Summary
Questa carta presenta un protocollo per l'indagine sociale trasmissione di preferenza dell'alimento nei topi. I vantaggi e le possibili applicazioni per questa procedura, per esempio, nel rilevare i cambiamenti in anticipo in modelli murini di annuncio, sono evidenziate. Per concludere, interpretazione dei risultati alla luce dettagli critici sono discussi.
Abstract
Deficit di riconoscimento olfattivo sono suggeriti per essere in grado di servire come indicatore clinico per differenziare il morbo di Alzheimer (annuncio) soggetti da gruppi di invecchiamento sano. Ad esempio, disfunzione olfattiva in annuncio può presentare come danno in riconoscimento olfattivo, emergenti durante le fasi iniziali della malattia e peggioramento mentre la malattia progredisce. La trasmissione sociale delle attività di preferenze (STFP) cibo è basata su una rudimentale forma di comunicazione tra roditori relative ai prodotti alimentari distanti dipende la trasmissione di segnali olfattivi. Topi wild-type sani preferisce mangiare un alimento aromatizzato che in precedenza era ricercato da un conspecifico, romanzo, e questa preferenza di cibo sarebbe ostacolata in topi transgenici di AD, ad esempio il modello APP/PS1. Infatti, è stata trovata una forte preferenza per il cibo acciaccato nei topi C57Bl6/J di 3 mesi di età, e questo è stato ridotto in topi transgenici di APP/PS1 3 mesi di età. In sintesi, STFP compito potrebbe essere una misura potente per essere integrati nei presenti saggi infraclinica rilevazione dell'annuncio.
Introduction
Deficit di riconoscimento olfattivo sono suggeriti per servire come indicatore clinico per differenziare il morbo di Alzheimer (annuncio) soggetti da invecchiamento normale gruppi1,2,3,4. Una gamma di disordini neuropsichiatrici sono caratterizzati dalle dispersioni nel riconoscimento olfattivo e memoria, tra cui AD e Parkinson5,6. Numerose prove comportamentistiche e protocolli sono stati istituiti per valutare il riconoscimento olfattivo e discriminazione nell'animale modelli7. Come tale, ricerca traslazionale utilizzando modelli animali appropriati e validati e test per la memoria olfattiva può avanzare meglio diagnosi e trattamento per i disordini neurodegenerative. Pertanto, la trasmissione sociale dei test di preferenza (STFP) di cibo che è stato originariamente inventato nei primi anni ' 808 è stata adattata. In questa attività, gli animali vengono valutati sulla loro innata capacità di apprendere sulla sicurezza alimentare da loro conspecifici. Fondamento della decisione di rifiuto di selezionare, processi prevedono la valutazione delle caratteristiche sensoriali del cibo e un animale deve essere in grado di rivedere e ingrato diverse caratteristiche (cioè., sapore e odore).
La prova STFP consiste di un fenomeno piuttosto semplice: dopo l'interazione del roditore 'osservatore' ingenuo con un dimostratore' ' che in precedenza hanno consumato un alimento, l'osservatore normalmente dimostra una maggiore preferenza per questo cibo8,9 , 10. analisi necessarie condizioni con conseguente questa preferenza, ha mostrato quel soggetto diretto – esposizione dimostratore (mangiato o spolverato con un alimento) è sufficiente per aumentare la preferenza dell'osservatore. Tuttavia, puramente sentente l'odore né mangiare un cibo non sono sufficienti per indurre questo tipo di preferenza11,12.
Il protocollo STFP consiste di quattro passi in cinque giorni. Il primo passo consiste di aumentare la motivazione degli animali per farli mangiare un nuovo prodotto alimentare. A tal fine, tutti i roditori sono messi su un programma di 23-h, privazione di cibo, ricevendo cibo regolare per 1 ora al giorno per due giorni consecutivi. Nella seconda fase, la fase di adescamento, ogni manifestante è fornito per 1 h con alimenti contenenti un sapore di romanzo (chow mescolato con cacao o cannella negli esperimenti originali). Nella terza fase, la fase di interazione sociale, ogni manifestante è collocato nella gabbia di un roditore di osservatore del soggetto per 30 min. Nel quarto passaggio, 24 h dopo l'interazione sociale, ogni soggetto è offerta la scelta di entrambe le diete aromatizzate. L'assunzione di alimenti sia dell'osservatore e le percentuali di preferenza di entrambe le diete mangiate dal soggetto sono valutati.
