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Engineering

Plasmonic गोल्ड नैनोकणों से Cavitation के नियंत्रणीय Nucleation उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड अनुप्रयोगों को बढ़ाने के लिए

Published: October 5, 2018 doi: 10.3791/58045
Automatic Translation
1,2
1School of Electronic and Electrical Engineering, University of Leeds, 2Leeds Institute of Cancer and Pathology, University of Leeds

Summary

यह प्रोटोकॉल जेल प्रेतों में cavitation के नियंत्रणीय nucleation को दर्शाता है, दोनों के पास अवरक्त स्पंदित लेजर प्रकाश और उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (HIFU) के लिए एक साथ प्रदर्शन के माध्यम से । cavitation गतिविधि तो इमेजिंग और/HIFU के चिकित्सीय उपयोग को बढ़ाने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है ।

Abstract

इस अध्ययन में, plasmonic गोल्ड नैनोकणों एक साथ ऊतक नकल उतार जेल प्रेतों में cavitation के नियंत्रणीय nucleation के लिए स्पंदित निकट अवरक्त लेजर प्रकाश और उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (HIFU) के संपर्क में थे । इन विट्रो प्रोटोकॉल में इस दृष्टिकोण की व्यवहार्यता प्रदर्शित करने के लिए विकसित किया गया था, दोनों इमेजिंग और कैंसर के लिए चिकित्सीय अनुप्रयोगों के संवर्धन के लिए. एक ही उपकरण HIFU प्रणाली के जोखिम की अवधि अलग करके दोनों इमेजिंग और चिकित्सीय अनुप्रयोगों के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है । कम अवधि के जोखिम के लिए (10 µs), ब्रॉडबैंड ध्वनिक उत्सर्जन सोने नैनोकणों के आसपास inertial cavitation के नियंत्रित nucleation के माध्यम से उत्पंन किया गया । ये उत्सर्जन नैनोकणों के प्रत्यक्ष स्थानीयकरण प्रदान करते हैं । भविष्य के अनुप्रयोगों के लिए, इन कणों आणविक लक्ष्यीकरण एंटीबॉडी के साथ कार्यात्मक हो सकता है (जैसे स्तन कैंसर के लिए विरोधी HER2) और कैंसर क्षेत्रों के सटीक स्थानीयकरण प्रदान कर सकते हैं, नियमित नैदानिक अल्ट्रासाउंड इमेजिंग पूरक । लगातार लहर (CW) जोखिम के लिए, cavitation गतिविधि जेल प्रेतों में बड़ा थर्मल क्षति में जिसके परिणामस्वरूप HIFU जोखिम से स्थानीयकृत हीटिंग को बढ़ाने के लिए इस्तेमाल किया गया था । इन CW जोखिम के दौरान inertial cavitation गतिविधि से उत्पन्न ध्वनिक उत्सर्जन cavitation गतिविधि की प्रतिक्रिया प्रदान करने के लिए एक निष्क्रिय cavitation डिटेक्शन (PCD) प्रणाली का उपयोग कर निगरानी की गई थी । वृद्धि हुई स्थानीयकृत हीटिंग केवल नैनोकणों, लेजर प्रकाश और HIFU के अद्वितीय संयोजन के माध्यम से प्राप्त किया गया था । कैंसर के पूर्व नैदानिक मॉडलों में इस तकनीक के आगे सत्यापन आवश्यक है.

Introduction

उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (HIFU), या ध्यान केंद्रित अल्ट्रासाउंड सर्जरी (FUS), एक गैर-है और गैर इनवेसिव तकनीक है कि चमड़े के नीचे ऊतक1के थर्मल पृथक के लिए प्रयोग किया जाता है । HIFU का मुख्य उपयोग कोमल ऊतक ट्यूमर2के उपचार में है, लेकिन यह अन्य अनुप्रयोगों के लिए इस्तेमाल किया जा करने के लिए शुरू कर रहा है, इस तरह के उपचार के रूप में अस्थि ट्यूमर3 या तंत्रिका विज्ञान शर्तों4. वहां दो मुख्य कारक है कि क्लिनिक में HIFU के व्यापक उपयोग की सीमा: सबसे पहले, उपचार मार्गदर्शन में कठिनाइयों और दूसरे, लंबे समय से उपचार5बार कर रहे हैं । HIFU, स्पंदित लेजर रोशनी का संयोजन है, और plasmonic गोल्ड nanorods इस विधि द्वारा वर्णित के लिए6HIFU के लिए वर्तमान सीमाओं को दूर करने के लिए एक रास्ता प्रदान कर सकता है ।

