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Bioengineering

Herstellung und Charakterisierung von optischen Gewebe Phantome, die Makrostruktur enthalten

Published: February 12, 2018 doi: 10.3791/57031
Automatic Translation
1, 1, 1, 2, 1, 1
1Department of Biomedical Engineering, Texas A&M University, 2Deparment of Molecular Pathogenesis and Immunology, Texas A&M College of Medicine

Summary

Optische Gewebe Phantome sind unverzichtbare Werkzeuge für Kalibrierung und Charakterisierung von optischen bildgebenden Systemen und Validierung von theoretischen Modellen. Dieser Artikel beschreibt eine Methode für die phantom Fertigung, die Replikation von optischen Gewebeeigenschaften und dreidimensionale Gewebestruktur enthält.

Abstract

Die rasante Entwicklung der neuen optischen bildgebenden Verfahren ist abhängig von der Verfügbarkeit von kostengünstigen, anpassbar und leicht reproduzierbare Standards. Durch die Replikation der bildgebenden Umwelt, können kostspielige Tierversuche, eine Technik zu validieren umgangen werden. Vorhersage und Optimierung der Performance von in Vivo und Ex Vivo bildgebende Verfahren erfordert Tests an Proben, die optisch ähnlich zu den Geweben von Interesse sind. Gewebe-Nachahmung optische Phantome bieten einen Standard für die Bewertung, Charakterisierung und Kalibrierung eines optischen Systems. Homogene Polymer optische Gewebe Phantome werden häufig verwendet, um die optischen Eigenschaften eines bestimmten Gewebe-Typs in einem engen Spektralbereich zu imitieren. Mehrschichtige Gewebe wie die Epidermis und Dermis, können nachgeahmt werden, indem einfach stapeln diese homogene Platte Phantome. Jedoch sind viele in-Vivo Bildgebung auf mehr räumlich komplexe Gewebe angewendet wo drei dreidimensionale Strukturen, wie Blutgefäße, Atemwege oder Gewebedefekte, die Leistung des imaging Systems beeinträchtigen können.

Dieses Protokoll beschreibt die Herstellung eines Gewebes imitiert Phantoms, das dreidimensionale strukturelle Komplexität mit Material mit optischen Eigenschaften des Gewebes umfasst. Nachschlagetabellen bieten Tusche und Titandioxid Rezepte für optische Absorption und Streuung Ziele. Methoden zur Charakterisierung und optimieren die optischen Materialeigenschaften werden beschrieben. Die phantom Herstellung ausführlich in diesem Artikel hat eine interne Verzweigung mock Atemwege leere; die Technik ist jedoch weitgehend auf andere Gewebe oder Organ Strukturen einsetzbar.

Introduction

Gewebe-Phantome sind weit verbreitet für System-Charakterisierung und Kalibrierung von optischen Bildgebung und Spektroskopie Instrumenten, einschließlich der Multimodalität Systeme mit Ultraschall oder nuklearen Modalitäten1,2,3 ,4. Phantome bieten eine kontrollierte optische Umgebung für System-Charakterisierung und Qualitätskontrolle mehrere biologische bildgebender Verfahren. Gewebe-Nachahmung Phantome sind nützliche Werkzeuge in der Vorhersage der System-Performance und Optimierung der System-Design für die physiologische Aufgabe; zum Beispiel Margen zur Vorhersage der Sondierungstiefen spektroskopische Sonden für die Beurteilung der Tumor5. Optische Eigenschaften und Konstruktion der Phantome können abgestimmt werden, um die spezifische physiologische Umgebung zu imitieren, in der das Instrument verwendet werden wird, für Machbarkeitsstudien und Überprüfung der System Leistung3ermöglichen, 6,7. Überprüfung von imaging-System-Performance mit realistischen optische Phantome vor dem Betreten der präklinischen oder klinischer Studien vermindert das Risiko einer Fehlfunktion oder Datenerfassung unbrauchbar bei in Vivo Studien. Die Reproduzierbarkeit und die Stabilität des optischen Phantome machen sie anpassbare Kalibrierstandards für optische Technologien, Intra - und inter - instrument Variabilität, vor allem in multizentrischen klinischen Studien mit verschiedenen Instrumenten zu überwachen, Operatoren und Umweltbedingungen8,9.

Gewebe-Nachahmung Phantome dienen auch als abstimmbaren und reproduzierbare physikalische Modelle zur Überprüfung der theoretischen optischen Modellen. Simulationen-Hilfe bei der Gestaltung und Optimierung von in Vivo optischen Instrumenten, und reduzieren die Notwendigkeit für Tierversuche10,11. Die Entwicklung und Validierung von optische Simulationen um genau darzustellen, die in Vivo -Umgebung können durch die Komplexität der Gewebestruktur, die biochemische Inhalt und die Position des Ziels oder der Gewebe im Körper belastet werden. Variabilität zwischen Subjekten macht Validierung von theoretischen Modellen mit tierischen oder menschlichen Maßen eine Herausforderung. Polymer optische Gewebe Phantome ermöglichen Validierung von theoretischen Modellen durch die Bereitstellung einer bekannt und reproduzierbare optische Umfeld, in dem Photon Migration12,13,14,15zu studieren.

