बलों बहस का विषय हैं । 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

हमारे अनुसंधान गेंद मिल पीसने की प्रक्रिया और गेंद मिल अंतराल शर्तों के तहत संतुलन पर विलायक की भूमिका के अंतिम संतुलन परिणामों पर केंद्रित है । दरअसल, के बाद गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया पूरा पहुंचता है, ऊष्मा संतुलन दो प्रणालियों हम हमारे सिस्टम में अब तक की जांच की है में हासिल की है, एक स्थिर चरण संरचना के साथ । 25 कारकों है कि अंतिम संतुलन को प्रभावित कर सकते है कई और विविध हैं: गेंद मिल जार आकार और आकार और सामग्री, गेंद असर आकार और वजन और सामग्री, मिलिंग आवृत्ति, तापमान, और विलायक प्रकृति और एकाग्रता । यह स्पष्ट रूप से मामला है जब पीसने की प्रतिक्रिया के ऊष्मा परिणाम नाटकीय रूप से विलायक मात्रा में परिवर्तन के जवाब में परिवर्तन जोड़ा है, जो कुछ समय के रूप में कम के रूप में किया जा सकता है 1 कुल पाउडर के २०० मिलीग्राम प्रति µ एल । 25 सावधान और सख्त प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं के लिए परीक्षण किया जाना है और आदेश में प्रतिलिपि परिशुद्धता और प्रायोगिक परिणामों की सटीकता, reactants और उत्पादों के भंडारण से, pipetting और मिश्रण करने के लिए पूर्व मिलिंग आपरेशनों को प्राप्त करने के लिए । यह नियंत्रण या यहां तक कि एक मिलिंग जार में मापदंडों की निगरानी करने के लिए मुश्किल है । इसलिए, एक यांत्रिक मिक्सर मिल का उपयोग (भी बुलाया थरथानेवाला मिल), जो प्रतिलिपि और नियंत्रित मिलिंग आवृत्तियों और समय के लिए अनुमति देता है, और सील मिलिंग जार आवश्यक हैं । सुनिश्चित करना है कि सभी गेंद मिल पीस प्रतिक्रियाओं तक पहुंचने संतुलन प्रयोगात्मक स्थितियों के कुछ प्रारंभिक काइनेटिक जांच की आवश्यकता है । हम यहाँ मौजूद घटता के लिए इस्तेमाल किया यांत्रिक मिक्सर संशोधित किया गया था. आदेश में पीसने की लंबी अवधि में सील चैंबर में मोटर के निकास के सतत प्रवाह के माध्यम से वार्मिंग से जार को रोकने के लिए, सुरक्षा चक्की के सामने के हिस्से को सील कवर हटा दिया गया था, और एक बाहरी सुरक्षा स्क्रीन अपने पीएलए में रखा गया था ce.

प्रणाली है कि हम एक पहले उदाहरण के रूप में इस्तेमाल किया बीआईएस के बीच डाइसल्फ़ाइड विनिमय प्रतिक्रिया-2-nitrophenyldisulfide (नाम 1-1) और बीआईएस-4-chlorophenyldisulfide (नाम 2-2) आधार उत्प्रेरक की एक छोटी राशि की उपस्थिति में 1, 8-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-7-िेने (dbu) गेंद मिल बधिया पीस (एनजी) और अंतराल यौगिक 4-chlorophenyl-2-nitrophenyl-डाइसल्फ़ाइड (नाम 1-2) पर उत्पादन करने के लिए । 26 , 27 बाद गेंद दो अलग polymorphs, फार्म एक और फार्म बीके रूप में पीस मिल द्वारा बनाई है । कई अलग अंतराल सॉल्वैंट्स के लिए, फार्म एक गेंद मिल एनजी शर्तों के तहत ऊष्मा उत्पाद है या जब पर्याप्त नहीं है विलायक संतुलन के लिए लिया पीसने की प्रतिक्रिया में प्रयोग किया जाता है, जबकि फार्म बी गेंद के तहत ऊष्मा उत्पाद के रूप में प्राप्त की है चक्की अंतराल की स्थिति संतुलन में जब पर्याप्त विलायक मिलिंग जार में जोड़ा जाता है । दरअसल फार्म एक गेंद मिल एनजी के तहत फार्म बी से प्राप्त किया जा सकता है, जबकि फार्म बी गेंद मिल अंतराल के तहत फार्म ए से प्राप्त किया जा सकता है । मिलिंग प्रयोगों में इस तरह के प्रत्यक्ष परिवर्तन अंय प्रणालियों,28,29 में पहले सूचित किया गया है और यह बताया गया है कि प्रकृति और विलायक के एकाग्रता अंतराल की स्थिति के तहत प्राप्त polymorph निर्धारितकरतेहैं । 30 हमारे प्रकाशित प्रयोगात्मक परिणाम कार्बनिक सॉल्वैंट्स की एक सीमा के लिए मिलिंग संतुलन curves की जांच शामिल हैं । यहां संतुलन चरण संरचना अनुपात आर = [फार्म बी]/([एक फार्म] + [फार्म बी]) प्रत्येक प्रयोग के लिए जोड़ा गया अंतराल विलायक की मात्रा के खिलाफ साजिश रची है । संतुलन वक्र की शुरुआत और वक्र की तीव्रता के लिए प्रकृति और विलायक के दाढ़ राशि पर निर्भर मिल रहे थे मिलिंग जार करने के लिए जोड़ा ।

Figure 1
चित्रा 1: गेंद मिल पीसने प्रयोगों और विलायक संतुलन curves आर मूल्य का उपयोग कर के प्रमुख अवधारणा की प्रतिक्रिया योजना ।
ये संतुलन घटता रेखांकन के कुछ बूंदों के अलावा के प्रभाव से पता चलता है (वाई धुरी) उत्पाद के चरण संरचना पर विलायक (एक्स अक्ष) जब गेंद मिल लंबे समय के लिए पर्याप्त संतुलन की स्थिति को प्राप्त करने के लिए पीस । प्रपत्र के लिए ग्राफ़ खातों के नीचले भाग को मात्रात्मक रूप से बनाया जा रहा है, प्रपत्र b के लिए ग्राफ़ के शीर्ष भाग को मात्रात्मक रूप से बनाया जा रहा है जबकि प्रपत्र a और form b का मिश्रण विलायक की वॉल्यूम श्रेणी के लिए बनता है ग्राफ के sigmoidal भाग के लिए लेखांकन । इस आंकड़े को रसायन विज्ञान., २०१६, 7, ६६१७ (Ref. 25) में पूरक जानकारी से छोटे परिवर्तन के साथ पुनर्मुद्रित किया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

ऊष्मा पहलुओं सामांय है और किसी भी मिलिंग प्रणाली को लागू करना चाहिए । एक और उदाहरण के रूप में हमारी टिप्पणियों की सामान्यता दिखाने के लिए, एक एनालॉग संतुलन वक्र भी एक दूसरी प्रणाली के लिए उत्पादित किया गया था: benzamide (bzm) के साथ theophylline (टी. पी.) के 1:1 सह क्रिस्टल के दो polymorphs, फार्म मैं और फार्म द्वितीय, जहां परिणाम पीसने के मिश्रण में पानी की मात्रा पर निर्भर करता है । 25 इन चरण संरचना बनाम विलायक एकाग्रता संतुलन घटता nanocrystal सतहों और गेंद मिल पीस प्रतिक्रियाओं पर संतुलन पर विलायक अणुओं के बीच बातचीत की जांच के लिए आवश्यक हैं । हमारे परिणाम प्रदर्शित करता है कि कुछ संतुलन घटता बहुत तेज हैं, एक "सभी या कुछ भी नहीं" व्यवहार है, जो सोखना साइटों और बाध्यकारी प्रक्रिया के सकारात्मक cooperativity की एक बड़ी संख्या के साथ कणों की विशेषता है दिखा । 31 उथले संतुलन curves cooperativity के एक निचले स्तर का संकेत है और संतुलन में एक तीसरे चरण की उपस्थिति, संभवतः एक अमली स्वयं विलायक शामिल चरण का सुझाव । इस तरह मिलिंग संतुलन घटता हमारे ज्ञान के लिए कोई अंय प्रणाली के लिए उत्पादन किया गया है । हमारा मानना है कि यह आंशिक रूप से ठोस राज्य प्रणाली की अंतर्निहित संवेदनशीलता के कारण भी बहुत छोटे गेंद मिल अंतराल शर्तों के तहत पर्यावरण परिवर्तन करने के लिए ।

अच्छे और विश्वसनीय विलायक एकाग्रता curves की तैयारी केवल अगर प्रयोगात्मक ध्यान से प्रशिक्षण सेट के साथ अपने pipetting कौशल को मांय प्राप्त किया जा सकता है और अगर वे पूरी तरह से समझ (मैं) कैसे पिपेट और सीरिंज काम और (ii) यदि उपकरण वे एक विलायक के सटीक और सटीक मात्रा देने के लिए चुना है इरादा काम करने के लिए उपयुक्त है । विलायक के एक सटीक मात्रा के वितरण उपकरणों की एक किस्म के साथ पूरा किया जा सकता है, यह जा रहा है पिपेट या सीरिंज और उनकी पसंद उपलब्धता पर निर्भर कर सकते हैं, उपयोगकर्ता वरीयता और कौशल, विलायक इस्तेमाल किया और के लिए इच्छित आवेदन के वाष्प दबाव गेंद मिल पीसने का प्रयोग ।

पिपेट हवाई विस्थापन या कई विलायक पर्वतमाला को कवर सकारात्मक विस्थापन के रूप में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध हैं । पिपेट के दोनों प्रकार के व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है के रूप में मैंयुअल रूप से संचालित या इलेक्ट्रॉनिक स्वचालित । स्वचालित पिपेट आम तौर पर पसंद कर रहे है के रूप में वे प्रयोगात्मक कौशल पर कम निर्भर करने के लिए महाप्राण या एक दिया गति से एक विलायक समान रूप से वितरित कर रहे हैं । प्रायोगिक तौर पर विलायक की सटीक मात्रा देने के लिए पिपेट की क्षमता पर भरोसा करना चाहिए । यह तभी हो सकता है यदि पिपेट सही हैं, के साथ शुरू करने के लिए, अच्छी तरह से बनाए रखा, सर्विस्ड और समय पर नपे । आम तौर पर, बाह्य पिपेट अंशांकन सेवाओं के लिए आईएसओ ८६५५ मानक विलायक के रूप में पानी का उपयोग पिपेट जांचना होगा । इसलिए, प्रत्येक कार्बनिक विलायक प्रयोगात्मककर्ता के लिए अपने सटीकता और इरादा मात्रा सीमा से अधिक सटीक वजन प्रयोगों के माध्यम से pipetting के सटीक मांय करना चाहिए तिरस्कृत किया जाना है ।