HIFU जोखिम के दौरान, ऊतक पृथक के प्रमुख तंत्र थर्मल क्षति है । हालांकि, cavitation गतिविधि भी एक भूमिका8खेल सकते हैं । cavitation गतिविधि है कि HIFU जोखिम के दौरान होता है दोनों यांत्रिक और/या थर्मल मध्यस्थता cavitation से मिलकर कर सकते हैं । यांत्रिक रूप से मध्यस्थता cavitation आमतौर पर ध्वनिक cavitation7, जो आगे या तो गैर inertial या inertial9 व्यवहार के दौर से गुजर बुलबुले के रूप में वर्गीकृत किया जाता है के रूप में संदर्भित किया जाता है । थर्मल मध्यस्थता cavitation गैस जेब के गठन से है, पूर्व समाधान या वाष्पीकरण के माध्यम से, और सामांयतः ' उबलते '10के रूप में जाना जाता है । cavitation गतिविधि, सबसे अधिक सामांयतः inertial cavitation, HIFU एक्सपोजर11 के माध्यम से प्राप्त ताप ताप दरों को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है और इस प्रकार अपनी महत्वपूर्ण सीमाओं में से एक को संबोधित करने में मदद । हालांकि, गठन और HIFU जोखिम के दौरान cavitation की गतिविधि अप्रत्याशित हो सकता है और इस तरह के अधिक इलाज क्षेत्रों, या विषम थर्मल पृथक12के रूप में नकारात्मक प्रभाव के लिए नेतृत्व कर सकते हैं । HIFU एक्सपोजर के दौरान cavitation गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए, बाहरी नाभिक की शुरूआत की जांच की गई है । इनमें microbubbles13, फेज-शिफ्ट nanoemulsions14 या plasmonic नैनोकणों15का फार्म ले सकते हैं । दोनों microbubbles और nanoemulsions इमेजिंग और बढ़ाया थर्मल ablations के लिए संकेत करने के लिए शोर में सुधार दिखाया गया है । हालांकि, उनके क्षणिक प्रकृति का मतलब है कि वे दोहराया HIFU जोखिम पर सीमित कार्यक्षमता है । HIFU जोखिम के दौरान cavitation गतिविधि की निगरानी या तो सक्रिय या निष्क्रिय cavitation डिटेक्शन (एसीडी या PCD, क्रमशः) का उपयोग किया जाता है । PCD cavitation का पता लगाने के लिए एक इष्ट तकनीक है, क्योंकि यह HIFU एक्सपोजर के साथ समवर्ती प्रदर्शन किया जा सकता है और वर्णक्रमीय सामग्री जानकारी प्रदान करता है । इस वर्णक्रमीय सामग्री तो आगे की मदद cavitation16होने वाली गतिविधि के प्रकार की पहचान करने के लिए विश्लेषण किया जा सकता है । ब्रॉडबैंड ध्वनिक उत्सर्जन का उपयोग किया जाता है, क्योंकि इन उत्सर्जन inertial cavitation10 की उपस्थिति के लिए अद्वितीय है और बढ़ाया HIFU हीटिंग11से जुड़े हुए हैं ।

Photoacoustic इमेजिंग (पै) एक उभरती हुई नैदानिक इमेजिंग तकनीक17है, जो अल्ट्रासाउंड इमेजिंग18के उच्च संकल्प के साथ स्पंदित लेजर उत्तेजना के वर्णक्रमीय selectivity को जोड़ती है । यह पहले HIFU जोखिम19गाइड किया गया है, लेकिन इस इमेजिंग तकनीक लेजर प्रकाश की पैठ गहराई तक सीमित है । Plasmonic गोल्ड नैनोकणों के रूप में कार्य करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है ' इसके विपरीत ' एजेंट लेजर प्रकाश के स्थानीय अवशोषण में वृद्धि और बाद में photoacoustic उत्सर्जन20के आयाम । पर्याप्त रूप से उच्च लेजर प्रवाह के लिए, यह सूक्ष्म वाष्प बुलबुले कि उच्च स्थानीयकृत इमेजिंग21के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है की पीढ़ी के कारण संभव है । हालांकि, इन जोखिम का स्तर आम तौर पर22मनुष्यों में लेजर प्रकाश के उपयोग के लिए अधिकतम स्वीकार्य जोखिम सीमा से अधिक है, और इस तरह का उपयोग सीमित है । इस अध्ययन में कार्यरत विधि पहले से पता चला है कि एक साथ दोनों लेजर रोशनी और HIFU, लेजर को प्रभावित करने और ध्वनिक इन छोटे वाष्प बुलबुले nucleate करने की जरूरत दबाव नाटकीय रूप से कम है plasmonic नैनोकणों को उजागर, और इमेजिंग के लिए सिग्नल-टू-शोर अनुपात23बढ़ा है । एक विधि दोनों लेजर और nucleation और वाष्प बुलबुले की गतिविधि के लिए एक उच्च नियंत्रणीय तकनीक के लिए HIFU जोखिम के साथ plasmonic नैनोकणों के संयोजन के लिए यहां वर्णित है ।

Protocol

1. ऊतक नकल उतार प्रेत निर्माण

नोट: इस अध्ययन में सभी जोखिम के लिए इस्तेमाल किया ऑप्टिकली पारदर्शी ऊतक-नकल उतार प्रेत के ध्वनिक गुणों के एक में गहराई से विश्लेषण चोई, एट अल में पाया जा सकता है । 24

नोट: प्रत्येक प्रेत मोल्ड समाधान के लगभग ५० मिलीलीटर होते हैं, और प्रत्येक बैच के लिए कुल पांच मोल्ड भर रहे हैं । इस प्रकार, प्रेत समाधान की कुल २५० मिलीलीटर तैयार है ।