Le lesioni selettive neurotossiche di ippocampo-subiculum sono mostrate a compromettere le prestazioni su questo compito13. Inoltre, le mutazioni che interessano la funzione hippocampal nei topi sono state segnalate per evitare cibo preferenze14,15,16,17. D'importanza, le prestazioni STFP non si basano esclusivamente sul corretto funzionamento hippocampal. È stato riferito in diverse manipolazioni genetiche, farmacologiche e gli studi di lesione che altre strutture cerebrali al lato di ippocampo possono svolgere un ruolo nel mediare i diversi aspetti di socialmente indotta dieta scelta apprendimento e memoria. Per esempio, i neuroni colinergici dell'arto setto mediale/verticale dell'innominata di magnicellulare/substantia basalis band o nucleo diagonale sono suggeriti per possedere diversi ruoli nell'acquisizione e recupero non spaziale memoria sociale di olfattivo 18di stecche. Inoltre, corteccia orbitofrontal è stata implicata nell'apprendimento guidato da odore e colinergico svuotamento della neocorteccia intero ha provocato i deficit STFP, che indica che queste regioni del cervello sono essenziali per questo tipo di apprendimento associativo19.
Possibili fattori di confusione sono stati evitati per quanto possibile, ad esempio diffusione degli odori o trascinamento del cibo fuori le tazze. Un passo ulteriore assuefazione all'apparecchiatura ed un test complementare prima l'effettiva attività STFP sono stati aggiunti, per valutare se i roditori possono realmente sentire l'odore e sono disposti a mangiare nuovi alimenti, il cookie sepolto test20. Inoltre, includendo video-rilevamento automatizzato, il tempo trascorso ad esplorare entrambi il dimostratore durante l'interazione sociale, come pure il cibo durante la fase di test potrebbe anche essere misurato. L'esplorazione del percorso per ogni soggetto viene registrata utilizzando una videocamera collegata a un computer attrezzato di software di monitoraggio video. Come tale, possono essere calcolati diversi aspetti dell'esecuzione di esplorazione, come il tempo in ogni zona e il numero delle visite di zona. Questo dà informazioni più dettagliate sull'attività degli animali durante la fase di test, oltre alla quantità di cibo consumato come il protocollo STFP originale.
In precedenti esperimenti con un modello del mouse AD, il modello di THY-Tau22, è stato trovato che danno in questa memoria STFP dall'età di 9-10 mesi possa essere raccolto, e questi CO-si è verificato con i deficit nella patologia hippocampal di tau e plasticità sinaptica nella ippocampo16. Poiché la patologia di tau si verifica ritardo nella progressione della malattia, secondo l'ipotesi della cascata amiloide dopo la disposizione delle placche base21, è stato supposto che i deficit STFP potrebbero essere rilevati precocemente nei topi transgenici di amiloide. Di conseguenza, è stato applicato il test STFP in 3 mesi APP/PS1 topi22, il modello più comune usato dell'annuncio. Questo tipo di scelta alimentare socialmente indotta infatti è stato trovato per essere alterato nei topi APP/PS1. È importante che questi topi, almeno a questa età, erano privi di danni di esplorazione olfattiva, locomotore o sociale generale. Per concludere, la disfunzione olfattiva riconoscimento potrebbe essere un importante metodo di screening precoce per annuncio negli esseri umani e topi allo stesso modo. Questo screening affidabile, economico e facile per l'annuncio iniziale potrebbe essere utile per la ricerca terapeutica. Se abbiamo potuto schermo per inizio D.C. in modo più efficace, potevamo interferire in precedenza nel processo di malattia.
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Protocol
Tutti i protocolli sono stati esaminato e approvato dal comitato di sperimentazione animale dell'Università di Lovanio, in Belgio e sono state effettuate in conformità con la direttiva comunitaria del Consiglio (86/609/CEE).
1. attrezzature, apparecchi e camera impostare:
- Preparare tre-alloggiamento casella23 che consiste di tre alloggiamenti di Crawley, un (19 x 45 cm, altezza 30 cm) con trasparente divisori consentendo il libero accesso ad ogni camera.
- Utilizzare due tazze di cibo fatti da plastica trasparente (diametro di 3,8 cm, altezza di 3,2 cm) e inserirli all'interno di montaggio supporti di tazza di cibo costituito da una rampa in metallo (10 x 10 cm, altezza 7 cm), con un foro centrale montaggio le tazze di cibo.
- Utilizzare un filo tazza-come contenitore sufficientemente grande da contenere un mouse (diametro di 12 cm, altezza 10 cm). Inserirlo nella camera di mezzo per il dimostratore nella fase 6.