सबसे अधिक इस्तेमाल किया विलायक वितरण उपकरण हवा विस्थापन पिपेट जो करने के लिए एक टिप की जरूरत है सिरिंज बैरल करने के लिए फिट किया जाना है । वे एक हवा तकिया सिद्धांत पर काम करते हैं; पिस्टन के ऊपर आंदोलन टिप में एक आंशिक निर्वात पैदा करता है, जिसके कारण तरल टिप जो हवा तकिया द्वारा पिस्टन के अंत से अलग है में तैयार किया जा करने के लिए । pipetted विलायक के वाष्प चरण हवा तकिया के भीतर equilibrate करने के लिए शुरू हो जाएगा, वाष्पीकरण की हद तक अपने वाष्प दबाव पर निर्भर करेगा । जब पिपेट अपनी मात्रा सीमा के शीर्ष पर सेट किया जाता है की तुलना में तरल और वाष्पीकरण के लिए क्षमता के लिए क्षेत्र का अनुपात नाटकीय रूप से बढ़ जाती है के बाद से उनके निम्नतम मात्रा रेंज पर सेट चर मात्रा पिपेट का उपयोग करते समय पूर्व गीला करना महत्वपूर्ण है । प्रायोगिक तौर पर जब इस संतुलन हासिल की है, के रूप में विलायक aliquot लटक जाएगा, लेकिन एक स्प्रिंग से के रूप में पिस्टन के अंत से अलग हो जाएगा पता है, टिप रहने फर्म के अंत में विलायक जब पिपेट ऊर्ध्वाधर स्थिति में कुछ सेकंड से अधिक आयोजित किया जाता है : टिप अंदर विलायक प्रसूता या ड्रिप नहीं करना चाहिए । वायु विस्थापन पिपेट दो मोड में इस्तेमाल किया जा सकता है; सबसे आम तौर पर इस्तेमाल किया आगे pipetting मोड जहां सभी aspirated विलायक मात्रात्मक पिस्टन के एक पूर्ण आंदोलन द्वारा तिरस्कृत है । अंय मोड रिवर्स pipetting मोड है; इस मोड में विलायक के एक परिकलित अतिरिक्त पिपेट द्वारा aspirated है, और इसलिए मात्रात्मक वितरण के बाद, विलायक के एक अवशिष्ट मात्रा पिपेट टिप जो बर्बाद करने के लिए निपटाने की जरूरत में रहते हैं । रिवर्स pipetting मोड चिपचिपा और सॉल्वैंट्स की बहुत छोटी मात्रा के वितरण के लिए और अधिक उपयुक्त हो सकता है । हालांकि, उच्च वाष्प दबाव सॉल्वैंट्स जैसे dichloromethane (डीसीएम) या diethyl ईथर के लिए, हवा विस्थापन पिपेट में equilibration आसानी से प्राप्त नहीं किया जा सकता । सकारात्मक विस्थापन पिपेट या सीरिंज इस मामले में अधिक उपयुक्त हैं ।

हम प्रस्ताव है कि संतुलन चरण संरचना बनाम विलायक एकाग्रता curves पर्याप्त रूप से अच्छी तरह से डिजाइन, प्रदर्शन और नियंत्रित गेंद मिल अंतराल शर्तों के तहत किसी भी प्रणाली के लिए प्राप्त किया जा सकता है ।

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Protocol

1. कार्बनिक सॉल्वैंट्स के सटीक वितरण के सत्यापन

  1. रिवर्स पिपेट मोड में कार्बनिक सॉल्वैंट्स के सटीक pipetting के सत्यापन
    नोट: रिवर्स pipetting मोड में वायु विस्थापन पिपेट अंतराल सॉल्वैंट्स (एसीटोन, acetonitrile (MeCN), tetrahydrofuran (THF), एथिल एसीटेट (EtOAc), क्लोरोफॉर्म (CHCl3) और dimethylformamide (DMF)) की एक सीमा के लिए चुना गया क्योंकि वे लथपथ बहुत कुशलता से शुरू सामग्री के पाउडर में (1-1 और 2-2) । सॉल्वैंट्स की इस श्रृंखला के साथ रिवर्स pipetting मोड के प्रारंभिक अंशांकन आगे pipetting मोड की तुलना में अधिक सटीक और सटीक मात्रा के वितरण दिया था । रिवर्स pipetting मोड के उपयोग वितरण प्रक्रिया के अंत में जार के अंदर की दीवार पर पिपेट टिप आराम से पीस जार के अंदर पाउडर के लिए तिरस्कृत विलायक की मात्रा के मात्रात्मक हस्तांतरण की अनुमति दी । किसी भी विलायक जार के स्टेनलेस स्टील की दीवार का पालन किया जल्दी और मात्रात्मक पीसने के दौरान पाउडर द्वारा adsorbed होगा । इस रणनीति का एक अंतर्निहित हिस्सा पाउडर के साथ गीला पिपेट टिप के संपर्क से बचने के रूप में यह दृढ़ता से गीला पिपेट टिप चारों ओर का झुरमुट जाएगा था, प्रयोग शूंय बना ।
    1. एक 5 आंकड़ा संतुलन का प्रयोग करें । संग्रह पोत के लिए एक छाया हुआ 2 मिलीलीटर कांच की शीशी का उपयोग करें ।
    2. "रिवर्स pipetting" मोड के लिए 5 से १२० µ एल इलेक्ट्रॉनिक एयर विस्थापन पिपेट सेट, सबसे कम मूल्य के लिए आकांक्षा और वितरण गति निर्धारित किया है ।
    3. वॉल्यूम सेट करें, उदाहरण के लिए, १०.० µ l करने के लिए
    4. एक सही मुहर प्राप्त करने के लिए एक फर्म ऊर्ध्वाधर आंदोलन के साथ पिपेट टिप करने के लिए पिपेट के नोजल फिट । मोड़ या पिपेट बग़ल में नहीं ले जाने के रूप में इस फिटिंग के दौरान पिपेट टिप नुकसान और सील समझौता होगा । पूर्व गीला पिपेट 5 बार aspirating द्वारा और तिरस्कृत १०.० µ एल चयनित विलायक के साथ एक सतत अनुक्रम में ।
    5. महाप्राण तुरंत पूर्व गीला, १०.० µ एल विलायक पिपेट सुनिश्चित करने के बाद खड़ी आयोजित किया जाता है । टिप 2-3 तरल सतह के तहत मिमी विसर्जित कर दिया । "रिवर्स pipetting" मोड में विलायक के एक सेट अतिरिक्त स्वचालित रूप से aspirated है ।
    6. एक धड़ा छाया हुआ शीशी के लिए 10 µ एल मात्रा बांटना, यह सुनिश्चित करने पिपेट एक 30-45o कोण पर कांच की शीशी के अंदर की दीवार को आयोजित किया जाता है । धीरे टिप पर छोड़ दिया किसी भी उजागर छोटी बूंद पर कब्जा करने के लिए कांच की शीशी के अंदर के खिलाफ टिप के अंत नल । शीशी को तुरंत कैप और उसे तौलना । वजन रिकॉर्ड । के निपटान के लिए टिप अंदर विलायक के अतिरिक्त सेट बर्बाद ।
    7. एक नया के लिए पिपेट टिप बदलें । दोहराएँ बिंदु 1.1.4 एक ही सेट मात्रा के साथ कम से 1.1.6 करने के लिए 3 बार. भार को रिकार्ड करे ।
    8. अब सेट पिपेट की मात्रा एक अलग मूल्य के लिए, अर्थात् २०.० µ एल दोहराने बिंदु 1.1.4 1.1.7 २०.० µ एल मात्रा का उपयोग करने के लिए । ३०.० µ l, ४०.० µ l, ५०.० µ l, ६०.० µ l, ७०.० µ l, ८०.० µ l, ९०.० µ l और १०० µ l के साथ एक ही प्रक्रिया करें ।
    9. एक संकरा गेंद मिल पीसने प्रयोग के लिए आवश्यक रेंज के लिए एक 1 µ एल परिशुद्धता के साथ बांटना । उदाहरण के लिए: के लिए acetonitrile, पिपेट के बीच 20 µ l और 27 µ l के साथ 1 µ l परिशुद्धता. दोहराने बिंदु 1.1.4 1.1.7 का उपयोग २१.० µ l, २२.० µ l, २३.० µ l, २४.० µ l, २५.० µ l, २६.० µ l और २७.० µ l MeCN.
    10. औसत वजन की गणना । तिरस्कृत मात्रा का औसत मूल्य प्राप्त करने के लिए विलायक के घनत्व से औसत वजन विभाजित । x अक्ष में µ l में विलायक के pipetted वॉल्यूम के लिए मान दर्ज करें और y अक्ष में औसत भार से परिकलित वॉल्यूंस के लिए µ l में मान । चित्रा 5 इन रेखांकन का एक उदाहरण से पता चलता है ।
      नोट: रैखिकता ग्राफ के लिए सहसंबंध गुणांक होना चाहिए आर2> वाइड रेंज (10-100 µ l) के लिए और साथ ही संकीर्ण रेंज (20-30 µ एल) के लिए ०.९९ ।

Figure 5
चित्रा 5: सटीकता और इलेक्ट्रॉनिक हवा विस्थापन के साथ तिरस्कृत की मात्रा की परिशुद्धता के सत्यापन pipetting मोड रिवर्स करने के लिए सेट पिपेट, वजनी प्रयोगों द्वारा नपे. (a, b)
क) सीमा 10-100 µ l MeCN; ख) 20-30 µ एल MeCN से संकीर्ण रेंज विस्तारित । इस आंकड़े को रसायन विज्ञान., २०१६, 7, ६६१७ (Ref. 25) में पूरक जानकारी से छोटे परिवर्तन के साथ पुनर्मुद्रित किया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