  1. एक ५०० मिलीलीटर ग्लास चोंच के लिए १४८.२ मिलीलीटर (६०% वी/), फ़िल्टर्ड और degassed पानी के लिए जोड़ें और कमरे के तापमान को equilibrate के लिए छोड़ दें । जोड़ें ७५ मिलीलीटर की ४०% (वजन/Acrylamide/बीआईएस-Acrylamide समाधान (30% वी/वी) को ग् यूरिन, 1 मीटर TRIS बफर के 25 मिलीलीटर, पीएच 8 (10% वी/वी), और 10% अमोनियम persulfate (एपीएस; ०.८६% v/v) के २.१५ मिलीलीटर के बाद ।
  2. एक वैक्यूम चैम्बर है कि एक चुंबकीय सरगर्मी प्लेट पर स्थित है के अंदर कांच चोंच प्लेस, और चोंच के अंदर एक ४० मिमी लंबे polytetrafluoroethylene (PTFE) चुंबकीय सरगर्मी बार जगह है । एक मध्यम सरगर्मी गति के साथ (यानी, पानी में भंवर के गठन के लिए बिना अच्छा मिश्रण सुनिश्चित), धीरे से गोजातीय सीरम एल्ब्युमिन (BSA) पाउडर के २२.५ g (9% डब्ल्यू/वी) जोड़ें ।
  3. एक बार सभी BSA समाधान करने के लिए जोड़ा गया है, निर्वात चैंबर बंद करें और वैक्यूम पंप पर बारी. ८० mBar/एच के एक निर्वात को बनाए रखने और एक और ६० मिनट के लिए सरगर्मी जारी है, जिसके बाद वैक्यूम रिलीज । इस बिंदु पर एक मामूली पीले रंग के साथ समाधान स्पष्ट होना चाहिए ।
  4. उपर्युक्त पद्धति प्रेतों के लिए एक ही है दोनों के साथ और नैनोकणों के बिना बनाया है । यदि नैनोकणों आवश्यक हैं, तो nanorods की सतह plasmon अनुनाद (SPR) ८५० एनएम और ४० एनएम के व्यास पर 10 µ l (एकाग्रता की 1x108 np/एमएल) जोड़ें ।
  5. अंत में, tetramethylethylenediamine (TEMED) के १२५ µ एल जोड़ने के लिए प्रेत के उत्प्रेरित बहुलकीकरण । एक और 5 मिनट रुको मिश्रण के लिए अनुमति देने के लिए, तो 5 व्यक्ति molds में प्रेत समाधान डालना और 20 मिनट प्रतीक्षा करने के लिए सेट । एक बार सेट करने के बाद, उन्हें धारकों से निकालें और उपयोग करने तक एक वाटरप्रूफ कंटेनर में स्टोर करें. निर्माण के 24 ज के भीतर प्रेतों का प्रयोग करें ।

2. HIFU ट्रांसड्यूसर मुक्त क्षेत्र ध्वनिक दबाव के अंशांकन

नोट: प्रोटोकॉल का यह खंड हर क्षतिग्रस्त/इमेजिंग प्रयोग से पहले आवश्यक नहीं है । यह प्रणाली के ध्वनिक उत्पादन को सुनिश्चित करने के लिए नियमित अंतराल पर प्रदर्शन किया जा करने के लिए एक अंशांकन प्रक्रिया है सही है ।

  1. एक एक्रिलिक पानी की टंकी (280x141x132 mm) भरें और degassed पानी के ४.५ L के साथ । माउंट टैंक के एक छोर पर एक निश्चित स्थिति पद पर HIFU transducer, अंदर का सामना करना पड़ इस के समानांतर, एक तुले (राष्ट्रीय भौतिक प्रयोगशालाओं द्वारा प्रदर्शन) झिल्ली hydrophone पर एक तीन अक्ष मैनुअल माइक्रोमीटर मंच HIFU transducer के अनुमानित फोकल प्वाइंट पर (६३ mm) ।
  2. कनेक्ट HIFU transducer (ज्यामितीय फोकस ६३ mm) प्रतिबाधा मिलान सर्किट करने के लिए, तो शक्ति एम्पलीफायर (के रूप में चित्रा 1में दिखाया गया है). तो फिर सीधे डेटा अधिग्रहण प्रणाली के लिए झिल्ली hydrophone कनेक्ट, यह सुनिश्चित करना है कि एक ट्रिगर संकेत शक्ति एम्पलीफायर (चित्रा 1) से जुड़े समारोह जनरेटर से प्रदान की जाती है.
  3. सेट 30 एमवी के लिए समारोह जनरेटर के उत्पादन वोल्टेज, एक 10 चक्र ३.३ मेगाहर्ट्ज के साथ १०० हर्ट्ज के एक पल्स पुनरावृत्ति आवृत्ति पर साइन लहर.
  4. माप सॉफ्टवेयर का उपयोग ( सामग्री की तालिकादेखें) का पता लगाया ध्वनिक संकेत और माइक्रोमीटर चरण कल्पना करने के लिए, उड़ान के सही समय पर पता लगाया ध्वनिक पल्स स्थिति (४२.५ µm). माइक्रोमीटर मंच पर एक समय में केवल एक ही रेडियल दिशा का उपयोग कर, पता लगाया ध्वनिक संकेत को अधिकतम । एक बार विश्वास है कि यह हासिल किया गया है, सॉफ्टवेयर बंद करो और अपनी वर्तमान स्थिति में झिल्ली hydrophone छोड़ दें ।
  5. 20-400 एमवी में 20 एमवी वेतन वृद्धि से समारोह जनरेटर के उत्पादन वोल्टेज में भिंनता है । प्रत्येक वोल्ट स्तर पर और MatLab अधिग्रहण सॉफ्टवेयर का उपयोग कर, hydrophone संकेतों रिकॉर्ड. प्रत्येक स्तर पर १०० दालों का अधिग्रहण और दबाव में प्रदान की अंशांकन डेटा का उपयोग कर वोल्टेज डेटा से परिवर्तित । औसत डेटा और सभी उत्पादन वोल्टेज के स्तर के लिए दोनों शिखर सकारात्मक और नकारात्मक मूल्यों को मापने । यह मुक्त क्षेत्र चोटी नकारात्मक दबाव दोनों नाड़ी और जारी लहर अध्ययन के लिए इस्तेमाल किया जा करने के लिए अंशांकन डेटा देता है ।