Zum Zweck der Kalibrierung des Systems können solide optische Phantome einer einzigen homogenen Platte des ausgehärteten Polymer optische Streuung, Absorption oder Fluoreszenz abgestimmt für die Wellenlängen von Interesse bestehen. Geschichteten Polymer Phantome häufig verwendet, um die Tiefe Varianz der optischen Gewebeeigenschaften in Epithelgewebe Modelle16,17zu imitieren. Diese phantom Strukturen sind ausreichend für epitheliale imaging und Modellierung, weil die Gewebestruktur durch jede Schicht relativ homogen ist. Größere und komplexere Strukturen beeinflussen jedoch Strahlungs Transport in andere Organe. Methoden zum Erstellen komplexer Phantome wurden entwickelt, um die optische Umgebung des subkutanen Blutgefäße18,19 und sogar ganze Organe wie die Blase20zu simulieren. Leichtes Transportflugzeug in der Lunge Modellierung bietet ein einzigartiges Problem aufgrund der Verzweigungsstruktur der Luft-Gewebe-Schnittstelle; eine solide Phantom würde nicht wahrscheinlich replizieren Strahlungs Transport in der Orgel genau21. Um eine Methode zur Integration von komplexen Struktur in eine optische Phantom beschreiben, beschreiben wir eine Methode zum Erstellen eines internen, reproduzierbare Fraktal-Baums nichtig, die dreidimensionale (3D) makroskopische Struktur der Atemwege (Abbildung 1) darstellt.

In den letzten Jahrzehnten 3D-Druck ist eine vorherrschende Methode für das rapid Prototyping von medizinischen Geräten und Modelle22geworden und optische Gewebe Phantome sind keine Ausnahme. 3D Druck wurde als Instrument der additiven Fertigung verwendet für die Herstellung von optischen Phantome mit Kanäle23, Blutgefäß Netzwerke24und kleiner Tiermodelle Ganzkörper-25. Diese Methoden verwenden ein oder zwei Druckmaterialien mit einzigartigen optischen Eigenschaften. Auch wurden Methoden entwickelt, um die optischen Eigenschaften des Bedruckstoffes, allgemeine, trübe biologisches Gewebe25,26imitieren zu optimieren. Aber die erzielbaren optischen Eigenschaften sind begrenzt durch das Druckmaterial, in der Regel ein Polymer wie Acrylnitril Butadien Styrol (ABS)26, so ist diese Methode nicht geeignet für alle biologischen Gewebe. Polydimethylsiloxan (PDMS) ist ein optisch klares Polymer, das leicht mischbar mit Streuung und Absorption Partikel mit einem höheren Maß an Einstellbarkeit27,28. PDMS wurde auch verwendet, um Phantome mit Aneurysma-Modelle für die Bereitstellung der embolischen Geräte29,30Formen. Diese Phantome auch nutzen einen auflösbaren 3D gedruckte Teil, aber optisch klar zur Visualisierung von Gerätebereitstellung bleiben. Hier kombinieren wir diese Methode mit Einstellbarkeit der optischen Eigenschaften von PDMS mit Streuung und Absorption Teilchen, ein vorläufiges Modell des Gewebes und Fluglinien des murinen Lungenflügels zu fabrizieren.

Während das Phantom hier vorgestellten spezifisch für die Lungen ist, kann der Prozess auf eine Vielzahl von anderen Organen angewendet werden. 3D Druck der inneren Struktur des Phantoms erlaubt das Design individuell für jeden Zweck und druckbare Maßstab sein, sei es ein Blut oder Lymphe Schiff Netzwerk, Knochenmark oder auch die vier Kammern Struktur der Herzen31. Weil wir optische Bildgebung und Modellierung der Lunge32,33,34interessiert sind, haben wir uns entschieden, einen vier-Generationen-Fraktal-Baum als die interne Struktur zu verwenden, um innerhalb des Polymers phantom zu replizieren. Diese Struktur wurde entwickelt, um ungefähre der Verzweigungsstruktur der Atemwege und Break-away Trägermaterial für den 3D Druck haben. Mehr anatomisch korrekte Fluglinie konnte gedruckt werden, wenn Break-away Trägermaterial nicht notwendig ist. Obwohl dieses Modell eine Atemwege darstellt, muss die interne Struktur des Phantoms keine wesentliche Lücke bleiben. Sobald die umliegenden Polymer geheilt ist und der 3D gedruckte Teil aufgelöst, kann die interne Struktur als ein Fluss Weg oder als sekundäre Form für ein Material mit seinen eigenen einzigartigen Absorption und Streueigenschaften verwendet werden. Wenn die interne Struktur aus diesem Protokoll als eine digitale Knochen, anstatt eine Atemwege entwickelt wurde, könnte die Knochenstruktur beispielsweise 3D gedruckt, mit optischen Eigenschaften des Fingers mit PDMS geformt und dann aus der Phantom aufgelöst. Die Lücke könnte dann mit einem PDMS-Mischung mit unterschiedlichen optischen Eigenschaften gefüllt werden. Darüber hinaus ist jeder Form nicht auf ein einziges auflösbare Teil beschränkt. Ein Phantom des Fingers kann erstellt werden, um Knochen, Venen, Arterien und eine allgemeine Weichgewebe-Schicht, jeder mit seinen eigenen einzigartigen optischen Eigenschaften erweitert.