  1. आगे पिपेट मोड में कार्बनिक सॉल्वैंट्स के सटीक pipetting के सत्यापन
    नोट: वायु विस्थापन पिपेट आगे pipetting मोड में (pipetting के सामांय मोड) अंतराल सॉल्वैंट्स की एक सीमा के लिए चुना गया (मेथनॉल (MeOH), इथेनॉल (ेतोः), isopropanol (आइपीएस), dimethyl sulfoxide DMSO, बेंजीन, टोल्यूनि और जल (एच2ओ)) जो किया भिगोने या बहुत धीरे शुरू सामग्री (1-1 और 2-2) के पाउडर में बहुत भिगोया नहीं । इसलिए यह जार की आंतरिक दीवारों पर या इन विलायक अवशेषों के रूप में गेंद असर की सतहों पर किसी भी विलायक वितरण से बचने के लिए महत्वपूर्ण था कुशलतापूर्वक पीसने के दौरान ठोस द्वारा adsorbed नहीं होगा और इसलिए गेंद मिल में भाग नहीं ले रिएक्शन पीस. रणनीति को मात्रात्मक पाउडर गीला टिप के आसपास के झुरमुट के जोखिम के बिना वितरण प्रक्रिया के अंत में पाउडर के शीर्ष पर गीला पिपेट टिप को आराम से सीधे विलायक की मात्रा हस्तांतरण करने के लिए किया गया था । रिवर्स pipetting के उपयोग सॉल्वैंट्स के इस रेंज के लिए अनुपयुक्त होता है, विलायक अवशेष है कि pipetting प्रक्रिया के अंत में पिपेट टिप में रहने की जरूरत के रूप में किया गया है गलत तरीके से केशिका कार्रवाई से स्थानांतरित किया गया है जब गीला टिप पर टिकी थी पाउडर और इसलिए इरादा से अधिक विलायक तिरस्कृत ।
    1. 1.1.2 को 1.1.1 का पालन करें, लेकिन इलेक्ट्रॉनिक वायु विस्थापन पिपेट "सामांय pipetting" मोड सेट ।
    2. मात्रा सेट, उदाहरण के लिए, मेथनॉल के लिए ६५.० µ l के लिए, और 1.1.4 कदम का पालन करें ।
    3. महाप्राण ६५.० µ l मेथनॉल 1.1.5 पर निंन अनुदेश । "सामांय pipetting" के अंतर्गत केवल विलायक की सटीक मात्रा स्वचालित रूप से aspirated है ।
    4. ६५.० µ एल मेथनॉल को शीशी के रूप में 1.1.6 में वितरण करें ताकि सभी मात्रा को मात्रा में अंतरण हो सके । शीशी को तुरंत कैप और उसे तौलना । वजन रिकॉर्ड और कदम 1.1.7 का पालन करें ।
    5. अब सेट करने के लिए पिपेट में मात्रा २५.० µ l और दोहराने की बात 1.2.2 का उपयोग कर 1.2.4 करने के लिए २५.० µ l ५०.० µ l, ६०.० µ l, ७५.० µ l, ८०.० µ l और ८५.० µ l मेथनॉल के साथ भी ऐसा ही करते हैं.
    6. मेथनॉल के लिए ६३ µ एल और ७० µ एल के बीच एक 1 µ एल परिशुद्धता के साथ बांटना । ६३.० µ l, ६४.० µ l, ६६.० µ l, ६७.० µ l, ६८.० µ l और ६९.० µ l मेथनॉल का उपयोग कर 1.2.4 करने के लिए बिंदु 1.2.2 दोहराएँ.
    7. फेसबुकवर 1.1.10. मेथनॉल के लिए वाइड रेंज 25 से १०० µ एल है, और संकरी रेंज ६० से ७९ µ एल है ।

2. फार्म का संश्लेषण A और बॉल मिल पीस द्वारा बी फार्म

  1. पीसने के लिए आवश्यक समय की प्रारंभिक जांच के लिए फार्म का संश्लेषण करने के लिए एक गेंद चक्की एनजी द्वारा
    1. इन्हें एसीटोन में sonicating करके ग्राइंडिंग प्रॉब्लम को साफ कर दें । डिटर्जेंट से धो लें, पानी से कुल्ला और फिर एसीटोन के साथ । 30 मिनट से अधिक के लिए ७० डिग्री सेल्सियस पर एक सुखाने कैबिनेट में पीस जार सूखी । पीसने वाले जार को उपयोग से पहले शांत होने दें ।
    2. वजन १०४.८२ ± ०.१ मिलीग्राम के 1-1 क्रिस्टल (०.३४ mmol, १.० समकक्ष) एक 5 दशमलव आंकड़ा संतुलन का उपयोग कर । एक 14 मिलीलीटर स्टेनलेस स्टील स्नैप बंद पीसने जार के पुरुष आधा करने के लिए मात्रा से तौला पाउडर स्थानांतरण ।
      नोट: यह सबसे अच्छा काम करता है जब एक वजनी नाव एक U-आकार में greaseproof वजनी कागज कट से बना है के रूप में पाउडर वजनी नाव पर छड़ी नहीं है जब हस्तांतरित । छलकने से बचने के लिए पीसने वाले जार के खुलने के अंदर आसानी से फिट होने के लिए इसे काफी छोटा कर लें । एहतियात के रूप में, विस्तृत ब्लेड गोल चिमटी का उपयोग करें, के रूप में वे बेहतर पकड़, पीस जार के अंदर करने के लिए संतुलन से भरा वजनी नाव परिवहन के लिए । उन का उपयोग भी बाद में गेंद बीयरिंग को संभालने पर ।
    3. वजन ९७.६६ ± ०.१ 2-2 क्रिस्टल के मिलीग्राम (०.३४ mmol, १.० समकक्ष) । पीस जार के पुरुष आधे से तौला पाउडर मात्रात्मक हस्तांतरण । जार पहले से ही 1-1शामिल हैं ।
    4. एक माइक्रो रंग के साथ अच्छी तरह पीस जार के अंदर दो ठोस रिएजेंट मिश्रण ।
    5. डालें दो ७.० मिमी व्यास (१.३७ ग्राम) कठोर स्टेनलेस स्टील गेंद बीयरिंग । उंहें ध्यान से पाउडर के शीर्ष पर रखें ।
    6. पिपेट 2 µ l dbu एक 1-10 µ l पिपेट का उपयोग कर और दो गेंद बीयरिंगों में से एक के शीर्ष पर बेस उत्प्रेरक उद्धार ।
      नोट: ध्यान रखना dbu के साथ गेंद असर पाउडर पर रोल करने के लिए अनुमति नहीं है । इस पाउडर में परिणाम होगा पीसने से पहले dbu के साथ लेपित किया जा रहा शुरू कर दिया है ।
    7. पीस जार बंद स्नैप । सुनिश्चित करें कि जंक्शन पर कोई गैप नहीं रह गया है । एक अतिरिक्त एहतियात के रूप में टेप को अछूता रखने के साथ जंक्शन के बाहर सुरक्षित ।
    8. गेंद मिल चक्की के दो हथियारों में से एक से समायोज्य क्लैंप में पीस जार स्थापित करें । जब तक जार मैटीरियल न हो तब तक सेफ्टी क्लैंप पर पेंच कस लें ।
    9. पीस करते समय निकाले जाने से जार को रोकने के लिए लॉक पोजीशन पर सेल्फ-लॉक दबाना डिवाइस चालू करें । यह सुनिश्चित करने के दूसरे हाथ जार इतना है कि चक्की समान रूप से संतुलित है, जबकि पीसने और क्षतिग्रस्त नहीं हो जाता है इसी तरह के वजन भालू । चक्की के सामने एक सुरक्षा स्क्रीन स्थापित करें ।
      नोट: सुरक्षा स्क्रीन में निर्मित गेंद मिल चक्की से हटा दिया गया है और एक बाहरी सुरक्षा स्क्रीन के साथ प्रतिस्थापित । इस सील अंतरिक्ष जहां पीसने जार स्थापित कर रहे है और उंहें पीसने के दौरान हीटिंग को हीटिंग मोटर से निकलने गर्मी से बचने के लिए है ।
    10. 30 हर्ट्ज के लिए गेंद मिल चक्की की आवृत्ति सेट, और करने के लिए टाइमर, उदाहरण के लिए, ५.० मिनट.
    11. अब, प्रारंभ बटन दबाकर चक्की प्रारंभ करें । जब समय बीता तो चक्की अपने आप बंद हो जाएगी । तुरंत, जंक्शन से अछूता टेप निकालें और पीस जार खोलें ।
    12. पीसने के पूरा होने पर तुरंत उत्पाद का विश्लेषण । भागो पहले पाउडर एक्स-रे diffractogram (PXRD) स्कैन ।
    13. पीस जार से पाउडर एक छोटे agate मोर्टार करने के लिए स्थानांतरण । पाउडर चिकनी जब तक agate मूसल के साथ तोड़ गांठ । ग्लास PXRD नमूना स्लाइड पर 2 मिमी आयताकार अवकाश में कुछ पाउडर हस्तांतरण । एक गिलास स्लाइड के साथ पाउडर को समान रूप से समतल करने के लिए, कांच की स्लाइड के बाकी हिस्से के रूप में एक ही स्तर पर संपीड़ित करें । सतह पर अवशिष्ट पाउडर निकालें । स्लाइड लेबल ।
    14. पाउडर एक्सरे डिफफ्रक्टोमीटर के स्लाइड ब्रैकेट पर PXRD नमूना स्लाइड माउंट । नमूना स्कैन करें । पाउडर एक्सरे डिफफ्रक्टोमीटर इस्तेमाल घन Kα विकिरण और निम्नलिखित मापदंडों के साथ प्रतिबिंब ज्यामिति में एक डिटेक्टर ऑपरेटिंग के साथ सुसज्जित है: श्रेणी 5 से ४५ ° 2θ में, चरण आकार ०.०३ °, समय/१०० s कुल समय के साथ 13 मिनट, ०.०४ रड soller, VxA 40x40. PXRD दरवाज़ा बंद करें और डेटा संग्राहक सॉफ़्टवेयर पर PXRD स्कैन प्रारंभ ।
    15. एकत्र PXRD डेटा पर एक Rietveld शोधन (धारा ४.१ में Rietveld शोधन दिशानिर्देश ढूंढें) निष्पादित करें । यह% wt में ठोस नमूना के चरण संरचना देता है । प्रारंभिक सामग्री 1-1 और 2-2 के% M के रूप में चरण संरचना की गणना करें और उत्पाद प्रपत्र A और form Bके प्रत्येक polymorph ।
    16. उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) द्वारा पाउडर की रासायनिक संरचना का विश्लेषण । "acetonitrile + 0.2% MeCN" हल करने के लिए HPLC ग्रेड TFA के १०० मिलीलीटर के लिए एक ग्लास गैस तंग सिरिंज का उपयोग trifluoroacetic एसिड (TFA) का ०.२ मिलीलीटर जोड़कर नमूना मंदक तैयार करें । अच्छी तरह मिलाएं ।
    17. "MeCN + 0.2% TFA" में 1mg/एमएल की एकाग्रता पर HPLC विश्लेषण के लिए नमूना समाधान तैयार करें । एक 5 चित्रा संतुलन का प्रयोग, शूंय एक 1.8 मिलीलीटर स्पष्ट HPLC कांच की शीशी । ०.७ और १.० मिलीग्राम के बीच एक वजन तक पहुंचने के लिए पाउडर की एक छोटी राशि जोड़ें । वजन रिकॉर्ड (उदा. ०.८८ मिलीग्राम) । 1 मिलीलीटर स्वचालित पिपेट को समायोजित करने के लिए µ एल में एक मात्रा देने के लिए (उदाहरण के लिए ८८० µ l के लिए ८८० µ g तौला) । पिपेट इस खंड का नमूना मंदक (MeCN + 0.2% TFA) । यह एक 1 मिलीग्राम/एमएल नमूना समाधान में परिणाम चाहिए ।
    18. सेपता के साथ एक उपयुक्त HPLC टोपी के साथ HPLC शीशी कैप । घोल में चूर्ण प्राप्त करने के लिए मैन्युअल रूप से शीशी घूमता है. अधिकतम 5 मिनट के लिए शीशी Sonicate सुनिश्चित करें कि पाउडर समाधान में है । प्रकाश के खिलाफ जांच करने के लिए सुनिश्चित करें कि वहां कोई undissolved कण हैं । यह नमूना अब HPLC विश्लेषण के लिए तैयार है ।
    19. HPLC उपकरण पर एक C18 HPLC स्तंभ स्थापित करें । स्तंभ ओवन और पराबैंगनी के प्रवेश पर HPLC कॉलम के आउटलेट में स्थित हीट एक्सचेंजर के आउटलेट पर HPLC कॉलम के प्रवेश स्थापित करें (यूवी/विज़) spectrophotometer की flowcell है ।
    20. विलायक के साथ HPLC प्रणाली तैयार "पानी + ०.१% फार्म का अंल" और विलायक बी के रूप में "Acetonitrile + ०.१% के रूप में" । दोनों सॉल्वैंट्स के साथ HPLC प्रणाली पर्ज । सेट यूवी/विज़ डिटेक्टर λ = २६० एनएम के साथ एक 8 एनएम बैंडविड्थ और λसंदर्भ = ५५० एनएम के साथ एक १०० एनएम बैंडविड्थ के साथ । इंजेक्शन की मात्रा को 1 µ l पर सेट करें और HPLC कॉलम हीटर को ६० डिग्री सेल्सियस पर सेट करें । Equilibrate ७५% विलायक बी इंजेक्शन के साथ HPLC कॉलम और विलायक ढाल ७५ से ८५% विलायक बी पर 2 मिलीलीटर की एक प्रवाह दर के साथ 2 मिनट से अधिक चलाने//अगले इंजेक्शन से पहले 1 मिनट से अधिक Equilibrate । नमूना इंजेक्ट । 1-1 elutes पर ०.५५ मिनट, 1-2 elutes पर ०.९ मिनट और 2-2 elutes पर १.६५ मिनट ।
      ध्यान दें कि यूवी/विज़ मापदंडों का चयन किया जाता है ताकि 1-1 का पीक क्षेत्र 2-2के समान ही हो । 1-1 और 2-2 इस ठोस राज्य प्रतिक्रिया में हमेशा equimolar होने की उम्मीद कर रहे हैं. 1-1 और 2-2 के लिए चोटी क्षेत्रों के सर्वश्रेष्ठ मैच यूवी/विज़ λ के साथ प्रयोग किया डिटेक्टर के साथ प्राप्त कर रहे है = २६० एनएम (पीक चौड़ाई 8nm); λरेफरी = ५५० एनएम (पीक चौड़ाई 100nm) ।
    21. इन 3 चोटियों में से प्रत्येक के लिए पीक क्षेत्र का निर्धारण और कुल पीक क्षेत्र की गणना । कुल पीक क्षेत्र द्वारा व्यक्तिगत चोटियों के शिखर क्षेत्रों को विभाजित करके% पीक क्षेत्र अनुपात (% PAR) की गणना करें । 1-1, 2-2 और 1-2के% M के रूप में व्यक्त की गई सांद्रता के रूप में प्राप्त मानों की रिपोर्ट करें । ये मान उनके संगत% PAR के बराबर हैं ।
    22. दोहराएं प्रयोग (चरण 2.1.2 करने के लिए 2.1.21) केवल पीस समय की लंबाई बदलने के द्वारा 10 मिनट, 15 मिनट, 20 मिनट, 25 मिनट, 30 मिनट, ३२ मिनट, ३४ मिनट, ३६ मिनट, ३८ मिनट, ४० मिनट और 2.1.10 में के रूप में ४५ मिनट । हमेशा लंबे समय के लिए पीसने द्वारा संतुलन तक पहुंचने के बाद एक अतिरिक्त प्रयोग चलाने के लिए सुनिश्चित करें कि संतुलन स्तर स्थिर है ।
      नोट: ये विशिष्ट पीस बार काइनेटिक वक्र के घातीय खंड को परिभाषित करने के लिए चयनित किया गया है प्रारंभिक देरी अवधि के बाद equilibria में समाप्त । संतुलन में, चरण संरचना मात्रात्मक रूप से एक के अनुरूप है, जबकि रासायनिक संरचना के ९७% एम के साथ संगत है 1-2, १.५% m के 1-1 और १.५% एम की 2-2।
    23. 1-1, 2-2 और 1-2 के HPLC विश्लेषण से प्राप्त रासायनिक संरचना को, y-अक्ष में% M के रूप में और x-अक्ष में मिनट में पीसने का समय । यह रासायनिक संरचना के लिए एक काइनेटिक वक्र देता है । चित्रा 3 ए की गेंद मिल बधिया पीस बनाम समय पीसने की रासायनिक संरचना की साजिश रचने काइनेटिक वक्र का एक उदाहरण से पता चलता है ।
      नोट: 1-2 का मात्रात्मक गठन दर्शाता है कि प्रयोग ऊष्मा संतुलन तक पहुंच गया है ।
    24. चरण संरचना को 1-1, 2-2के Rietveld शोधन से प्राप्त किया गया, प्रपत्र A और प्रपत्र B को y-अक्ष में% M के रूप में और पीसने का समय x-अक्ष में मिनट में । यह एक काइनेटिक चरण संरचना की साजिश रच वक्र देता है । चित्र बी) गेंद मिल स्वच्छ पीस बनाम पीस समय के चरण संरचना के लिए काइनेटिक वक्र का एक उदाहरण दिखाता है ।