3. दोनों स्पंदित और निरंतर तरंग अध्ययन के लिए प्रयोगात्मक तंत्र को विंयस्त

  1. एक एक्रिलिक पानी की टंकी (280x141x132 mm) भरें और degassed पानी के ४.५ L के साथ । माउंट HIFU transducer और एक तीन अक्ष मैनुअल माइक्रोमीटर मंच पर सह-गठबंधन ब्रॉडबैंड hydrophone । फिर, transducer और hydrophone पानी की टंकी में पूरी तरह से जलमग्न । इस का एक योजनाबद्ध चित्र 1में दिखाया गया है ।
  2. एक प्रतिबाधा मिलान सर्किट करने के लिए HIFU transducer कनेक्ट, यह अपने तीसरे हार्मोनिक (३.३ मेगाहर्ट्ज) पर संचालित होने के लिए सक्षम करने के लिए. यह सर्किट एक आरएफ शक्ति एंपलीफायर के उत्पादन के लिए सीधे जुड़ा हुआ है । एक डिजिटल समारोह जनरेटर शक्ति एंपलीफायर के इनपुट से जुड़ा है, और दूर क्रमादेशित ।
  3. प्रेत सामग्री में निवेश करने से पहले, एक नपे अंतर झिल्ली hydrophone का उपयोग करने के लिए पीक नकारात्मक समारोह जनरेटर पर एक दिया इनपुट वोल्टेज के लिए इस प्रणाली से उत्पंन दबाव को मापने के रूप में 2 में वर्णित है । डिजिटल फ़ंक्शन जनरेटर पर आवश्यक दबाव स्तर सेट करने के लिए इन संदर्भ वोल्टेज मान का उपयोग करें ।
  4. ब्रॉडबैंड hydrophone (ज्यामितीय फोकस ६३ mm) है कि HIFU transducer के केंद्रीय एपर्चर में एक 5 मेगाहर्ट्ज उच्च पास फिल्टर करने के लिए सीधे स्थित है कनेक्ट । तो यह एक 14 बिट डेटा अधिग्रहण कार्ड (DAQ) एक ४० dB एंपलीफायर के माध्यम से कनेक्ट । सुनिश्चित करें कि उच्च पास फिल्टर सही पूर्वाग्रह के साथ जुड़ा हुआ है ।
    नोट: यह कार्ड एक डेस्कटॉप पीसी में स्थापित किया गया था और सभी हार्डवेयर को नियंत्रित करने के लिए प्रयोग किया जाता है (उदाहरण इस सॉफ्टवेयर अनुपूरक फाइलों के रूप में पाया जा सकता है) और इस अध्ययन के दौरान ऑफ लाइन प्रसंस्करण के लिए डेटा को बचाने.
  5. दोनों स्पंदित लेजर प्रणाली और समारोह जनरेटर के लिए संगीन Neill-Concelman (BNC) केबलों के साथ एक ट्रांजिस्टर-ट्रांजिस्टर तर्क (TTL) डिजिटल देरी पल्स जनरेटर कनेक्ट इन प्रणालियों के बीच तुल्यकालन सुनिश्चित करने के लिए, जो कि 7 एन एस लेजर सुनिश्चित करेगा पल्स HIFU transducer से चौथे rarefaction शिखर के दौरान लक्ष्य क्षेत्र में संयोग है.
  6. 1 में वर्णित विधि का उपयोग करना, BSA और नैनोकणों एक संरेखण प्रेत, जो मानक प्रेत सामग्री है कि एक 1 मिमी गोलाकार धातु लक्ष्य (एक गेंद असर) होता है बनाने के लिए छोड़ दें । आदेश में इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए, एक सांचे में प्रेत सामग्री के 25 मिलीलीटर डालो और ६२.५ µ l TEMED उत्प्रेरक जोड़ें, तो लगभग 20 सेट करने के लिए मिनट रुको । फिर केंद्रीय प्रेत में धातु लक्ष्य जगह और प्रेत समाधान के एक और 25 मिलीलीटर ६२.५ µ एल TEMED उत्प्रेरक और एक और आगे 20 मिनट प्रतीक्षा द्वारा पीछा जोड़ने ।
  7. 3-डी मुद्रित धारक6में संरेखण प्रेत प्लेस, एक स्वचालित 3-डी मंच पर माउंट, और लगभग स्थिति इतनी है कि धातु लक्ष्य HIFU transducer के फोकल शिखर पर है ।
  8. एक छोटी अवधि 10 चक्र फट (3 µs) और hydrophone प्राप्त करने के लिए (सीधे DAQ कार्ड से जुड़ा) भेजने के लिए HIFU transducer का उपयोग करना, संरेखण लक्ष्य के सापेक्ष स्थिति पल्स-इको स्थान के माध्यम से अनुकूलित है. वास्तविक समय का पता लगाया संकेत कंप्यूटर पर प्रदर्शित किया जाएगा । HIFU transducer और hydrophone पर मुहिम शुरू की है कि मैनुअल माइक्रोमीटर मंच का उपयोग कर उड़ान और संकेत आयाम के समय को समायोजित करें । एक बार उड़ान के समय ८५ µs (एक एकल दौर यात्रा) के लिए सेट है और संकेत आयाम दोनों रेडियल दिशाओं में अधिकतम किया गया है, इस प्रणाली गठबंधन किया जाएगा ।
  9. एक 2 मिमी फाइबर बंडल का उपयोग कर प्रेत में ५३२ एनएम nanosecond स्पंदित लेजर द्वारा पंप ऑप्टिकल पैरामीट्रिक थरथरानवाला (ओपो) से ऑप्टिकल ऊर्जा युगल । प्रेत के सामने ध्वनिक धुरी से ४५ ˚ के एक कोण पर एक दूसरे माइक्रोमीटर चरण और स्थिति पर इस फाइबर माउंट (चित्रा 1) । लेजर प्रकाश की तरंग दैर्ध्य संरेखण के लिए दृश्यमान होने के लिए ६८० एनएम के लिए सेट है । एक बार दिखाई, माइक्रोमीटर चरण के साथ लेजर रोशनी की स्थिति ऐसी है कि संरेखण लक्ष्य एक 15 मिमी व्यास लेजर स्थान में केंद्रीय है ।
  10. स्थिति 20-90x डिजिटल माइक्रोस्कोप (काम दूरी ९० मिमी) और HIFU transducer के प्रचार विमान को सीधा पानी की टंकी के विपरीत पक्षों पर एक सफेद प्रकाश स्रोत । माइक्रोस्कोप एक छोटे माइक्रोमीटर मंच पर मुहिम शुरू की है । स्थिति यह है कि धातु संरेखण लक्षित केंद्र है और ध्यान में देखने के अपने क्षेत्र में (5x6 mm) ।
    नोट: उपरोक्त प्रक्रिया के पूरा होने के बाद, इस प्रणाली के सभी तत्वों (HIFU transducer, hydrophone, लेजर रोशनी और माइक्रोस्कोप) अब एक विशिष्ट स्थान के लिए सह-गठबंधन कर रहे हैं । संरेखण प्रेत अब अध्ययन के लिए इस्तेमाल किया ऊतक नकल उतार प्रेतों के साथ प्रतिस्थापित किया जा सकता है । के रूप में प्रेत एक 3 डी पोजिशनिंग प्रणाली से जुड़ी धारक में बढ़ रहा है, विभिंन क्षेत्रों संरेखण बनाए रखने whilst लक्षित किया जा सकता है ।