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Protocol

1. Auswahl und Überprüfung der Matrix Materialeigenschaften

  1. Finden Sie bevor Sie beginnen den phantom Fertigungsprozess (Abbildung 1) die Absorption und die reduzierte Streuung Koeffizienten für das biologische Gewebe auf der bildgebenden Wavelength(s) von Interesse. Vorläufige Schätzungen finden Sie in den Referenzen35,36. Validierung der optischen Koeffizienten kann jedoch erforderlich sein.
  2. Mit der Nachschlagetabellen für Absorptionskoeffizient µeinund reduzierte Streuung Koeffizient µs', 488, 535, 632 und 775 nm Wellenlängen (Tabellen 1 – 4 und Zahlen 2– 3), wählen Sie die Konzentrationen von Tusche und Titandioxid (TiO2), die die gewünschten optischen Eigenschaften anzugleichen. Diese Rezepte sind spezifisch für Phantome mit PDMS hergestellt. Da diese Tabellen Versuchsdaten bei diskreten Wellenlängen bereitstellen, kann Optimierung der Rezeptur für die jeweilige Anwendung erforderlich sein.
  3. Eine Polydimethylsiloxan (PDMS) Platte aus dem ausgewählten Rezept für die Bestätigung der optischen Eigenschaften herzustellen.
    1. Mit einem Verhältnis 10:1 im Gewicht von PDMS Harz Härtemittel, Gießen Sie Zutaten in den Mixbecher in folgender Reihenfolge: PDMS Harz, TiO2, Tusche, PDMS Härtemittel.
      Hinweis: Hier testen wir zwei Rezepte: (1) 2 mg TiO2 + 3,5 µL Tusche pro g PDMS und 2) 1 mg TiO2 + 10 µL Tusche pro g PDMS. Für jedes Rezept werden mit den entsprechenden Beträgen der optischen Partikel 4,5 g PDMS Harz und 0,45 g PDMS Härtemittel verwendet.
    2. Mischen Sie in einem Geschwindigkeit-Mischer (siehe Tabelle der Materialien) für 60 s. Wenn TiO2 Partikel zum Mischen stick Tasse (vermutlich mit hohen Konzentrationen von TiO2), Mischen von hand, um die Partikel aus dem Boden des Bechers zu entfernen und mischen im Mixer für weitere 30 s.
    3. Den Teig in Brunnen oder Petrischalen zu dünn (0,1-1 mm) Platten des Gemisches.
    4. Degas die Platten für 10 min indem man sie in einem luftdichten Unterdruck-Kammer, dann legen Sie im vorgeheizten Backofen bei 80 ° C für 30-60 min. aus dem Ofen nehmen und abkühlen lassen.
    5. Entfernen Sie die abgekühlte Polymer-Platte aus dem Behälter. Schneiden Sie die Kanten, eine flache, gleichmäßige Platte zu verlassen. Messen Sie die Dicke der Platte mit Bremssättel.
  4. Messen Sie Transmission (T) und Reflexion (R) des Slab(s) mit einer Ulbricht-Kugel. Weitere Informationen und Anweisungen finden Sie in der inversen hinzufügen Verdoppelung (IAD) manuelle37.
    1. Schalten Sie die Lichtquelle und Spektrometer der integrierenden Kugel Setup. Prüfen Sie die Ausrichtung des Systems auf ein kleines sicherzustellen, kollimierten Strahl konzentriert sich auf die ein- und Ausreise Häfen der Ulbricht-Kugel.
    2. Kalibrieren Sie die Integration von Kugel-System.
      1. Schalten Sie die Quelle, Kappe die Ausgangsöffnung der Ulbricht-Kugel und drei dunkle Spektren aufnehmen.
      2. Schalten Sie die Quelle wieder ein, um die Getriebe-Referenz mit der Ausgangsöffnung gekappt und der Eintrittsöffnung leer zu erhalten. Zeichnen Sie drei Spektren.
      3. Erhalten Sie Reflexionsgrad Referenzmessungen mit Reflexion Standard(s). Platzieren Sie jede Norm an die Ausgangsöffnung der Kugel. Zeichnen Sie drei Spektren für jede Reflexion standard.
    3. Messen Sie die Durchlässigkeit der Platte. Legen Sie mit der Kappe auf die Ausgangsöffnung die Platte auf den Anschluss der Ulbricht-Kugel für die Transmissionsmessung. Zeichnen Sie drei Spektren.
    4. Messen Sie die Reflexion der Platte. Nehmen Sie die Ausfahrt Hafen Kappe und legen Sie die Platte auf die Ausgangsöffnung für die Messung der Reflexion. Zeichnen Sie drei Spektren.
  5. Bestimmen Sie optische Eigenschaften mit IAD Software. Eine vollständige Anleitung zur Software finden Sie im Handbuch IAD mit dem Software-Download-37,-38.
    1. Durchschnitt der drei Spektren für jede Messung erworben.
    2. Konvertieren Sie mit Hilfe der Gleichungen in der IAD manuelle37, diese Messungen in R und T-Werte. Falls erforderlich, kondensieren Sie die Dateien durch die Reduzierung der Abtastrate des Spektrums.
    3. IAD bereiten Sie die Eingabe .rxt Datei (Supplemental Material 1 vor) mit Wellenlängen, Reflexion, Transmission und Probendicke wie in der IAD manuelle37beschrieben. Navigieren Sie mithilfe der Eingabeaufforderung (Windows OS) oder Terminal (Mac OS), um den richtigen Pfad. Geben Sie "Iad" input File Name"" zu laufen IAD. Die Software erzeugt eine Ausgabe-Text-Datei mit den geschätzten optischen Eigenschaften.
  6. Die optischen Eigenschaften sind nicht innerhalb eines akzeptablen Bereichs (~ 15 %) der gewünschten Werte, ändern Sie das Rezept entsprechend und wiederholen Sie Schritte 1,3 – 1,5.