Figure 2
चित्रा 2: मिलिंग शर्तों के तहत संतुलन मिश्रण के लिए Rietveld शोधन साजिश उदाहरण जब ६७ µ l मेथनॉल का उपयोग कर ।
प्रयोगात्मक पैटर्न (काली रेखा), प्रपत्र A (नीला) के लिए परिकलित प्रतिमान, प्रपत्र B (लाल), और अंतर प्रतिमान (धूसर) के लिए परिकलित प्रतिमान । आरwp=१०.८२% और χ2 = २.६५ के साथ एकाग्र शोधन । इस विशिष्ट उदाहरण के लिए आर अनुपात ४१% था, और क्रिस्टल का आकार क्रमश: फार्म ए और फार्म बी के लिए ७१ और ८६ एनएम होने का अनुमान था । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 3
चित्रा 3: काइनेटिक घटता गेंद मिल साफ पीसने की प्रतिक्रिया 1-1 + 2-2 + 2% एम dbu (ए, बी) के लिए प्राप्त की ।
कोई फिटिंग प्रदर्शन किया गया-लाइनें केवल आंख के लिए एक गाइड हैं । ग्राफ reactants की संरचना से पता चलता है (1-1 & 2-2) और heterodimer का गठन (फार्म एक और फार्म बी) के रूप में% M पीसने के समय एक) HPLC विश्लेषण में प्रत्येक काइनेटिक बिंदु पर पाउडर की रासायनिक संरचना दिखा; ख) प्रत्येक काइनेटिक बिंदु पर पाउडर के चरण संरचना दिखा PXRD स्कैन के Rietveld शोधन । यह दर्शाता है कि प्रपत्र A का विशेष रूप से गठन किया गया है जबकि प्रपत्र B किसी भी काइनेटिक बिंदु पर नहीं बना है । JACS, २०१४, १३६, १६१५६ (Ref. 27) से अनुमति के साथ पुनर्मुद्रित । कॉपीराइट २०१४ अमेरिकन केमिकल सोसायटी । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

  1. ५० µ एल संतुलन के लिए MeCN के साथ गेंद मिल अंतराल द्वारा फार्म बी संश्लेषण के लिए आवश्यक पीसने के समय की प्रारंभिक जांच
    1. 2.1.6 करने के लिए चरण 2.1.2 का पालन करें ।
    2. इस चूर्ण को ५० µ l MeCN पर एक १०० µ l पिपेट चूर्ण के साथ गीले पिपेट टिप के संपर्क से परहेज करें । रिवर्स pipetting और सामान्य pipetting मोड में pipetting कार्बनिक सॉल्वैंट्स के लिए अनुशंसित प्रक्रियाओं पर धारा १.१ और १.२ देखें ।
      नोट: MeCN अवशेष युक्त पिपेट टिप के साथ पाउडर स्पर्श न करें । पाउडर तुरंत गीला पिपेट पाउडर और विलायक के लिए गरीब stoichiometry में जिसके परिणामस्वरूप टिप चारों ओर का झुरमुट होगा । यह कैनेटीक्स को प्रभावित करेगा और प्रयोग को शूंय बना देगा । रिवर्स pipetting या नॉर्मल pipetting में कोई भी मैनुअल पिपेट या कोई भी ऑटोमेटिक पिपेट इस प्रयोग के लिए उपयुक्त होगा । ५० µ l MeCN इस प्रतिक्रिया को करने के लिए आवश्यक 23 µ l MeCN से अधिक अच्छी तरह से है । इसलिए सटीक pipetting यहां की आवश्यकता नहीं है ।
    3. 2.1.12 करने के लिए चरण 2.1.7 का पालन करें ।
    4. Rietveld शोधन द्वारा चरण संरचना का विश्लेषण करने के रूप में कदम 2.1.13 2.1.15 करने के लिए और रासायनिक संरचना में HPLC के रूप में 2.1.16 2.1.21 के लिए ।
      नोट: एक फार्म का गेंद मिल अंतराल शर्तों के तहत कभी नहीं मनाया जाता है ।
    5. प्रयोग दोहराएं (कदम 2.2.1 । 2.2.4 करने के लिए) केवल पीस समय की लंबाई 10 मिनट, 13 मिनट, 14 मिनट, 15 मिनट, 17 मिनट, 18 मिनट, 20 मिनट, 25 मिनट और 30 min. हमेशा लंबे समय के लिए पीसने से संतुलन तक पहुंचने के बाद एक अतिरिक्त प्रयोग चलाने के लिए यह सुनिश्चित करने के लिए कि गु ई संतुलन स्तर स्थिर है ।
      नोट: इन पीसने के समय equilibria में प्रारंभिक देरी अवधि के बाद समाप्त काइनेटिक अध्ययन के घातीय खंड को परिभाषित करने के लिए चुना गया है । संतुलन में, चरण संरचना मात्रात्मक रूप बी के अनुरूप है, जबकि रासायनिक संरचना के 97% मीटर के साथ संगत है 1-2, 1.5% m की 1-1 और 1.5% m की 2-2।
    6. 2.1.23 में के रूप में रासायनिक संरचना के लिए काइनेटिक ग्राफ तैयार ( चित्रा 4a) और 2.1.24 के रूप में चरण संरचना देखें ( चित्रा 4bदेखें)