4. HIFU जोखिम से Cavitation थ्रेसहोल्ड का पता लगाने

नोट: निम्नलिखित प्रक्रिया के साथ या नैनोकणों के बिना प्रेतों के लिए एक ही है, और तीन बार दोहराया जाना चाहिए.

  1. सुनिश्चित करें कि PCD सिस्टम ३.८ में उल्लिखित संरेखण प्रक्रिया के लिए डिस्कनेक्ट होने के बाद कनेक्टेड है और लेज़र तरंग दैर्ध्य नैनोकणों की SPR करने के लिए ट्यून है । एक कस्टम नियंत्रण प्रोग्राम का उपयोग कर, एक 10 चक्र (3 µs) HIFU फट है, जो लेजर प्रणाली के साथ सिंक्रनाइज़ है उत्पादन के लिए समारोह जनरेटर सेट । इसके अलावा इस कार्यक्रम का उपयोग एक लेज़र सेट करने के लिए ०.४, १.१, २.१, या ३.४ एम एम/मुख्यमंत्री2 हालांकि फ्लैश लैंप फायरिंग और Q-स्विच खोलने लेजर प्रणाली में ट्रिगर के बीच समय बदल रहा है ।
  2. HIFU प्रणाली के फोकल पीक 10 मिमी प्रेत में गहरी लक्ष्य, और 13 अद्वितीय स्थानों पर, 5 मिमी द्वारा स्थान, ऊर्ध्वाधर दिशा में. इन स्थानों में से प्रत्येक में एक एकल चोटी नकारात्मक HIFU दबाव में एक प्रदर्शन, चार लेजर के साथ ४.२ में कहा जाता है प्रभावित करती है ।
  3. निंनलिखित जोखिम की स्थिति के लिए पीक नकारात्मक दबाव 0, ०.९१, १.१९, १.४३, १.६९, १.९२, २.१३, २.३४, २.५३, २.७१, २.८३, ३.०० और ३.१९ MPa की सीमा का उपयोग करें: लेजर एक nanoparticle मुक्त प्रेत, लेजर में बंद एक nanoparticle प्रेत में पर, और लेजर पर एक nanoparticle में प्रेत. ' एक ' अन्तर्वासना लेजर एक्सपोजर का अनुकरण करने के लिए, वर्णित के रूप में प्रणाली चलाने के लिए, लेकिन ओपो के आउटपुट पर मैनुअल शटर बंद । इस दृष्टिकोण यह सुनिश्चित करेंगे कि किसी भी आरएफ शोर उत्पंन अभी भी PCD प्रणाली के लिए उपस्थित हो जाएगा ।
  4. कार्यक्रम नियंत्रण कार्यक्रम में सभी सेटिंग्स और प्रदर्शन की स्थिति है, तो इन माप प्रदर्शन करने के लिए निष्पादित । PCD डेटा डिजीटल और पोस्ट-प्रोसेसिंग के लिए डाटा अधिग्रहण कार्ड का उपयोग कर सीधे संग्रहीत है । प्रत्येक जोखिम पैरामीटर के लिए, ५०० दोहराने जोखिम6प्राप्त कर रहे हैं ।
  5. प्रक्रिया ब्रॉडबैंड उत्सर्जन McLaughlan एट अल द्वारा विस्तृत तकनीक का उपयोग प्रेतों में कम अवधि HIFU जोखिम से PCD प्रणाली द्वारा पता चला । (२०१७) 6.