- Pulire l'apparecchio dopo ogni prova con etanolo al 70% per prevenire le tracce olfattive tra topi e lasciarlo asciugare.
Nota: Test comportamentali avviene preferibilmente tra 9:00 e 18:00 sala generale illuminazione nella sala sperimentale e apparato è 650 lux. Utilizzare un programma di software di video-monitoraggio di attività del mouse record.
2. preparazione di alimento aromatizzato:
- Prendere chow cibo normale pellet e aggiungere il 2% di sedano o paprica. Mescolare bene il cibo e metterlo in contenitori di cibo per un ulteriore uso.
3. fase motivazionale (giorno 1 - 2):
- Mettere tutti i roditori su un programma di 23-h, privazione di cibo, che ricevono il loro cibo regolare per 1 ora al giorno per due giorni consecutivi in una stanza con un ciclo di luce/buio di 12 h con ad libitum accesso all'acqua. Accendere la luce 8.
Nota: Nel protocollo originale, durante la fase di adescamento, ogni manifestante è stato fornito, per 1 h, con alimenti contenenti un sapore di romanzo. Abbiamo dato i manifestanti il cibo aromatizzato già durante la loro 1h di tempo, quindi in totale 2h anziché l'originale h 1 è usato di alimentazione. - Per il mouse di dimostratore, utilizzare un mouse di stesso sfondo, età, sesso e peso, senza alcun contatto precedente (non littermates) con il soggetto / mouse di osservatore.
Nota: Stessi topi dimostratore possono essere utilizzati tra le prove di trasmissione sociale.
4. sepolto Cookie Test (giorno 3):
- Prima di iniziare la procedura STFP, valutare la funzione olfattiva dei soggetti utilizzando il cookie sepolto test20. Seppellire un cioccolato chip cookie circa 1 cm sotto la superficie in un angolo casuale di una gabbia di alloggi puliti individuali.
- Successivamente, posizionare il mouse osservatore nella gabbia e registrare la latenza per trovare il cookie con un cut-off di 15 min. Non lasciare che il mouse mangia il biscotto.
Nota: Questo semplice test può escludere i deficit di rilevamento dell'olfatto e impedire che richiede tempo STFP prove inutili.
5. assuefazione fase (giorno 3):
- Separare i vani destro e sinistro abbassando le pareti.
- Mettere due contenitori per alimenti, riempiti con palline di alimento (chow cibo normale) in ogni angolo del tre-alloggiamento-apparato.
- Posizionare delicatamente il mouse osservatore nella camera di centro.
- Lasciare che il mouse di soggetto habituate all'apparato per 10 min.
- Dopo 10 min, aprire le porte scorrevoli e lasciare che il mouse di soggetto di esplorare liberamente l'intero apparato per 10 min.
Nota: I topi devono rimanere su un programma di privati del cibo durante questa fase.
6. fase di trasmissione sociale (giorno 4):
- Separare i vani destro e sinistro abbassando le pareti.
- Mettere un mouse dimostratore all'interno di una tazza di contenimento del filo e posizionarlo nella camera di centro. Sul coperchio della tazza filo rivolto verso la fotocamera montata, scrivere l'abbreviazione del cibo che il dimostratore è stato ricercato con.
- Delicatamente mettere il mouse di soggetto nella camera di centro e lasciarlo a esplorare liberamente il dimostratore per 30 min, durante la registrazione la durata (s) e il numero di contatti tra il mouse di soggetto e la Coppa di contenimento alloggiamento del mouse dimostratore (all'interno di un'area di 5 cm intorno alla tazza).
7. gli alimenti fase di Test di preferenza:
- Preparare due pentole di cibo per ogni mouse. Pesare ogni mouse ed etichettarlo con ID osservatore e sapore.
- Rimuovere i divisori di parete e posizionare i contenitori di due cibo, riempiti con entrambi chow contenente l'acciaccato o un nuovo prodotto alimentare (uncued), in ogni angolo del tre-alloggiamento-apparecchio (Figura 2).
- Delicatamente, posizionare il mouse di soggetto in camera di mezzo e lasciate esplorare liberamente l'intera arena per 120 min, durante la registrazione la durata (s) e il numero di contatti tra il mouse di soggetto ed entrambe le tazze di cibo (all'interno di un'area di 5 cm attorno le tazze).
- Misurare la preferenza di cibo pesando il cibo rimanente (g).