Figure 4
चित्रा 4: गेंद मिल अंतराल प्रतिक्रिया के लिए प्राप्त काइनेटिक curves 1-1 + 2-2 + 2% M dbu + ५० µ l MeCN. (a, b)
कोई फिटिंग प्रदर्शन किया गया-लाइनें केवल आंख के लिए एक गाइड हैं । ग्राफ reactants की संरचना से पता चलता है (1-1 & 2-2) और heterodimer का गठन (फार्म एक और फार्म बी) के रूप में% M पीसने के समय एक) HPLC विश्लेषण में प्रत्येक काइनेटिक बिंदु पर पाउडर की रासायनिक संरचना दिखा; ख) प्रत्येक काइनेटिक बिंदु पर पाउडर के चरण संरचना दिखा PXRD स्कैन के Rietveld शोधन । यह दर्शाता है कि फार्म बी विशेष रूप से गठन किया है, जबकि फार्म का गठन किसी भी काइनेटिक बिंदु पर नहीं है । JACS, २०१४, १३६, १६१५६ (Ref. 27) से अनुमति के साथ पुनर्मुद्रित । कॉपीराइट २०१४ अमेरिकन केमिकल सोसायटी । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

  1. फार्म का संश्लेषण एक गेंद मिल एनजी द्वारा
    1. अनुभाग २.१ में सभी चरणों का पालन करें । 30 हर्ट्ज पर ४५ मिनट के लिए केवल पीस जो संतुलन तक पहुंचने के लिए पर्याप्त ।
      नोट: प्रपत्र A मात्रात्मक रूप से बनाया गया है । उत्पाद की रासायनिक संरचना 1-2के 97% मीटर, 1-1 के 1.5% मीटर और 2-2के 1.5% मीटर के अनुरूप है ।
  2. बॉल मिल अंतराल द्वारा फार्म बी का संश्लेषण
    1. अनुभाग २.२ में सभी चरणों का पालन करें । 30 हर्ट्ज जो संतुलन तक पहुंचने के लिए पर्याप्त पर 30 मिनट के लिए ही पीस ।
      नोट: प्रपत्र B मात्रात्मक रूप से बनाया गया है । उत्पाद की रासायनिक संरचना 1-2के 97% मीटर, 1-1 के 1.5% मीटर और 2-2के 1.5% मीटर के अनुरूप है ।

3. फार्म का एक और/या फार्म बी गेंद मिल अंतराल द्वारा विभिंन प्रकार और अंतराल सॉल्वैंट्स के रूप में कार्बनिक सॉल्वैंट्स के संस्करणों का उपयोग कर की तैयारी ।

  1. प्रक्रिया 1: गेंद मिल अंतराल की प्रतिक्रिया पाउडर के लिए उच्च समानता के साथ अंतराल सॉल्वैंट्स का उपयोग
    नोट: 1 प्रक्रिया अंतराल सॉल्वैंट्स जो 1-1 और 2-2के equimolar मिश्रण के लिए उच्च समानता का प्रदर्शन के लिए डिजाइन किया गया है । उदाहरण MeCN, एसीटोन, THF, DMF, EtOAc, और CHCl3हैं । इस प्रक्रिया का एक उदाहरण के रूप में हम अंतराल विलायक के रूप में १७.० µ एल एसीटोन के अलावा चर्चा करेंगे ।
    1. 2.1.6 के लिए 2.1.1 का पालन करें, लेकिन एक 14 मिलीलीटर पेंच बंद पीसने जार का उपयोग करें ।
      नोट: इन सटीक अंतराल प्रयोगों के लिए, जंक्शन पर शामिल एक Teflon सील के साथ पेंच बंद करने स्टेनलेस स्टील जार पीस का उपयोग करें ताकि मात्रात्मक विलायक और ठोस जार के अंदर पीसने के दौरान जाल के रूप में । एक स्नैप बंद करने जार पीस जंक्शन से विलायक रिसाव कर सकते हैं ।
    2. पुन: प्रयोग करने योग्य चिपकने वाला पुटीन के साथ बेंच को पीस जार के पुरुष आधे के नीचे भाग को ठीक करें, प्रक्रिया में बाद में रोलिंग से गेंद बीयरिंग को रोकने के लिए ।
    3. इलेक्ट्रॉनिक वायु विस्थापन पिपेट सेट करने के लिए "रिवर्स pipetting", aspirating और सबसे धीमी सेटिंग और मात्रा के लिए वितरण की गति, उदाहरण के लिए, एसीटोन के लिए १७.० µ l करने के लिए. खंड १.१ में "रिवर्स pipetting" के उपयोग के लिए चर्चा की गई कार्यविधियों का पालन करें ।
    4. पाउडर के उजागर सतह पर १७.० µ एल एसीटोन ड्रिप homogenously करने के लिए विशेष ध्यान रखना ।
      नोट: एसीटोन अवशेष युक्त पिपेट टिप के साथ पाउडर स्पर्श न करें । पाउडर तुरंत गीला पिपेट पाउडर और विलायक के लिए गरीब stoichiometry में जिसके परिणामस्वरूप टिप चारों ओर का झुरमुट होगा । यह घटना प्रयोग को शून्य कर देगी । वहां एक उच्च समानता विलायक पीस जार के अंदर की दीवार पर या कि गेंद असर जो dbu के साथ लोड नहीं है पर छोड़ दिया जा रहा है के साथ कोई समस्या नहीं है । इन सॉल्वैंट्स पाउडर के लिए इस तरह के एक उच्च समानता है, कि वे मात्रा में पीसने के दौरान पाउडर द्वारा अवशोषित हो जाएगा ।
    5. पीस जार के खाली मादा आधा ले और ध्यान से यह पाउडर युक्त पुरुष आधे पर पेंच । एसीटोन के अतिरिक्त के बाद जितनी जल्दी हो सके यह मत करो । पेंच तंग सुनिश्चित करने के लिए कि Polytetrafluoroethylene (PTFE) वॉशर एक रिसाव प्रूफ मुहर बनाता है । टेप को सुरक्षित रूप से एक अतिरिक्त एहतियात के रूप में टेप अछूता के साथ जंक्शन के बाहर ।
    6. 2.1.12 करने के लिए 2.1.8 का पालन करें, लेकिन ४५ मिनट के लिए टाइमर सेट ।
      नोट: प्रारंभिक काइनेटिक प्रयोग एसीटोन के रूप में अंतराल विलायक का प्रदर्शन किया है कि ४५ मिनट पीस गेंद मिल पीस वांछित संतुलन तक पहुंचने की प्रतिक्रिया के लिए पर्याप्त है ।
    7. के रूप में PXRD द्वारा चरण संरचना का विश्लेषण करने के लिए 2.1.13 में 2.1.15 और रासायनिक संरचना के रूप में 2.1.16 के लिए HPLC से 2.1.21.
      नोट: यह इन प्रयोगों के लिए महत्वपूर्ण है कि HPLC द्वारा विश्लेषण 1-2 का प्रदर्शन है कि ठोस राज्य प्रतिक्रिया ऊष्मा संतुलन तक पहुंच गया है की मात्रात्मक गठन के अनुरूप है ।
    8. शब्द r. r परिकलित करें प्रपत्र b के% मॉल और% heterodimer की कुल राशि के बीच का अनुपात है 1-2 = A + प्रपत्र b प्रपत्र।
    9. एक ही विलायक (एसीटोन) संतुलन वक्र को परिभाषित करने के लिए pipetting के विभिन्न संस्करणों द्वारा 3.1.8 के लिए कदम 3.1.1 दोहराएँ (नीचे 3.1.9 देखें). स्वतंत्र रूप से जोड़ने के द्वारा पीसने प्रयोगों प्रदर्शन १०.० µ l, १४.० µ l, १५.० µ l, १६.० µ l, १८.० µ l, २०.० µ l, ३०.० µ l और ५०.० µ l एसीटोन को पाउडर.
    10. एसीटोन के लिए संतुलन वक्र को y-अक्ष में % R मान दर्ज करके और µ l एसीटोन को x-अक्ष में जोड़ा गया है । x-अक्ष µ एल एसीटोन प्रति २०० मिलीग्राम पाउडर या कुल पाउडर के मॉल प्रति एसीटोन के रूप में व्यक्त किया जाता है ।
      नोट: एसीटोन के मामले में, 16 µ l के अलावा या मात्रात्मक रूप में एसीटोन परिणामों में से कम एक (0% r) जबकि 17 µ l या अधिक मात्रा में एसीटोन परिणामों के अतिरिक्त प्रपत्र B (100% r). रासायनिक और चरण के एक उदाहरण के लिए गेंद मिल अंतराल के विलायक equilibration वक्र के लिए अग्रणी विश्लेषण के रूप में DMF का उपयोग कर पीस अंतराल विलायक में देखा जा सकता है चित्रा 7।

Figure 7
चित्रा 7: गेंद मिल अंतराल के 1-1 + 2-2 + 2% M dbu के लिए 3 एच पर 30 हर्ट्ज के रूप में DMF के साथ अंतराल विलायक. (a-e)
HPLC chromatograms और PXRD 3 उदाहरण के लिए स्कैन करता है: equililbrium में, b के अलावा) 13 µ l DMF परिणाम मात्रात्मक प्रपत्र A, c) 30 µ l DMF परिणाम में मात्रात्मक प्रपत्र b और d) 19 µ l DMF परिणाम में प्रपत्र a और b प्रपत्रका मिश्रण । ई) THF equilibration वक्र सभी 17 DMF के साथ प्रदर्शन किया प्रयोगों के लिए दिखाया गया है,% आर निर्धारित की साजिश रचने बनाम µ एल DMF २०० मिलीग्राम पाउडर में जोड़ा । इस आंकड़े को रसायन विज्ञान., २०१६, 7, ६६१७ (Ref. 25) में पूरक जानकारी से पुनर्मुद्रित किया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