5. सतत तरंग HIFU जोखिम से थर्मल विकार

नोट: निम्नलिखित प्रक्रिया के साथ या नैनोकणों के बिना प्रेतों के लिए एक ही है और तीन बार दोहराया गया.

  1. (हर ३३०,०००-चक्र फट एक लेजर पल्स करने के लिए समन्वयित है) एक CW जोखिम देने के लिए ३.४ माइकल एम/cm2 और समारोह जनरेटर के एक प्रवाह देने के लिए लेजर प्रणाली सेट करें । प्रेत में 11 अनूठे स्थानों में ०.२०, ०.६२, ०.९१, १.१९, १.४३, १.६९, १.९२, २.१३, २.३४, २.५३ या २.७१ MPa के एक चोटी के नकारात्मक दबाव का चयन करें ।
  2. 17 एस के कुल जोखिम समय का उपयोग करने से पहले और एक 15 एस के बाद आधार रेखा के 1s प्राप्त करने के लिए प्रेत में CW HIFU जोखिम । इस कुल जोखिम समय के दौरान, डेटा अधिग्रहण प्रणाली PCD डेटा रिकॉर्डिंग है । माइक्रोस्कोप नियंत्रण पीसी से जुड़ा हुआ है और छवि फ्रेम थर्मल घावों के गठन का एक सीधा दृश्य प्रदान करने के लिए इस समय के दौरान दर्ज कर रहे हैं ।
  3. ४.४ में उल्लिखित सभी अलग जोखिम शर्तों के लिए ४.३ में इस प्रक्रिया को दोहराएँ ।
  4. प्रक्रिया सभी PCD डेटा बंद लाइन प्रत्येक प्रदर्शन के लिए inertial cavitation खुराक25 की गणना करने के लिए ।

Representative Results

स्पंदित HIFU एक्सपोजर से Cavitation डिटेक्शन

निष्क्रिय cavitation डिटेक्शन सिस्टम के साथ और नैनोकणों के बिना दोनों प्रेतों में HIFU और लेजर जोखिम की सीमा के लिए वोल्टेज/समय डेटा दर्ज की गई । चित्रा 2 जोखिम की एक सीमा के लिए प्रतिनिधि परिणाम से पता चलता है. इन भूखंडों पर समय तराजू जहां ब्रॉडबैंड ध्वनिक उत्सर्जन, इन उत्सर्जन की उड़ान के समय की वजह से उंमीद की जाएगी क्षेत्रों को उजागर करने के लिए काट रहे हैं । चित्रा 2 दर्शाता है कि यह केवल जब वहां नैनोकणों, HIFU जोखिम और लेजर रोशनी का एक संयोजन है कि ब्रॉडबैंड के उत्सर्जन का पता चला रहे है । हालांकि, यह अभी भी एक दहलीज घटना है, के रूप में आंकड़ा 2h ब्रॉडबैंड उत्सर्जन के लिए कम ध्वनिक दबाव का पता नहीं किया गया । इन उत्सर्जन की अवधि आम तौर पर HIFU जोखिम है, जो इस अध्ययन में 10 µs के आसपास था की लंबाई के अनुरूप है ।

स. HIFU एक्सपोजर से थर्मल विकार

3 चित्रा के साथ एक एकल HIFU जोखिम के दौरान यूनिवर्सल सीरियल बस (USB) कैमरे से अधिग्रहीत फ्रेम की एक श्रृंखला से पता चलता है लेजर रोशनी, तीन अलग जोखिम प्रकार के लिए (के साथ/ यह आंकड़ा जेल प्रेतों में इन स्थितियों में से प्रत्येक के लिए थर्मल घावों के गठन का एक उदाहरण से पता चलता है । इस दृश्य में HIFU एक्सपोज़र बाएं से दाएं होती है । चित्रा 3 में दिखाया उदाहरण के लिए पीक नकारात्मक दबाव २.५३ MPa था, जो इस अध्ययन में इस्तेमाल किया गया था की ऊपरी छोर था ।

CW HIFU एक्सपोजर से रिकॉर्डिंग inertial cavitation खुराक (आईसीडी)

चित्रा 4 CW HIFU जोखिम के दौरान दर्ज आईसीडी की गणना से प्रतिनिधि परिणामों से पता चलता है । इस डेटा के बाद जोखिम के दौरान PCD प्रणाली द्वारा दर्ज उत्सर्जन से संसाधित किया गया था । आंकड़े 4a, 4c, और 4e दिखाने के लिए कि एक कम चोटी नकारात्मक दबाव में, कोई ब्रॉडबैंड उत्सर्जन का पता लगाया, जहां आंकड़े 4b, डी, और एफ शो है कि आईसीडी जोखिम भर में दर्ज किया गया था । उच्चतम आईसीडी के संकेतों के दौरान एक जेल में जोखिम दोनों HIFU और लेजर जोखिम (चित्रा 4f) के साथ नैनोकणों से युक्त के दौरान मनाया गया ।