2. Vorbereitung des auflösbare 3D gedruckt interne Struktur

  1. Design Innenstruktur mit Computer aided Design (CAD) Software. Eine Stereolithographie-Datei für die Fertigung auf einem 3D Drucker umwandeln Sie Struktur Volumenmodell. Wenn verfügbar, ein segmentierter CT-Scan auch eine Stereolithographie-Datei umgewandelt werden können anstatt zeichnen ein Volumenmodell der internen Struktur.
    Hinweis: Die CAD-Datei für die Fraktal-Baum-Struktur verwendet, hier ist in ergänzenden Material 2bereitgestellt. In diesem Dokument verwendete Drucker ist eine Extrudieren Drucker, so dass der Teil entwickelt wurde, um Break-away Trägermaterial haben.
  2. Wählen Sie eine lösliche Material für den Druck, wie Poly-Vinyl-Alkohol (PVA) oder High-Impact Polystyrol (HIPS) (siehe Tabelle der Materialien). Drucken Sie das Volumenmodell in diesem auflösbaren Material.
  3. Wenn gedruckte Teile ausreichend abgekühlt sind, brechen, auflösen oder das Trägermaterial aus der gedruckten Teil der Maschine. Datei oder Sand aus große Mängel.
  4. Dampf zu polieren den gedruckten Teil zur Verringerung der Oberflächenrauhigkeit.
    1. Bohren Sie mit den bedruckten Teil gesichert in einem Schraubstock eine Durchgangsbohrung mit Freiraum für einen dünnen Stahl oder Nitinol Draht in die Basis des gedruckten Teil.
    2. Fädeln Sie einen Edelstahl- oder Nitinol Draht durch das Loch. Biegen Sie die Enden des Drahtes und Haken Sie zusammen. Dadurch wird für den Teil in Aceton Dampf in das Becherglas vollständig eingetaucht werden. Draht und Teil beiseite.
    3. Füllen Sie einen großen Becher etwa 10 % Aceton voller. Becherglas auf einer heißen Platte beim Erwärmen bis 100 ° C. Achtung: Führen Sie diesen Schritt in einer Dampfhaube, Einatmen von Aceton Dampf zu verhindern.
    4. Beim Aceton Wasserdampf Kondensation erreicht über auf halbem Weg an der Wand des Bechers, hängen die geschlungenen Draht mit der mock Atemwege auf einem zweiten Draht und aussetzen in Aceton Dampf für 15-30 S. Vergewissern Sie sich gedruckt Teile nicht berühren das Becherglas Wände oder jede andere (wenn Dampf Polieren mehrere Teile auf einmal).
    5. Entfernen Sie gedruckte Teil und hängen Sie über leere Becher oder Container. Lassen Sie Teil mindestens 4 Stunden trocknen.
  5. Überprüfen Sie, ob die Dimensionen der internen Struktur innerhalb der Toleranz der CAD-Konstruktion, sind je nach Bedarf. Je nach Anforderungen an die Genauigkeit kann Bremssättel oder ein 3D Laserscanner verwendet werden, um die Struktur zu messen.

3. Aufbau der hitzebeständige Form

Hinweis: Bereiten Sie eine auslaufsichere, hitzebeständige Form der PDMS-Phantom zu bilden. Wählen Sie eine Form Geometrie das letzte phantom Design am besten passen. Hier wird eine wieder verwendbare rechteckige Form beschrieben.

  1. Entwerfen Sie eine Volumenmodell Basis des Schimmels, 3D Drucken. Diese Form ist für ein Phantom mit einer Grundfläche von 1,17 x 1,79 cm ausgelegt. Die Basis der Form hat eine Dicke von 1 mm und 5 mm Tiefe Aussparung mit Innenmaße passend die Basis des Phantoms. Dies ermöglicht die Form, um Anschlussgleise entfernt werden und die Form demontiert und wiederverwendet werden.
  2. Drucken Sie eine Basis für die Form mit einem Einsatz von ausreichender Breite um die Anschlussgleise der Form zu sichern.
  3. Platzieren Sie Anschlussgleise in den Vertiefungen der Formenaufbau. Hier werden 1 mm dicken Polycarbonat-Platten als Schimmel Abstellgleise verwendet.
  4. Mit hitzebeständigem Klebeband, seal die Ränder der Form. Es ist unerlässlich, dass alle Ecken und Kanten ohne Blasen in der Band um Undichtigkeiten während der Spritzgießprozess zu verhindern ausreichend dicht sind.
  5. Statt einer Polycarbonat Grundplatte in der Form, die in Schritt 3.4 vorbereitet. Diese Bodenplatte ist die gleiche 1 mm dicken Polycarbonat als Schimmel Abstellgleis und gibt der phantom Basis eine glatte Oberfläche ohne die Rauheit der 3D gedruckte der Formenaufbau. Kleben Sie den vollständig getrocknet Dampf poliert Teil auf die Grundplatte. Lassen Sie genügend Zeit für Kleber trocknen.

4. Herstellung von Polymer-Phantom

Hinweis: Verwenden Sie das geprüfte Rezept für das Matrix-Schüttgut, die in Schritt 1 für die jeweilige Anwendung bestimmt. Hier das Protokoll enthält die Schritte für eine gesunde murinen Lungengewebe phantom bei 535 nm mit µs"von 40 cm-1 und µein 2 cm-1. Es möglicherweise sinnvoll, eine zweite Phantom ohne optischen Partikel als Referenz in der Fertigung verwenden zu fabrizieren.

  1. Gießen Sie 9,1 g PDMS Harz in einem Kunststoff Mixbecher. Fügen Sie 20 mg von Rutil TiO2, gefolgt von 35 µl Tusche. Schließlich fügen Sie 0,91 g härter an die Spitze des Gemisches. Folgen Sie die Rührschüssel Protokoll im Schritt 1.3.2.
  2. Gießen Sie endgültigen Polymer-Mischung in die hitzebeständige Form.
  3. Gießen Sie eine kleine Menge der Mischung in einem separaten Behälter eine Polymer-Platte für die Bestätigung der optischen Materialeigenschaften zu erstellen. Stellen Sie sicher, dass genügend Polymer gegossen wird, um eine Platte von mindestens 100 µm Dicke haben.
  4. Eine Glasglocke zur Entgasung setzen Sie mock Atemwege Schimmel und die separate Platte. Vakuum-Prozess zu beginnen. Wenn das Polymer in der Form von mock Atemwege beginnt zu steigen, lassen die Luft wieder in die Glasglocke, die Oberfläche Bläschen platzen, dann beginnen Sie, wieder Luft zu ziehen. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis das Polymer nicht deutlich ansteigt. Dies dauert zwischen 5-10 min, je nachdem, wie viel Luft während Schritt 4.2 gefangen war. Sobald die PDMS nicht mehr steigt, weiterhin für weitere 15 Minuten entgasen.
  5. Lassen Sie nach der Entgasung die Luft langsam wieder in die Kammer. Entfernen Sie die mock Atemwege phantom und der Polymer-Platte und in Ebene Ofen bei 80 ° C für 2 h.
  6. Phantom und Platte aus dem Ofen nehmen und abkühlen lassen für 20 min. Zerlegen der Polymer-Form mit einem Skalpell ohne Schneiden das ausgehärtete Polymer. Fangen Sie die Grundplatte aus der Mock-Atemwege-Basis.
  7. Legen Sie phantom in einem beheizten (60 ° C) ~0.5 M Natronlauge (NaOH) base Bad, bis der interne Teil vollständig aufgelöst ist. Eine optisch klare Referenz Phantom kann helfen, um die auflösende Zeit für die interne Komponente zu bestimmen. Wenn interne Struktur aufgelöst ist, phantom aus dem Bad und lassen Sie (~ 24 h) vollständig trocknen, bevor Sie irgendwelche optischen Messungen.