  1. प्रक्रिया 2: गेंद मिल अंतराल की प्रतिक्रिया पाउडर के लिए कम समानता के साथ अंतराल सॉल्वैंट्स का उपयोग
    नोट: 2 प्रक्रिया अंतराल सॉल्वैंट्स जो 1-1 और 2-2के equimolar मिश्रण के लिए बहुत कम समानता का प्रदर्शन के लिए उपयुक्त है । उदाहरण हैं मेथनॉल, इथेनॉल, isopropanol, dimethyl sulfoxide, बेंजीन, टोल्यूनि, cyclohexane और जल. एक उदाहरण के रूप में हम ६५.० µ एल मेथनॉल के अलावा अंतराल विलायक के रूप में चर्चा करेंगे ।
    1. 2.1.4 के लिए 2.1.1 का पालन करें ।
    2. एक भार नाव को मिश्रण के ६० मिलीग्राम के आसपास स्थानांतरण । इसे बाद में उपयोग के लिए आरक्षित ।
    3. इलेक्ट्रॉनिक वायु विस्थापन पिपेट सेट करने के लिए "सामान्य pipetting", aspirating और सबसे धीमी सेटिंग और मात्रा के लिए वितरण गति, उदाहरण के लिए, मेथनॉल के लिए ६५.० µ l करने के लिए. खंड १.२ में "सामान्य pipetting" मोड के उपयोग के लिए चर्चा की गई कार्यविधियों का पालन करें ।
    4. पुन: प्रयोग करने योग्य चिपकने वाला पुटीन के साथ बेंच को पीस जार के पुरुष आधे के नीचे भाग को ठीक करें, प्रक्रिया में बाद में रोलिंग से गेंद बीयरिंग को रोकने के लिए ।
    5. ड्रिप पाउडर के उजागर सतह पर ६५.० µ l मेथनॉल homogenously । ड्रिप या जार के अंदर की दीवारों को छूने के लिए नहीं मेथनॉल के वितरण के दौरान ध्यान रखना ।
    6. पाउडर की सतह पर गीले पिपेट टिप को मात्रात्मक रूप से मेथनॉल की मात्रा तक पहुंचाने के लिए आराम करें । पाउडर पिपेट टिप के गीले अंत के साथ संपर्क पर झुरमुट नहीं होगा ।
      नोट: पाउडर में इन सॉल्वैंट्स के अवशोषण के कैनेटीक्स बहुत धीमी है । इसलिए किसी भी विलायक सीधे नहीं पाउडर के साथ संपर्क में गेंद मिल पीस कम विलायक जोड़ा होने के साथ संगत परिणाम देने की प्रतिक्रिया में भाग नहीं ले जाएगा ।
    7. पीस जार में पाउडर के गीला पैच पर रिजर्व में छोड़ दिया पाउडर डालो । इस पाउडर के अंदर विलायक जाल चाहिए । गीला पाउडर कॉम्पैक्ट करने के लिए जार को सावधानीपूर्वक टैप करें ।
    8. फेसबुकवर 2.1.5 ते 2.1.6.
    9. पीस जार के खाली महिला आधे के साथ पुरुष आधा कैप । ध्यान रखें पाउडर गेंद असर dbuके साथ भरी हुई पर रोल करने के लिए नहीं ।
    10. 20 मिनट से अधिक परेशान खड़े करने के लिए पीस जार छोड़ दें । यह विलायक पाउडर में भिगोने के लिए सक्षम होना चाहिए ।
    11. भिगोने की अवधि समाप्त होने के बाद, पेंच कसकर पीस जार में जंक्शन PTFE वॉशर एक रिसाव प्रूफ बंद कर देता है सुनिश्चित करने के लिए । एक अतिरिक्त एहतियात के रूप में टेप को बचाने के साथ सुरक्षित रूप से जंक्शन टेप ।
    12. फेसबुकवर 2.1.8 ते 2.1.9.
    13. गेंद मिल चक्की आवृत्ति 30 हर्ट्ज के लिए सेट करें, और ६० मिनट के लिए टाइमर । चक्की ६० मिनट के 4 सेट के लिए चलाने की जरूरत है । यह स्वचालित रूप से घर का बना "पुश बटन" सेटअप के साथ किया जाता है ।
      नोट: प्रारंभिक काइनेटिक प्रयोगों का प्रदर्शन किया है कि 3 से 4 एच पर गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया अंतराल विलायक के रूप में मेथनॉल के साथ वांछित संतुलन तक पहुंचने के लिए आवश्यक है ।
    14. "पुश a बटन" सॉफ़्टवेयर अनुप्रयोग लॉंच करें । पीसने को प्रारंभ करने के लिए और आवश्यक घंटे की अवधि पर पीस रखने के लिए 4 मान दर्ज करें । पुश की संख्या: 4; पुश पकड़ो (s): 10; पुश अवधि (min): ६५; Com पोर्ट क्रमांक: 3 ।
    15. "एक बटन पुश" सॉफ्टवेयर में प्रारंभ बटन पर क्लिक करें और पीसने शुरू कर देंगे । चक्की स्वचालित रूप से ६० मिनट गेंद मिल चक्की पर सेट के रूप में पीसने के बाद बंद हो जाएगा । ६५ मिनट तक पहुंचने पर सॉफ्टवेयर के लिए एक अनुदेश भेजने के लिए नीचे गेंद मिल चक्की शुरू बटन प्रेस और पीसने को पुनः आरंभ solenoid सक्रिय होगा । इस चक्र के रूप में कई बार दोहराया जाएगा के रूप में "पुश बटन" सॉफ्टवेयर में अनुरोध किया ।
      नोट: "पुश एक बटन" सॉफ्टवेयर पर प्रारंभ बटन पर क्लिक करने पर, रिले solenoid एक निश्चित स्थिति में सीधे गेंद मिल चक्की से शुरू बटन पर स्थित सक्रिय हो जाएगा । solenoid को तुरंत MM400 ग्राइंडर पर स्टार्ट बटन दबाते ही पीस initialling हो जाएगा । solenoid पुश होल्ड में दर्ज किए गए सेकंड्स की सेट संख्या के बाद प्रारंभ बटन पर अपनी पकड़ जारी करेगा । यह चक्की ६० मिनट पीसने समय और अगले पीस सत्र के शुरू करने के लिए overheating से मोटर को रोकने की अवधि के बीच 5 मिनट के लिए आराम करने की अनुमति की सिफारिश की है ।
    16. 2.1.13 में 2.1.15 के रूप में Rietveld शोधन द्वारा चरण संरचना का विश्लेषण और रासायनिक संरचना के रूप में 2.1.16 के लिए HPLC द्वारा 2.1.21 ।
    17. 3.1.8 में शब् द R के रूप में परिकलित करें ।
    18. संतुलन वक्र को परिभाषित करने के लिए एक ही विलायक के विभिन्न संस्करणों के साथ पूर्ण प्रक्रिया दोहराएँ । इस उदाहरण में, २५.० के साथ स्वतंत्र प्रयोगों का प्रदर्शन µ l, ५०.० µ l, ६०.० µ l, ६३.० µ l, ६४.० µ l, ६६.० µ l, ६७.० µ l, ६८.० µ l, ६९.० µ l, ७०.० µ l, ७५.० µ l, ८०.० µ l और ८५.० µ l मेथनॉल.
    19. 3.1.10 में के रूप में विलायक संतुलन वक्र साजिश ।
      नोट: मेथनॉल के मामले में, ६४ µ l के अलावा या मात्रात्मक रूप में मेथनॉल परिणामों के कम एक (0% r) जबकि ६८ µ l या अधिक मात्रा में मेथनॉल परिणामों के अतिरिक्त प्रपत्र B (100% r). गेंद मिल अंतराल के विलायक equilibration वक्र का एक उदाहरण के रूप में MeOH का उपयोग कर पीस अंतराल विलायक में देखा जा सकता है चित्रा घमण्ड।
      नोट: बेंजीन के अलावा, टोल्यूनि, cyclohexane और पानी के equimolar मिश्रण करने के लिए 1-1 और 2-2 के परिणाम हमेशा गेंद मिल पीस फार्म के गठन के बाद ; प्रपत्र B का गठन नहीं किया गया है ।

Figure 6
चित्रा 6: जब अंतराल विलायक के रूप में मेथनॉल का उपयोग कर 1-1 + 2-2 + 2% मीटर dbu की गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया के लिए विलायक संतुलन घटता है । (a, b)
कोई फिटिंग प्रदर्शन किया गया था-लाइन केवल आंख के लिए एक गाइड है । संतुलन वक्र (% R बनाम µ एल मेथनॉल २०० मिलीग्राम पाउडर में जोड़ा) एक में) बहुत खराब प्रयोगात्मक प्रक्रिया 1 का उपयोग कर सहसंबंध देता है, जबकि ख में) एक अच्छा संबंध है जब प्रयोगात्मक प्रक्रिया 2 का उपयोग कर । इस आंकड़े को रसायन विज्ञान., २०१६, 7, ६६१७ (Ref. 25) में पूरक जानकारी से पुनर्मुद्रित किया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

4. PXRD द्वारा चरण संरचना का निर्धारण

नोट: मिलिंग प्रयोग के अंत में प्राप्त के रूप में पाउडर मिश्रण की ठोस राज्य चरण संरचना पूर्व सीटू पाउडर विवर्तन डेटा के Rietveld काे द्वारा अध्ययन किया जाता है । ३२ कुछ दिशानिर्देश यहां दिए गए हैं ।

  1. चरण रचना का निर्धारण
    1. क्रिस्टल संरचना मॉडल के लिए 1-1पुनर्प्राप्त करें, 2-2, प्रपत्र A और B प्रपत्र कैंब्रिज संरचनात्मक डेटाबेस से । ३३
    2. संरचनात्मक और microstructural चर और पृष्ठभूमि को पसंद के Rietveld शोधन सॉफ्टवेयर के साथ एक अच्छा फिट प्राप्त करने के लिए आवश्यक मापदंडों की संख्या को कम-कम परिष्कृत मापदंडों, छोटे अनुमानित मानक विचलन ।
      नोट: शुद्ध एकल चरण की प्रारंभिक संरचनात्मक शोधन नमूनों इस अर्थ में सहायक हैं, के रूप में वे संरचनात्मक मॉडल और पता जटिलताओं जैसे पसंदीदा अभिविंयास crystallographic दिशाओं का अनुकूलन करने के लिए अनुमति देते हैं । जिंहें हमने पहचाना था (० १ ० )1-1 के लिए; (० ० १) के लिए2-2; (१ ० २) और (० ० १) प्रपत्र A के लिए; (० १ ० )प्रपत्र B के लिए । Rietveld शोधन धारणा है कि 1-1 और 2-2 हमेशा equimolar रहे है के साथ प्रदर्शन किया है: 1-1 और 2-2 के पैमाने कारकों को एक साथ प्राप्त करने के क्रम में ।
    3. Rietveld मात्रात्मक विश्लेषण की परिशुद्धता का अनुमान लगाने के लिए कुछ चुनिंदा नमूनों के लिए पाउडर विवर्तन नमूना तैयारी और डेटा संग्रह को दोहराएँ. ( चित्र 2देखें)
      नोट: PXRD और HPLC विश्लेषण के बीच करार को उत्कृष्ट पाया गया ( चित्रा 3 और चित्रा 4) देखें ।
    4. एक वाणिज्यिक सॉफ्टवेयर के साथ Rietveld शोधन प्रदर्शन । ३४ लेकिन वहां फ्रीवेयर और वाणिज्यिक Rietveld शोधन सॉफ्टवेयर है कि एक ही प्रयोजनों के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है की एक संख्या हैं ।
  2. वाद्य यंत्रों काे
    1. पीक आकार मापदंडों की संख्या को कम करने के लिए व्यापक करने के लिए वाद्य योगदान को परिष्कृत करें । Lanthanum hexaboride (लैब6) या Yttrium (III) ऑक्साइड (Y2O3) के रूप में एक विशिष्ट क्रिस्टलीय मानक का प्रयोग करें किसी भी प्रयोगात्मक डेटा के संग्रह से पहले PXRD डेटा की रेखा को विस्तृत करने के लिए वाद्य योगदान का अध्ययन ।
    2. 2.1.14 करने के लिए 2.1.13 चरणों में वर्णित के रूप में6 प्रयोगशाला के साथ स्लाइड चलाएँ ।
    3. Crystallographic ओपन डाटाबेस,३५ से मानक के क्रिस्टल संरचना मॉडल को पुनः प्राप्त करें और मानक से खुद को चौड़ा करने के लिए कोई योगदान नहीं संभालने के एक Rietveld काे बनाएं ।
    4. जब प्रपत्र A और/या प्रपत्र B के Rietveld काे निष्पादित करने पर, मानक के लिए परिष्कृत के रूप में पीक आकृति पैरामीटर्स का उपयोग करते है और पीक आकृति फ़ंक्शन में पंक्ति के लिए नमूना योगदान के लिए खाता शब्द शामिल करते हैं । ३६ क्रिस्टल आकार के लिए एक एकल आइसोट्रोपिक शब्द का विस्तार करने के लिए लाइन को व्यापक बनाने के लिए हमारे उदाहरणों में अच्छी तरह से काम पाया गया ।