Figure 1
चित्र 1. प्रयोगात्मक इस अध्ययन में प्रयुक्त उपकरण का एक योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व । स्पष्टता के लिए, USB माइक्रोस्कोप और प्रकाश स्रोत छोड़े जाते हैं, लेकिन दृश्य क्षेत्र एक नीले डैश्ड बॉक्स द्वारा सचित्र है । सीएनसी-कंप्यूटर संख्यात्मक नियंत्रण, AuNR-गोल्ड nanorods । चित्रा McLaughlan एट अल से अनुकूलित । (२०१७) 6. कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 2
चित्र 2. वोल्टेज अंश का एक उदाहरण के साथ लघु HIFU जोखिम के दौरान निष्क्रिय cavitation का पता लगाने प्रणाली के साथ दर्ज की गई,/साथ लेजर रोशनी के बिना । जब इस्तेमाल किया, लेजर प्रवाह (ए-सी) ३.० , (डी एफ) २.१३ और (जी-i) १.४३ MPa के एक चोटी के नकारात्मक दबाव के साथ २.१ माइकल क्/ LS-लेज़र, NR-नैनोकणों. कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 3
चित्र 3. एक HIFU USB माइक्रोस्कोप द्वारा दर्ज की जोखिम के दौरान समय 0, 5, 10 और 15 एस में व्यक्तिगत फ्रेम । लेजर प्रवाह था ३.४ माइकल क्/सेमी2 और पीक २.५३ MPa के नकारात्मक दबाव । अनुक्रम (क) लेजर जोखिम के साथ और नैनोकणों के बिना एक प्रेत में था, (ख) लेजर जोखिम के बिना और एक नैनोकणों युक्त प्रेत में है, और (ग) दोनों लेजर रोशनी और एक नैनोकणों युक्त प्रेत है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 4
चित्र 4. गणना inertial cavitation खुराक (आईसीडी) जोखिम के दौरान दर्ज (ए, बी, ई, & एफ) के साथ और (सी और डी) लेजर रोशनी के बिना. पीक नकारात्मक दबाव था या तो (ए, सी, एंड ई) ०.९१ या (बी, डी, एंड एफ) २.५३ MPa । (a & b) में प्रयुक्त प्रेत में कोई नैनोकणों शामिल नहीं था । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Discussion

इस प्रोटोकॉल चार अलग वर्गों में विभाजित है, के माध्यम से ऊतक नकल उतार प्रेत के निर्माण का वर्णन उन में CW जोखिम के लिए थर्मल जनित विकार का उत्पादन करने के लिए । प्रेतों के इस विकार HIFU1करने के लिए उजागर नरम ऊतक द्वारा अनुभवी थर्मल उत्पन्न जमावट परिगलन simulates. उनके निर्माण में यह सुनिश्चित करना जरूरी है कि अनुप और TEMED का अनुपात ऐसा हो कि प्रक्रिया भी जल्दी उत्प्रेरित न हो. इस प्रक्रिया के रूप में अमबर है, तेजी से इस दर, उच्च तापमान25 तक पहुंच गया और इस तरह BSA प्रोटीन जोखिम से पहले स्वभाव सकता है । इस प्रोटोकॉल में TEMED करने के लिए ए पी एस का अनुपात इस तरह है कि यह नहीं होना चाहिए सेट किया गया है, लेकिन मोल्ड को आगे इस संभावना को कम करने के लिए जेल के polymerizing के दौरान बर्फ के पानी में रखा जा सकता है ।

इस प्रोटोकॉल के रूप में नैनोकणों के संयोजन के माध्यम से cavitation के nucleation पर केंद्रित है, लेजर रोशनी और HIFU एक्सपोजर, जेल प्रेतों के निर्माण में एक महत्वपूर्ण कदम है उन्हें शूंय के तहत 30 मिनट की एक ंयूनतम के लिए degas । एक बार HIFU को उजागर (विशेष रूप से CW जोखिम), भले ही एक थर्मल घाव मौजूद नहीं था, यह जेल प्रेतों में एक ताजा स्थान को लक्षित करने के लिए मौजूदा नाभिक से बचने के लिए महत्वपूर्ण है । जब कंप्यूटर नियंत्रित अनुवाद प्रणाली का उपयोग कर प्रेत चलती यह सुनिश्चित करने के लिए महत्वपूर्ण है कि HIFU ध्यान की गहराई (और इस प्रकार गठबंधन क्षेत्र) लगातार रखा जाता है । यह सुनिश्चित करता है कि HIFU दबाव और लेजर स्तर को प्रभावित प्रत्येक विशिष्ट जोखिम पैरामीटर के लिए समान हैं । इस प्रोटोकॉल के लिए और प्रेत धारक के प्रारंभिक स्थान के बाद, यह तो केवल ऊर्ध्वाधर धुरी में अनुवाद किया है ।