5. Überprüfung der Phantom Fertigung

  1. Phantom Geometrie mit hoher Auflösung Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) oder Mikro-Computertomographie (CT) Bildgebung zu überprüfen, falls gewünscht. Diese Methoden bieten eine 3D Überprüfung der internen Strukturen in trübe Material mit axialer Auflösungen von < 400 µm39,40. Alternativ kann eine optisch klare Referenz Phantom optisch abgebildet werden zur Überprüfung, dass der gedruckte Teil vollständig aufgelöst ist und die verbleibenden leere die richtige Geometrie ist.
    Hinweis: Wir haben die innere Geometrie einer optisch undurchsichtig Phantom (2 mg TiO2 + 3,5 µl Tusche) mit Mikro-CT auf eine North Star Imaging (NSI) X50 verifiziert. Das Phantom war mit 20 µm Auflösung in allen Dimensionen (ergänzende Materialien 3, 4) abgebildet.
  2. Überprüfen Sie die optische Eigenschaften des Phantoms mit Polymer-Platte und der Ulbricht-Kugel (beschrieben in Schritten 1,5-1,6).

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Representative Results

Um die phantom Herstellung Technik zu demonstrieren, Maus Lunge Gewebe Phantome wurden hergestellt, um simulieren gemessenen optische Eigenschaften des ausgeschnittenen gesund und entzündeten murinen Lungengewebe auf 535 nm (Tabelle 5). Diese Wellenlänge von Interesse ist die Erregung Wellenlänge für TdTomato fluoreszierendes Protein in rekombinanten Reporter Stämme von Mykobakterien in früheren Studien33verwendet. Optische Messungen der Maus Lungengewebe wurden mit den gleichen Methoden beschrieben in Schritten 1,4 – 1,5 erhalten. Verwendung von Tieren nahm die institutionellen Animal Care und Nutzung Committee (IACUC) an der Texas A & M University. Einem geeigneten Verhältnis von TiO2 Tusche ergab für beide gesund und entzündeten murinen Lungengewebe für 535 nm Wellenlänge Licht (Tabelle 5).

Rezepte für Materialien mit unterschiedlichen optischen Eigenschaften sind in den Tabellen 1-4 und grafisch in Bild 2–3gezeigt. Die Abhängigkeit der Absorption und Streuung auf Partikelkonzentration sind in Abbildung 4zusammengefasst. Trends in der Absorptionskoeffizient und reduzierte Streuung Koeffizient für die Phantome mit einer konstanten Konzentration der TiO2 (Streuung Teilchen) (Abbildung 4A, 4 b) und einer konstanten Konzentration der Tusche (absorbierende Partikel ) (Abbildung 4C, 4D) zeigen das Verhältnis der optischen Eigenschaften, beide Teilchen. Um die Reproduzierbarkeit dieser optischen Eigenschaften zu gewährleisten, muss die richtige Mischtechnik verwendet werden. Absetz- und ribboning TiO2 Partikel verursacht eine Verschiebung in der Streuung Koeffizient des ausgehärteten Phantom (Abbildung 5). Tusche, die Färbung des Mischbehälters verringert auch den Absorptionsgrad.

Die Lunge Phantome wurden entwickelt, mit einer fraktalen Baumstruktur für die innere Leere (Abbildung 1C). Die gedruckten 3D-Struktur muss Dampf poliert um eine glatte innere Oberfläche im Inneren das Phantom (Abbildung 1E) zu erstellen. Abbildung 6 zeigt einen Vergleich der Lichtstreuung von einem Phantom, das war nicht entgast oder Dampf poliert (Abb. 6A, C), und ein Phantom, das hatte eine Dampf Innenteil poliert und entgast (Abbildung 6B, 6D). Die Phantome wurden abgebildet, mit Beleuchtung, von einer externen weiße Lichtquelle (Abbildung 6A, 6 b) und mit einer internen Microendoscope Quelle bei 535 nm (Abbildung 6C, 6D). Dampf, Polieren und Entgasung minimieren das Vorhandensein von nachvollziehbar Streusignal, einschließlich der Rauheit der Oberfläche (Abb. 6C, Einlage 2) und Bläschen (Abbildung 6C, Einlage 1). Entgasung ist besonders wichtig, weil Luftblase Lage zufällig und unvorhersehbar ist. Darüber hinaus Luft, die Bläschen verdeckt werden, sobald TiO2 Partikel aufgenommen werden (nicht in Abbildung 6dargestellt), so dass das Phantom optisch undurchsichtig. Daher können unsichtbare Bläschen das phantom Material Darstellung der optischen Gewebeeigenschaften unterminieren.