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Representative Results

इस प्रोटोकॉल हमेशा प्रयोगात्मक अपने या अपने pipetting कौशल मांय द्वारा शुरू की है और गुणवत्ता और पिपेट या इस्तेमाल किया सीरिंज के प्रदर्शन का निरीक्षण । यह सबसे अच्छा करने के लिए गेंद मिल पीसने के प्रयोगों के लिए इस्तेमाल किया जा विशिष्ट विलायक इरादा के pipetting सटीक मात्रा पर प्रशिक्षण सेट प्रदर्शन द्वारा किया जाता है । तिरस्कृत मात्रा की सटीकता की जाँच तौल द्वारा मान्य है और इस मान्यता जब तक वांछित सटीकता और परिशुद्धता हासिल की है दोहराया है. इस मांयता के लिए प्रत्येक विलायक गेंद मिल पीसने प्रयोगों के लिए इस्तेमाल किया जाना है । चित्रा 5 acetonitrile के साथ सटीक pipetting की ऐसी मांयता का एक उदाहरण से पता चलता है ।

HPLC डेटा रासायनिक संरचना प्राप्त करने के लिए एकत्र किया गया था और PXRD स्कैन गेंद मिल पीस प्रतिक्रियाओं से पाउडर की चरण संरचना प्राप्त करने के लिए एकत्र किए गए थे (देखें चित्रा 1 प्रतिक्रिया योजना और विलायक संतुलन curves की कुंजी अवधारणा के लिए) . HPLC डेटा quantifies पाउडर में 2 homodimers (1-1 और 2-2) और heterodimer (1-2) के% M के रूप में रासायनिक संरचना का विश्लेषण करते हैं । PXRD स्कैन से तैयार Rietveld शोधन homodimers प्रारंभिक सामग्रियों (1-1 और 2-2) के% M के रूप में चरण संरचना को बढ़ाता है और heterodimer उत्पाद 1-2 के दो polymorphs (प्रपत्र A और प्रपत्र B) का उपयोग किया जाता है . HPLC इसी नमूने पर Rietveld शोधन द्वारा प्राप्त चरण संरचना परिणामों की सटीकता को मान्य करने के लिए इसलिए इस्तेमाल किया जा सकता है; PXRD द्वारा निर्धारित% m के रूप में प्रपत्र A और प्रपत्र B की संयुक्त एकाग्रता को HPLC द्वारा निर्धारित% m के रूप में 1-2 की एकाग्रता के साथ समानता करनी चाहिए, जबकि 1-1 और 2-2 % m में एक ही एकाग्रता होनी चाहिए HPLC और PXRD द्वारा निर्धारित । यह स्पष्ट रूप से चित्रा 3 और चित्रा 4 पर दिखाया गया है, जहां काइनेटिक curves रासायनिक HPLC विश्लेषण द्वारा प्राप्त रचना की साजिश रचने और काइनेटिक curves चरण PXRD द्वारा प्राप्त की साजिश रचने के बीच एक अच्छा संबंध है विश्लेषण.

गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया के लिए सटीक और सटीक विलायक संतुलन curves की तैयारी की सफलता के 3 कारकों पर निर्भर करता है: एक) प्रयोगात्मक द्वारा सटीक और सटीक pipetting; ख) जानने जब गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया संतुलन है, जो प्रासंगिक काइनेटिक अध्ययन के रूप में चित्रा 3 और चित्रा 4में दिखाया प्रदर्शन से सीखा जा सकता है हासिल किया है; और सी) प्रत्येक विलायक के लिए सही प्रयोगात्मक प्रक्रिया का उपयोग करके । चित्रा 7 में संतुलन वक्र% R और DMF के µ एल के बीच अच्छा संबंध प्रदर्शित करता है जब प्रयोगात्मक प्रक्रिया 1 का उपयोग कर पीस प्रतिक्रिया करने के लिए जोड़ा । हालांकि, प्रयोगात्मक प्रक्रिया 1% R और मेथनॉल के µ एल के बीच बहुत गरीब संबंध देता है के रूप में चित्रा 6aमें दिखाया गया पीसने की प्रतिक्रिया के लिए जोड़ा है, जबकि मेथनॉल के लिए प्रयोगात्मक प्रक्रिया 2 के उपयोग के रूप में अच्छा संबंध देता है चित्रा घमण्ड में दिखाया गया है . चित्रा 8 व्यक्तिगत रूप से पता चलता है और संयुक्त कैसे अलग सॉल्वैंट्स (MeCN, एसीटोन, THF, EtOAc, DMF, CHCl3, डीसीएम, MeOH, ेतोः, आइपीए और DMSO) गेंद मिल अंतराल प्रतिक्रियाओं के लिए अलग विलायक संतुलन घटता में परिणाम । चित्रा 8 प्रदर्शित करता है कि% R और विलायक की राशि गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया करने के लिए जोड़ा के बीच अच्छा संबंध है अगर देखभाल और अच्छे प्रयोगात्मक डिजाइन लागू किया जाता है जब इन प्रयोगों का प्रदर्शन किया जा सकता है ।

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Discussion

जबकि mechanochemistry पर साहित्य के अधिकांश या तो व्यावहारिक परिणामों पर या प्रतिक्रिया तंत्र पर केंद्रित है, इस कागज गेंद चक्की पीस के ऊष्मा समाप्ति बिंदु पते । इस परिप्रेक्ष्य से, काइनेटिक अध्ययन अंतिम संतुलन पठारों की परिभाषा के लिए एक आवश्यक कदम हैं । हमारे काइनेटिक और अंतिम संतुलन अध्ययन के माध्यम से, हम जानते है कि गेंद मिल पीसने प्रतिक्रियाओं यहां चर्चा की है ऊष्मा से प्रेरित हैं, दिया मिलिंग शर्तों के तहत सबसे स्थिर polymorph संरचना में जिसके परिणामस्वरूप । यह भी हमारे ज्ञान के लिए पहली बार है कि प्रयोगात्मक तैयारी के तरीकों-जैसे pipetting तरीकों और मिलिंग जार सेटअप-mechanochemical प्रयोगों के लिए प्रस्तुत कर रहे है और विस्तार से चर्चा की ।

यह गेंद मिल अंतराल प्रयोगों के सफल परिणाम के लिए महत्वपूर्ण है कि एक प्रारंभिक काइनेटिक अध्ययन के लिए स्थापित करने के लिए किया जाता है कितनी देर तक गेंद मिल पीसने प्रयोग संतुलन तक पहुंचने के लिए चलाने की जरूरत है । के तहत ऊष्मा शर्तों गेंद मिल पीस प्रतिक्रियाओं तीन इस पांडुलिपि में चर्चा परिदृश्यों उपस्थित कर सकते हैं; a) गेंद मिल पीस प्रतिक्रिया के लिए दिया विलायक के पर्याप्त मात्रा नहीं जोड़ने, जो मामले में परिणाम फार्म एके मात्रात्मक गठन है; ख) दिए गए विलायक, जो फार्म बीके मात्रात्मक गठन में परिणाम के कम से पर्याप्त मात्रा का उपयोग कर; ग) तीसरा मामला दोनों चरम सीमाओं के बीच अंतर में है, जहां कौशल, देखभाल और प्रयोगात्मक के प्रायोगिक डिजाइन सबसे महत्वपूर्ण हो गया है । सफल प्रायोगिक तौर पर प्रदर्शित करने में सक्षम हो जाएगा कि फार्म बी की एकाग्रता में वृद्धि हुई विलायक मात्रा के साथ एक sigmoidal तरह से बढ़ा दिया है जब तक पर्याप्त विलायक के रूप में मात्रात्मक गठन में परिणाम में जोड़ा जाता है एक गेंद मिल अंतराल प्रतिक्रिया में बी । कुछ सॉल्वैंट्स के लिए इस बदलाव इतना तेज है कि सिर्फ 1 µ एल के अंतर को मात्रात्मक या तो फार्म का एक या फार्म बी, acetonitrile और एसीटोन के मामले में के रूप में प्राप्त करने के लिए पर्याप्त है । चित्र 8 इस चर्चा को संक्षिप्त करता है ।

Figure 8
चित्रा 8: व्यक्तिगत और संयुक्त विलायक मिलिंग संतुलन वक्र्स% R सूचकांक बनाम विलायक एकाग्रता के रूप में रची गई ।
कोई फिटिंग प्रदर्शन किया गया-लाइनें केवल आंख के लिए एक गाइड हैं । विलायक खोजी हैं: MeCN, एसीटोन, THF, DMF, EtOAc, CHCl3, डीसीएम, DMSO, MeOH, ेतोः, आइपीएस और पानी । जल फार्म बी के गठन के लिए नेतृत्व नहीं करता है । अंतराल विलायक के रूप में डीसीएम के वितरण एक गैस तंग गिलास सिरिंज के साथ प्रदर्शन किया गया था । इस आंकड़े को रसायन विज्ञान., २०१६, 7, ६६१७ (Ref. 25) में पूरक जानकारी से पुनर्मुद्रित किया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

चूंकि ऊष्मा अवधारणाओं सामांय हैं, गेंद मिल अंतराल शर्तों के तहत विलायक एकाग्रता के एक समारोह के रूप में मिलिंग equilibria के लिए वस्तुतः किसी भी प्रणाली के अनुरूप प्रक्रियाओं की स्थापना के लिए अध्ययन के लिए उत्तरदाई होना चाहिए । इसलिए क्षमता का पता लगाने और जोड़ा विलायक, जो विभिंन औद्योगिक सेटिंग्स में व्यावहारिक प्रभाव हो सकता है की भिंनता से नए polymorphs पता चलता है, और यह सबसे कार्बनिक और अकार्बनिक प्रतिक्रियाओं, साथ ही साथ अणुकणिका शामिल है यौगिकों.