- In caso di fuoriuscita, rimettere tutto il cibo in Coppa del cibo e pesarlo insieme all'alimento rimanente nella Coppa del cibo. Versamento all'interno della camera centrale deve essere ignorata.
8. elaborazione statistica:
- Utilizzare un programma di video-monitoraggio per valutare il comportamento del mouse, compreso il numero di approcci, durata degli approcci tra soggetto e dimostratore del mouse durante la fase 6 e il tempo che il mouse osservatore trascorso con due tazze di cibo durante la fase 7.
- Calcolare la percentuale di tempo trascorso all'interno della vicinanza del cibo acciaccato e uncued e la percentuale del cibo mangiato acciaccato e uncued.
- Analizzare i dati di analisi unidirezionale della varianza (ANOVA).
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Representative Results
Un esempio della fase di esplorazione sociale è mostrato in Figura 1A-B. Questa fase consente di stima di esplorazione sociale del mouse oggetto con il mouse di dimostratore che appena consumato un alimento aromatizzato. Nel protocollo originale, topi sono stati ammessi a esplorare l'altro liberamente. Nel protocollo descritto in questo documento, il mouse di dimostratore era contenuto in una tazza di filo permettendo naso e contatto ano-genitale. Inoltre, l'arena dove si incontrano i topi è piccola (camera centro della tre-alloggiamento scatola misura 19 x 45 cm). Come tale, aumentiamo la probabilità del mouse soggetto ad esplorare la tazza di contenimento con il mouse del dimostratore. Confrontando i topi wild-type per APP/PS1 topi, abbiamo trovato nessuna differenza significativa tra la distanza totale spostato (Figura 1A), né il tempo trascorso (Figura 1B) con il mouse del dimostratore, indicanti normale socialità in questo modello di annuncio. La fase di test di preferenza di cibo effettivo è stata progettata per stimare socialmente indotta cibo memoria (Figura 1-D). In questa fase, il mouse di soggetto può scegliere liberamente tra il cibo aromatizzato acciaccato e alimentare a uncued. In genere, un animale WT si ricorda il suo precedente contatto con l'odore e preferisce mangiare di più e passare più tempo con il cibo aromatizzato corrispondente, che indica la memoria intatta socialmente indotta cibo (Figura 1-D). A differenza di topi wild-type, animali mutanti APP/PS1 non mostrano la preferenza per il cibo acciaccato sopra il romanzo, cibo uncued (Figura 1-D). Comportamento indifferente di APP/PS1 topi in questo test è indicativo di memoria cibo socialmente indotta in diminuzione.
Figura 1. Sociale esplorazione del mouse dimostratore non è diverso tra 3 mesi wild-type e APP/PS1 topi, ma è stata trovata una perdita di memoria olfattiva socialmente indotta in topi APP/PS1. R. WT topi come pure topi AD viaggiato distanze uguali intorno alla gabbia con il mouse del dimostratore. B. Inoltre, il tempo trascorso entrambi genotipi intorno alla gabbia che tiene il dimostratore non era significativamente differente. C. STFP prova ha rivelato che topi WT ha mostrato una chiara preferenza per il cibo acciaccato 1 giorno dopo l'incontro sociale rispetto ai topi di annuncio che abbiamo mangiato in media uguali quantità di cibo presentato da entrambe le tazze. D. questo modello si rifletteva anche nel tempo i topi trascorsa a esplorare i cibi acciaccati e non cued: topi WT speso una quantità superiore significativa del loro tempo a esplorare il cibo acciaccato rispetto ai topi AD. E-F. APP/PS1 topi non mangiare meno di topi WT in generale. (Media ± SEM è dato, WT = wild-type, AD = morbo di Alzheimer, n = 10 in ogni gruppo, NS = non significativo, doppio asterisco p < 0.01).