Der Dampf-poliert 3D gedruckte Teil wurde mit Bremssättel an der Basis und in den distalen Filialen gemessen und Abmessungen sind im Vergleich zu den 3D Volumenmodell in Tabelle 6. Nach Herstellung des Polymers phantom wurde das Phantom abgebildet mit einem Mikro-CT imaging System (Supplemental Material 3). Mit dem 3D Dataset, wurden Dimensionen der inneren Leere an der Basis und distale Zweige zum Vergleich (Tabelle 6) gemessen. Der Dampf polierte Baum ist an der Basis etwas kleiner, weil die Glättung der Oberfläche durch das Aceton Dampf bewirkt, die Oberfläche des Kunststoffs dass zu fließen. Mit dem 3D gedruckte Teil von der Basis suspendiert fließt die Oberfläche in Richtung der distalen Äste, verursacht eine kleine Änderung in der Abmessung des Bauteils. Es ist ein Kompromiss zwischen Oberflächenglätte und Aufrechterhaltung Bauteilgröße. Eine längere Dampf-Politur führt zu einer glatteren Oberfläche, sondern wird dazu führen, dass mehr Material zu fließen, veränderte Dimensionen.

Phantome wurden in ein in-Vivo imaging-System mit einem Zugang-Anschluss für die Einfügung von einem Microendoscope Faserbündel (Abbildung 7) abgebildet. Die Microendoscope wurde in die leere in den Phantoms gesetzt aus dem gedruckte Teil aufgelöst worden. Die Microendoscope diente zur internen Beleuchtung bei 535 nm und IVIS Beleuchtung Weg blockiert wurde. Die Platzierung der Microendoscope ist in Abbildung 7Aangegeben. Die IVIS wurde für externe Sammlung des Signals verwendet. Phantome abgebildet hatte die gleiche interne Struktur wie die in Abbildung 3dargestellt. Mit identischen internen Strukturen und Außenmaße, unterscheiden sich in den optischen Eigenschaften gesundes Lungengewebe (Abb. 7A) und infizierte Lungengewebe (Abb. 7B) zeigt sich in die Oberfläche Bestrahlungsstärke von der Phantome. Da diese Phantome eine angemessene Reaktion auf eine Änderung der optischen Eigenschaften beizubehalten, kann Phantome in interne Beleuchtung Studien verwendet diese Methode für die phantom Fertigung beantragt werden.

Figure 1
Abbildung 1: Flussdiagramm der Herstellung von optischen Gewebe phantom. (A) bestimmen optimale Rezept für optische Zieleigenschaften des Gewebes von Interesse. Verifizieren Sie (B) Rezept. Entwerfen Sie (C) interne Struktur. Drucken Sie (D) Innenstruktur mit auflösbaren Material. (E) Dampf polnischen gedruckten Teil auf glatten Flächen. (F) mischen Sie, Polymer- und optischen Partikel und hitzebeständige Form gießen. (G) Degas und Heilung Polydimethylsiloxan (PDMS). Lösen Sie auf (H) gedruckten Teil um innere Leere zu erstellen. (I) überprüfen Sie phantom Geometrie und optischen Eigenschaften. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2: Trends in der Absorptionskoeffizient für Tusche und TiO2 -Konzentration. Absorption Koeffizienten erscheinen für eine Palette von Tusche und Titandioxid-Konzentrationen bei 488 nm (A), 535 nm (B), 630 nm (C)und 775 nm (D). Absorption ist für niedrige Konzentrationen für beide Teilchen gering und steigt in der Regel mit Konzentrationen der einzelnen Teilchen. Zwischen 5 – 7,5 µL Tusche pro mL PDMS ist ein Plateau erreicht. Der Anstieg hängt von der Konzentration des anderen Teilchens und der Wellenlänge. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3: Trends in reduzierte Streuung Koeffizienten für Tusche und TiO2 -Konzentration. Reduzierte Streuung Koeffizienten erscheinen für eine Palette von Tusche und Titandioxid-Konzentrationen bei 488 nm (A), 535 nm (B), 630 nm (C)und 775 nm (D). Reduzierte Streuung Koeffizient ist für niedrige Konzentrationen für beide Teilchen gering und steigt in der Regel mit Konzentrationen der einzelnen. Der Anstieg hängt wie Absorption der Konzentration des anderen Teilchens und der Wellenlänge. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 4
Abbildung 4 : Gegenseitige Abhängigkeit der optischen Eigenschaften von Tusche und TiO2 Konzentration. Absorption Koeffizienten und reduzierte Streuung Koeffizienten dargestellt für Rezepte mit einer konstanten TiO2 Konzentration von 1 mg/mL PDMS (A, B) und konstante Indien Tinte Konzentration von 5 µL/mL PDMS (C, D). Zentrale (B) zeigt, dass Streuung Koeffizienten mit einer konstanten TiO2 Konzentration beim Tusche Konzentration vielfältig ändern wird ist, und (C) zeigt, dass die Absorptionskoeffizienten für eine konstante Tusche Konzentration ändert Wann ist TiO2 vielfältig. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 5
Abbildung 5: mischen Auswirkungen auf optische Streuung. Unsachgemäße Mischen der ausgehärtete Polymer und optischen Partikel führt zu einer Verschiebung der optischen Eigenschaften. Die schlecht gemischte Phantom in dieser Grafik dargestellt zeigte Absetzen von TiO2 Teilchen vor dem Aushärten. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 6
Abbildung 6 : Repräsentative Atemwege Phantome mit geringer Streuung Koeffizient Material erfolgreich und suboptimale Fertigung illustrieren. Dampf, Polieren und Entgasung sind integraler Schritte bei der Herstellung ein Phantom, der minimale Fußgelenkes Streuung Elemente hat. (A-B) Weiße Licht Bilder Phantome ohne Dampf Polieren und Entgasung (A) und mit Dampf Polieren und Entgasung (B). (C-D) Phantome von A nach B sind mit 535 nm Licht beleuchtet. Einsätze von (C) erscheinen Streueffekten (1) die Luftblasen und (2) eine raue 3D gedruckte Oberfläche darzustellen. (E) Rendering einer optischen Simulation basierend auf dem Computer aided Design (CAD) Modell für die phantom-Herstellung verwendet. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 7
Abbildung 7 : Imaging Phantome mit interner Beleuchtung. Eine Computersimulation der phantom (A) zeigt die Ausrichtung der internen Geometrie und Quelle (gelber Stern) für die phantom Bilder in Platten (C) und (D). A segmentiert Mikro-CT-Untersuchung des gesunden Lungengewebes phantom (B) bestätigt die interne Struktur ist in der optisch undurchsichtig Phantom. Die mock Atemwege dient als einen Weg für das Endoskop für interne Beleuchtung der optischen Phantome bei einer Wellenlänge von 535 nm. Die zwei Phantome abgebildet mit interner Beleuchtung sind in äußere Form und innere Struktur mit Material optische Eigenschaften für gesunde (C) optimiert und entzündete Lungengewebe (D) identisch. Alle Bilder und Darstellungen sind in der gleichen Größenordnung. Maßstabsleiste = 1 cm (Gruppe C). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Table 1
Tabelle 1: Nachschlagetabelle für 488 nm.