प्रयोगशाला पर्यावरण (तापमान, वायुमंडलीय दबाव, आर्द्रता) नमूना तैयारी और प्रयोगों के दौरान कैनेटीक्स और संतुलन अंत बिंदु मिलिंग प्रक्रिया को प्रभावित कर सकते हैं-Tumanov एट अल देखें. (२०१७) ३७ एक उदाहरण के रूप में । हमारे अनुभव में, आकार और मिलिंग जार और गेंद बीयरिंग के आकार में भी छोटे बदलाव-के रूप में अच्छी तरह से सामग्री के रूप में वे के बने होते है और पाउडर की कुल राशि काफी प्रतिक्रिया की दर और मिलिंग प्रयोगों के अंतिम संतुलन को प्रभावित कर सकते हैं । प्रायोगिक तौर पर इन प्रयोगों के डिजाइन और प्रदर्शन में बहुत ध्यान रखने की जरूरत है, पर विचार: (i) क्या pipetting तकनीक को एक विशिष्ट विलायक के लिए अपनाया जाना है; (ii) कैसे यौगिकों मिलिंग जार और मिश्रित करने के लिए जोड़ा जा करने के लिए है; (iii) मिलिंग जार और बॉल बीयरिंग का आकार और आकृति; (iv) चाहे एक स्टेनलेस स्टील या एक पारदर्शी सामग्री-जो रमन21,३८ -के रूप में सीटू तकनीक के लिए आवश्यक है मिलिंग जार और गेंद बीयरिंग के लिए अपनाया जाना चाहिए । Perspex जार आसानी से कई विलायक अंतराल और जार सफाई के लिए इस्तेमाल किया सॉल्वैंट्स के साथ इस्तेमाल से क्षतिग्रस्त कर रहे हैं । polylactic एसिड से पारदर्शी जार के 3d मुद्रण (पीएलए) जार, जो अच्छा यांत्रिक और रासायनिक प्रतिरोध Perspex के साथ तुलना में दिखाने के बाहरी ज्यामिति के अधिक जटिल डिजाइन की अनुमति देता है, और इसलिए गेंद मिलिंग प्रयोगों के लिए और अधिक उपयुक्त हैं । ३९ संतुलन प्रयोगों के रूप में लगातार संभव के रूप में प्रदर्शन किया जाना चाहिए, प्रयोगात्मक प्रक्रिया और हार्डवेयर दोनों में, समान तैयारी विधियों, जार, गेंद बीयरिंग और पाउडर की कुल राशि का उपयोग यानी.

देखभाल अनावश्यक रूप से अपघटन हो सकता है के रूप में नहीं पीसने के लिए लिया जाना चाहिए । हमारे डाइसल्फ़ाइड प्रणाली के लिए, अपघटन उत्पादों उदाहरण के लिए HPLC विश्लेषण या एनएमआर द्वारा देखा जा सकता है । यदि ऐसा होता है, एक अपघटन काइनेटिक अध्ययन आवश्यक है । गेंद मिल पीसने कम से अधिक समय है कि संतुलन की ओर जाता है के लिए किया जाना चाहिए ।

वर्तमान प्रयोगात्मक दृष्टिकोण में सीमाएं है कि हम macroscopic तापमान कुशलतापूर्वक नियंत्रित नहीं कर रहे है और इस्पात प्रतिक्रिया पोत के भीतर स्थानीय तापमान पता नहीं है । हम भी वर्तमान में crystallinity के विकास की निगरानी करने में असमर्थ हैं, जो पीस के दौरान एक क्रिस्टलीय ठोस और क्रिस्टल आकृति विज्ञान में संरचनात्मक क्रम की डिग्री करने के लिए संदर्भित करता है । एक nanocrystalline पाउडर में, crystallinity ज्यादातर औसत क्रिस्टल आकार से संबंधित है, जो महत्वपूर्ण रूप से polymorph stabilities को प्रभावित कर सकता है । इन क्षेत्रों में 25 सुधार हमारे लिए अंतर्निहित प्रक्रियाओं का पता लगाने और समझने की क्षमता को काफी बढ़ाते हैं ।

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Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है

Acknowledgments

अंब और JKMS वित्तीय सहायता के लिए EPSRC के आभारी हैं । हम डिजाइन और यांत्रिक सेटअप और पी. Donnelly के लिए धंयवाद सी. ए. नरम पीसने के लिए grinders के स्वचालन के सॉफ्टवेयर डिजाइन के लिए । हम पीसने जार के निर्माण के लिए यांत्रिक कार्यशाला से रिचर्ड कोकिला, Ollie Norris और साइमन Dowe धंयवाद, और "पुश एक बटन" सेटअप और कीथ Parmenter के लिए रसायन विज्ञान विभाग में कांच कार्यशाला से के लिए कांच नमूना PXRD स्लाइड का निर्माण । हम रखरखाव और पेंच बंद करने जार पीसने की मरंमत के लिए सी. ए. नरम धंयवाद । हम रसायन विज्ञान और प्रोफेसर क्रिस हंटर विभाग में अपनी प्रयोगशाला सुविधाओं के उपयोग के लिए PXRD उपकरण के उपयोग के लिए प्रोफेसर बिल जोंस धंयवाद । हम सामांय समर्थन के लिए पृथ्वी विज्ञान विभाग (गिल) का धंयवाद ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Bis(2-nitrophenyl) disulfide named 1-1 Aldrich 215228-25G [1155-00-6]
(98%)
Bis(4-chlorophenyl) disulfide named 2-2 TCI D0360 [1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (dbu) Acros Organics 160610250 [6674-22-2]
(>97.5 % by GC)
2-nitrophenyl-4-chlorophenyl-disulfide named 1-2 in house synthesis Synthesised by ball mill grinding: 1:1 of 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Form A in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill neat grinding
Form B in house synthesis Polymorph of 1-2 prepared by ball mill liquid assisted grinding
Formic Acid Scientific Laboratory Supplies 56302-50ML [64-18-6]
Mass spectrometry grade
Trifluoroacetic acid (TFA) ThermoFisher 85183 [76-05-1]
Reagent-Plus 99%
Water (H2O) Rathburn W/0106/PB17 [7732-18-5]
HPLC gradient analysis grade used also for HPLC analysis
Acetonitrile (MeCN), Merck 160610250 [75-05-8]
Hypergrade for LCMS grade LiChrosolv used also for HPLC analysis
Acetone Fisher Scientific A/0606/17 [67-64-1]
HPLC grade
Methanol (MeOH) Fisher Scientific M/4062/17 [67-56-1]
LCMS grade
Ethanol (EtOH) Sigma Aldrich 15727-5L [64-17-5]
laboratory reagent, absolute,
isopropanol (IPA) Fisher Scientific P/7508/17 [67-63-0]
HPLC grade
Tetrahydrofurane (THF) Acros Organics 268290010 [109-99-9]
For HPLC; 99%8, unstabilised
Ethyl acetate (EtOAc) Fisher Scientific E/0906/15 [141-78-6]
Chloroform (CHCl3,) Fisher Scientific C/4966/17 [67-66-3]
HPLC grade, stabilised with amylene
Dichloromethane (DCM) Fisher Scientific D/1857/17 [75-09-2]
HPLC grade, unstabilised
Dimethylformamide (DMF) Alfa Aesar 22915 [68-12-2] very toxic
HPLC grade 99+% pure
Dimethylsulfoxide (DMSO) Alfa Aesar 36480 [67-68-5] very toxic
ACS, 99.9% min
Cyclohexane Fisher Scientific C/8936/15 [110-82-7]
HPLC grade, 99.8+%
Toluene Fisher Scientific Ltd T/2306/15 [108-88-3]
HPLC grade
Benzene Sigma Aldrich 401765 [71-43-2]
puriss pa reagent
5 -120 mL automatic pipette Sartorius Picus eLine systematic error in specification:
for 120mL is ±0.48 mL,
for 60 mL is ±0.36 mL,
for 12 mL is ±0.24 mL
VIAL screw clear 1.5ml + CAP bakelite solid screw PTFE lined for 10mm vial Jaytee Biosciences JW41110 +
JW43927		 Capped vial used for validating accuracy and precision of dispensed solvent
Crystal Structural Database The Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC) Cambridge Structural Database (CSD) Containing over 900,000 entries from x-ray and neutron diffraction analyses
powder X-ray diffractometer Panalytical X-Pert PRO MPD Equipped with an X’Celerator detector with Cu Kα radiation
powder X-ray diffractometer data Collector software Panalytical X’Pert HighScore Plus v3.0 solftware package used to adquire the PXRD data
Rietveld refinement software including Scherrer equation BRUKER Version 6 of TOPAS-Academic To prepare phase composition and crystal size from PXRD scans
HPLC equipment Agilent HP1200 Series modular HPLC system HPLC high pressure binary pump, autosampler, Peltier type column oven with 6 µL heat exchanger and Diode Array Detector with a semi-micro flow cell (1.6uL, 6mm pathlength).
HPLC column Agilent 1.8mm Zorbax XDB C18, (4.6mm ID × 50 mm length)
Ball mill grinder Retsch MM400 modified: replaced safety cover for external safety screen
14 mL snap closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel
14 mL screw closure stainless steel jars In house manuctured from 316 stainless steel -
contains a PTFE washer
Stainless steel ball bearings: Dejay Distribution Ltd 7.0 mm (1.37g) Stainless Steel Balls A.I.S.I. 420 Carbon (0.25/0.35%) & Chromium (12/14%)
"Push a Button" software Developed at Department of Chemistry Written in Visual Basic. It activates an electronically controlled switch (relay).
"Push a Button" Solenoid Magnet Schultz Type 609RP
12 Volt DC		 609RP (RP stands for)
R - for spring-return
P - for push-rod
"Push a Button"
Solenoid holder		 Department of Chemistry To hold solenoid over START button on the MM400
"Push a Button" Relay KM Tronic USB one relay USB Relay Controller - One Channel - HyperTerminal ASCII commands. Connection to a PC's USB port using VCP (Virtual COM port).
re-usable adhesive putty Bostik Blu-Tack Used to hold the jar fixed on the bench.

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References

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Belenguer, A. M., Lampronti, G. I., Sanders, J. K. M. Reliable Mechanochemistry: Protocols for Reproducible Outcomes of Neat and Liquid Assisted Ball-mill Grinding Experiments. J. Vis. Exp. (131), e56824, doi:10.3791/56824 (2018).

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