Figura 2. Messa a punto sperimentale durante la fase di test. R. foto scattata da mettere da parte il set-up con le camere a 3 e le pentole di cibo in rampe alle due estremità e un mouse esplorando uno di loro. B. foto scattata dall'alto come catturata da un programma di video-monitoraggio tramite predefiniti arene per l'analisi automatizzata e video-controllato dei comportamenti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Un repertorio comportamentale animale può essere rintracciato largamente torna a quattro ragioni fondamentali, individuazione di cibo e acqua, evitando i predatori, socialmente interagendo e riprodursi. Implementazione di un modello di comportamento prodotto da un individuo ad un gruppo sociale che promuove direttamente la adozione e Mostra da un altro è coniato trasmissione sociale24. Questo tipo di comportamento può influire profondamente ecologia di una specie perché comportamento avviata da parte di (alcuni) immagazzinamento può estendere rapidamente fuori agli altri nei social network, come informazioni olfattive25. Trasmissione di questo tipo di informazioni da un animale alla successiva può essere meccanicamente molto semplice. Ad esempio, Mus musculus è una specie sociale completamente impegnarsi in comportamenti socialmente indotta e reciproche interazioni sociali. Qui, presentiamo un test per valutare la memoria olfattiva socialmente indotta in topi. Il test STFP originalmente è stato sviluppato da Galef e Wigmore e sta guadagnando sempre più interesse negli ultimi anni. Studi successivi utilizzando procedure simili incluso perfezionamenti per migliorare l'affidabilità dei dati per l'analisi di socialità e memoria olfattiva e preferenze26,27. La principale specificità di questo test è la fase di trasmissione sociale, in cui un mouse oggetto/osservatore rileva un animale di dimostratore che è stato alimentato un cibo contenente un sapore di romanzo. Durante questo incontro singolo, sociale, i dimostranti e gli osservatori sono in grado di scambiare informazioni circa il cibo. 24 h dopo l'interazione, i topi di osservatore devono scegliere tra il cibo acciaccato o un nuovo prodotto alimentare. Come tale, STFP può essere utilizzato per studiare la memoria a lungo termine negli animali.
Contenente il mouse dimostratore presenta parecchi vantaggi sopra l'interazione libera nelle versioni precedenti di protocolli STFP. Per esempio, aggressione, che a volte si verifica in modelli di topi transgenici AD, è limitata. Inoltre, evita interazioni sessuali. Avendo il dimostratore contenuto, così potrebbe essere un'opzione meno che ha avversione per il mouse di osservatore per interagire, che nel caso di un mouse AD a volte risulta per essere meno socievole e riluttanti a interagire con topi liberi di muoversi. Lo svantaggio è che la Coppa del filo stesso deve essere pulito ogni volta tra topi e può essere considerata come uno stimolo avversivo stessa.
Questo test non richiede un animale per eseguire complesso o non naturale comportamento come molte attività di condizionamento operante, o labirinto dell'acqua di Morris. Anche se questo test è relativamente lungo, esso consente di monitorare e ricodifica dei repertori più di parametri specifici, come socialità durante la fase di trasmissione sociale. O semplicemente ripetendo la fase di test STFP, topi possono essere ritestati con un ritardo più lungo. Alcune considerazioni dovrebbero essere tenuti a mente per quanto riguarda la modalità di animale. Osservate l'ansia (sociale) può essere causato da insufficiente assuefazione dei topi osservatore all'apparato o set-up, o a causa della modificazione genetica o malattia indotta neofobia. Ad esempio, le alterazioni nella socialità sono un nucleo caratteristico della depressione, disturbo dello spettro autistico e schizofrenia28,29,30. Così, il test deve essere utilizzato con cautela in modelli animali di queste malattie. Modelli animali che sono indicati per essere sensibili alle alterazioni dietetiche o privazione di cibo dovrebbero essere evitati. Per concludere, odore alterato comportamento di riconoscimento è stata implicata come caratteristica distintiva per diversi disturbi psichiatrici. Di conseguenza, tutte le potenzialità del test STFP rimane ancora da scoprire.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla a rivelare.
Acknowledgments
Ricerca finanziata con borsa di studio post-dottorato FWO a AVdJ. Gli autori vorrei ringraziare Leen Van Aerschot e Ilse Bloemen per il loro supporto tecnico.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3-chamber apparatus | custom made | 19 x 45 cm, height 30 cm | |
| wire cages to hold mouse | custom made | diameter of 12 cm, height 10 cm | |
| ramp to hold food cup | custom made | 10 x 10 cm, height 7 cm | |
| food cups | sunlessbody via ebay | http://www.ebay.com.au/itm/Plastic-Sample-Jars-Pots-Cups-Containers-with-Hinged-Lid-x-200-Small-25ml-/251708415240 | diameter of 3.8 cm, height 3.2 cm |
| lux meter | Volcraft | BL-10 L 0 - 40000 lx | |
| paprika herb | Delhaize | ID:716703 | Gemalen paprika,| 40 g |
| celery herb | Delhaize | ID:716301 | Selderzout, 57 g |
| vide-tracking software | Ethovision (Noldus) | http://www.noldus.com/animal-behavior-research/products/ethovision-xt | |
| ANYmaze (Stoelting) | https://www.stoeltingco.com/any-maze-video-tracking-software-1218.html |
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