Table 2
Tabelle 2: Nachschlagetabelle für 535 nm.

Table 3
Tabelle 3: Nachschlagetabelle für 632 nm.

Table 4
Tabelle 4: Nachschlagetabelle für 775 nm.

Absorptionskoeffizienten (cm-1) Reduzierte Streuung Koeffizient (cm-1)
Gesunden Maus Lungengewebe 2.05 ± 0,58 52.69 ± 7.83
Gesunden phantom
(2 mg TiO2 + 3,5 µL Tusche)		 1,96 ± 0.699 49.66 ±.12
Entzündeten Maus Lungengewebe 5.49 ± 1,32 38.94 ± 9,68
Entzündeten phantom
(1 mg TiO2 + 10 µL-Tusche)		 4,34 ± 0.873 39.56 ± 5.02

Tabelle 5: Gemessenen optische Eigenschaften der phantom Rezepte entsprechen die gemessenen optischen Eigenschaften der Maus gesund und entzündete Lungengewebe bei 535 nm.

Basis-Durchmesser (mm) Distale Zweig-Durchmesser (mm)
Volumenmodell 2.7 1.38
Dampf-Druck poliert 2,56 ± 0,026 1,38 ± 0.141
PDMS-Schimmel (gemessen vom CT) 2,55 ± 0,021 1.39± 0,055

Tabelle 6: Überprüfung der internen Struktur des Phantoms.

Supplemental Material 1
Ergänzende Material 1: Beispiel IAD Eingabedatei. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

Supplemental Material 2
Ergänzende Material 2: fraktale Struktur Atemwege Volumenmodell. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

Supplemental Material 3
Ergänzende Material 3: Micro-CT Fliege-thru von phantom Modellierung gesunden Maus Lungengewebe. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

Supplemental Material 4
Ergänzende Material 4: Video von rotierenden segmentiert Mikro-CT-Scan. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterladen.

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Discussion

Wir haben eine Methode zum Erstellen von optischen Phantome zur Darstellung einer murinen Lungenkrebs mit einer internen verzweigte Struktur die internen Luft-Gewebe-Schnittstelle simulieren bewiesen. Die optischen Eigenschaften der murinen Lungengewebe werden erreicht durch den Einbau von einzigartigen Konzentration von optisch Streuung und absorbierende Partikel innerhalb der Masse Matrix Polymer homogen verteilt. Diese optischen Eigenschaften können abgestimmt werden, um die physiologischen Werte in unterschiedliche Spektralbereiche der Gewebe in verschiedenen Staaten (d. h. im Vergleich zu erkranktem Gewebe gesund) zu imitieren. Die optischen Eigenschaften sind abhängig von der Wellenlänge von Interesse, das Grundmaterial und die Konzentration der Partikel innerhalb der Phantom. Allerdings ist mit mehreren Partikeln, die Beziehung zwischen Streuung und Absorption nicht immer intuitiv41. Der Anstieg der Absorption ist abhängig von der Konzentration der Streuung Partikel sowie das absorbierende Partikel, und ebenso die Steigerungsrate des geringeren Streuung Koeffizienten. (Abbildungen 2-4). PDMS Phantome zeigen ebenfalls weiterhin ihre optischen Eigenschaften für bis zu 1 Jahr27,28. Wir haben eine 3-Wochen-Stabilität der optischen Eigenschaften innerhalb der Fehler unserer integrativen Bereich Messungen gemessen (< 15 %). Speicherung dieser Phantome und Normen in einem lichtdichten Behälter kann helfen, ihre optischen Eigenschaften für längere Zeit zu erhalten.

Polieren den lösliche gedruckten Teil Dampf ermöglicht eine reproduzierbare glatte Oberfläche auf der internen Luftschnittstelle des Phantoms (Abbildung 6). Für die hier gezeigten Fraktalgeometrie ergab polieren die interne Struktur einen Rückgang der durchschnittlichen Oberflächenrauigkeit des geformten PDMS von 37,4 µm bis 7,2 µm. Dies ist äußerst wichtig, wenn das Phantom zur Validierung einer optischen Simulation verwendet wird, da eine raue Oberfläche viel schwieriger ist, als eine glatte, gleichmäßige Oberfläche (Abbildung 6E) genau simulieren. Entgasung ist auch sehr wichtig, da Luftblasen innerhalb der PDMS-Phantom als optische reproduzierenden fungieren (Abbildung 6C, Einlage 1). Blase-Standort ist nicht vorhersehbar, in einer Simulation zu replizieren und Ergebnisse verzerren könnten, wenn das Phantom als eine standard-Kalibrierung verwendet wird.

Nach Überprüfung mit Mikro-CT fanden Sie eine kleine Menge des Restmaterials innerhalb der Atemwege leere (Supplemental Material 3). Darüber hinaus zeigt eine Segmentierung von dieser gleichen CT-Scan eine kleine Luftblase neben der Verzweigungsstruktur (Supplemental Material 4). Während der Fertigung ergab optisch klare Phantome eine vollständige Auflösung des Materials der internen Struktur und keine Luftblasen innerhalb der Polymermatrix. Überprüfung mit Mikro-CT ergab, dass die optisch undurchsichtig Phantome kleine Mängel, ansonsten nicht sichtbar enthalten können.

Richtig mischen die optischen Partikel mit dem ausgehärteten Polymer ist zwingend notwendig, um reproduzierbare und vorhersehbare optische Absorption und Streuung zu erreichen. Eine Verschiebung in der geringeren Streuung Koeffizient verursacht durch schlechte mischen ist in Abbildung 5dargestellt. Vor dem Gießen des Polymers in der Form, sicherzustellen Sie, dass keine Beweise für TiO2 Partikel absetzen oder "ribboning" in der Mischung und keine Hinweise auf Tusche, die Färbung des Mischbehälters. Die Partikel in der empfohlenen Reihenfolge hinzufügen sollten diese Probleme minimieren.

Das Design dieser Phantome wird durch den 3D gedruckten Teil beschränkt. Die mock Atemwege ist so konzipiert, dass das Trägermaterial, aufgebrochen werden kann da es nicht auflösbar ist. Dies kann durch den Umstieg auf eine erweiterte Drucker, die entweder print-Materialien mit unterschiedlichen Löslichkeit kann oder ein Laser Sintern Drucker, der Material unterstützt müssen nicht überwunden werden. Es ist auch wichtig zu beachten, dass die Lunge von Natur aus eine sehr poröse Orgel wegen der distalen Atemwege und die Lungenbläschen ist. Während, die nicht in diesem Phantom vertreten ist, sind die optischen Effekte von ähnlichen Strukturen beobachtet worden mit einer Bragg-Nye Blase Floß für optische Kohärenz Tomographie21, Luftblasen im Öl42, und Rasierschaum oder Spülmittel für nukleare Magnetresonanztomographie43. Erstellen von Polymerschäumen mit reproduzierbaren Eigenschaften möglicherweise dieser Unterschied zwischen festen Phantome, die hier vorgestellten und die Lunge Mikrostruktur44in Einklang zu bringen.

Die Form der endgültigen Phantom kann auch je nach Anwendung angepasst werden. Das rechteckige Phantom hier gezeigten war abgebildet mit interner Beleuchtung und verwendet für die Validierung von einem Computermodell der gesunden und infizierten Lunge (Abbildung 7). Dieses Design kann weiter aktualisiert werden, um die zylindrische Rumpf der Maus darzustellen, indem Sie einfach das Design der externen Polymer Form.

Während wir hier das Design eines murinen Lunge und Atemwege Phantom beschrieben haben, können diese Methoden angepasst werden andere Organe oder Tiere von Interesse. Die interne Struktur einer Strömung Weg für vaskuläre Phantome konvertiert werden kann, oder kann als eine Besetzung für eine komplexe innere Struktur mit einzigartigen optischen Eigenschaften verwendet werden. Die Gesamtform des Phantoms kann auch auf die Anwendung, ein Tier oder eine Orgel von Interesse abgestimmt werden. 3D Drucken von internen Strukturen und Polymer Formen verleiht den Designprozess von strukturierten Polymer optischen Phantome Freiheit. Dies sind integraler Werkzeuge Simulation Validierung und Kalibrierung von in Vivo optische bildgebende Verfahren, weil sie die Umwelt in Vivo als homogene ein- oder mehrschichtigen Phantome genauer darstellen können.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Acknowledgments

Diese Arbeit wurde unterstützt von der National Science Foundation Karriere nicht zu vergeben. CBET 1254767 und National Institute of Allergy and Infectious Diseases gewähren keine. R01 AI104960. Wir erkennen dankbar Patrick Griffin und Dan Tran für ihre Unterstützung mit Charakterisierung Messungen und der Texas A & M Herz-Kreislauf-Pathologie-Labor für die Mikro-CT-Bildgebung.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Dow Corning Sylgard 184 Silicone Encapsulant Clear 0.5 kg Kit Ellsworth Adhesives 184 SIL ELAST KIT 0.5KG Polydimethylsiloxane: polymer base for optical phantoms
White Rutile Titanium Dioxide powder Atlantic Equipment Engineers TI-602 Scattering particles for optical phantoms
Higgins Fountain Pen India Ink Michaels Craft Stores  10015483 Absorbing particles for optical phantom
Heat Resistant tape Uline S-7595 Heat resistant tape for polymer molds
Fortus 360mc 3D printer Stratasys N/A Able to switch build and support material with this model printer
ABS Ivory Model Material Stratasys SDS-000001 Material for printing mold parts and/or using as support for printing internal structure 
SR-30 Soluble Support Stratasys 400638-0001 Base soluble support material for printing internal structure
Flacktek Speedmixer Flacktek Inc. DAC 150.1 FV For efficient mixing of polymer and particles 
Integrating sphere Edmund Optics 58-585 For measuring optical properties
Polycarbonate build plates (1 mm) Stratasys N/A Used polycarbonate build plates from Stratasys printer can also be used

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References

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Biotechnik Ausgabe 132 Gewebe simulieren Phantome optische Bildgebung Qualitätssicherung Kalibrierung Standard Computer Modellvalidierung 3D-Druck
Herstellung und Charakterisierung von optischen Gewebe Phantome, die Makrostruktur enthalten
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Durkee, M. S., Nash, L. D.,… More

Durkee, M. S., Nash, L. D., Nooshabadi, F., Cirillo, J. D., Maitland, D. J., Maitland, K. C. Fabrication and Characterization of Optical Tissue Phantoms Containing Macrostructure. J. Vis. Exp. (132), e57031, doi:10.3791/57031 (2018).

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