वे एक थर्मल घावों के गठन की निगरानी के लिए एक दृश्य तंत्र प्रदान करते हैं के रूप में तापमान के प्रति संवेदनशील ऊतक नकल करने वाली जैल HIFU अनुसंधान समुदाय25द्वारा व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है । यह अध्ययन उंहें नैनोकणों के साथ संयोजन और नियंत्रित cavitation गतिविधि के माध्यम से घाव गठन करने के लिए प्रदान की वृद्धि का प्रदर्शन करने का पहला उदाहरण था । हालांकि, हालांकि वे ऊतक-नकल उतार तापमान के लिए उनकी प्रतिक्रिया के लिए के रूप में वर्गीकृत कर रहे हैं, दोनों अपने ऑप्टिकल और ध्वनिक क्षीणन नहीं कर रहे हैं । जैल में घाव के गठन की कल्पना करने की आवश्यकता के कारण, प्रेतों के निकट पारदर्शी, एक मामूली पीले रंग के साथ कर रहे हैं । के रूप में लेजर प्रवाह के लिए इस खाते में समायोजित है, इसका मतलब यह है कि लेजर प्रकाश लक्ष्य क्षेत्र रोशन के बजाय प्रसार के रूप में सामांय ऊतक के लिए होगा collimated है । इस प्रकार नैदानिक अनुवाद के लिए अनुमति देने के लिए कई प्रदीप्ति स्रोतों सतह पर पर्याप्त प्रवाह को सुनिश्चित करने की जरूरत होगी । वर्तमान में यह काम त्वचा के संपर्क में आने पर पराबैंगनीकिरण के सुरक्षित उपयोग के लिए दिशानिर्देशों22 का पालन करता है । यह अधिकतम लेजर गहराई से प्राप्त करने के लिए प्रवाह को सीमित करेगा; इस प्रकार, इस तकनीक को शुरू में ऐसे स्तन, या सिर और गर्दन के रूप में सतही कैंसर के इलाज के लिए अनुकूल होगा । इसके अलावा, plasmonic नैनोकणों कैंसर के इन प्रकार के लिए रिसेप्टर्स सतह को लक्षित उपचार में वृद्धि की selectivity प्रदान कर सकता है । हालांकि, भले ही यह अनुसंधान का एक अत्यधिक सक्रिय क्षेत्र है, कोई ऐसी कणों वर्तमान में नैदानिक उपयोग के लिए अनुमोदित कर रहे हैं ।

नैनोकणों के साथ प्रेतों के ध्वनिक क्षीणन 0.7 ± 0.2 डीबी होने के लिए मापा गया था/cm6, और, 3-4 dB के नरम ऊतक के लिए मूल्य के साथ तुलना/ इस प्रकार, इन जैल में HIFU जोखिम से हीटिंग नरम ऊतक में मनाया जाएगा की तुलना में कम होगा । यह दिखा दिया गया है कि जेल के लिए कांच मोती के अलावा क्षीणन कोमल ऊतक25के समान स्तर बढ़ जाती है । हालांकि, इस आवेदन में, इस दृष्टिकोण संभव नहीं है के रूप में इन मोतियों नैनोकणों के अभाव में भी cavitation गतिविधि के लिए एक nucleation स्रोतों कार्य करेंगे, और इस प्रकार cavitation थ्रेशोल्ड misrepresent । जब चोई एट अल द्वारा अध्ययन से परिणामों के साथ के लिए हीटिंग दक्षता की तुलना । (२०१३) 25, थर्मल घावों 14-23 MPa की चोटी दबाव पर्वतमाला में उत्पंन किया गया (यह नहीं कहा गया है अगर यह पीक सकारात्मक या नकारात्मक दबाव था) । इस के रूप में १.१ मेगाहर्ट्ज पर प्रदर्शन किया गया था, प्रेतों में क्षीणन इस अध्ययन में इस्तेमाल से कम था । फिर भी, इस अध्ययन में nanoparticle-nucleated दृष्टिकोण १.१९ से ३.१९ MPa को लेकर दबाव में इन प्रेतों में थर्मल घावों उत्पन्न करने में सक्षम था, इस प्रकार वर्तमान के तरीकों पर एक वृद्धि की क्षमता का प्रदर्शन.

इस पद्धति के लिए भविष्य के परीक्षण में एक vivo मॉडल में ट्यूमर की कमी, ऊतक छिड़काव, नैनोकणों और प्रासंगिक ध्वनिक क्षीणन मापदंडों के आणविक लक्ष्यीकरण शामिल करने के लिए किया जाना चाहिए ।

Disclosures

लेखक का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

यह कार्य EPSRC ग्रांट EP/J021156/1 द्वारा समर्थित किया गया था । लेखक के लिए एक जल्दी कैरियर Leverhulme फैलोशिप (ECF-2013-247) से समर्थन स्वीकार करना चाहते हैं ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Single Element HIFU transducer Sonic Concepts H-102
55dB Power Amplifier E&I A300
Function Generator Keysight Technologies 33250A
Differential Membrane Hydrophone Precision Acoustics Ltd
TTL Pulse Generator Quantum Composers 9524
Nd:YAG Pulse Laser Continuum Surelite I-10
OPO Plus Continuum Surelite
Fibre Bundle Thorlabs Inc BF20LSMA01
Energy Sensor Thorlabs Inc ES145C
Nanorods Nanopartz A12-40-850
Broadband detector Sonic Concepts Y-102
5 MHz high pass filter Allen Avionics
40dB preamplifier Spectrum GmbH SPA.1411
14-bit data acquisition card Spectrum GmbH M4i.4420x8
Deionised Filtered Water MilliQ
Acrylamide/Bis-acrylamide solution Sigma Aldrich A9927
1 mol/L TRIS Buffer Sigma Aldrich T2694
Ammonium Persulfate Sigma Aldrich A3678
Bovine serum albumin Sigma Aldrich A7906
TEMED Sigma Aldrich T9281
3D printer CEL-UK Robox
3-axis positioning system Zolix
Digital Microscope Dino-lite AM4113TL
Water Tank Muji Acrylic Tank
Optical Components Thorlabs Inc Various
Optomechanical Components Thorlabs Inc Various
BNC Cables RS
Desktop PC Custom Made
Hotplate Stirrer Fisher
SBench6 Spectrum GmbH Measurement software

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Plasmonic गोल्ड नैनोकणों से Cavitation के नियंत्रणीय Nucleation उच्च तीव्रता केंद्रित अल्ट्रासाउंड अनुप्रयोगों को बढ़ाने के लिए
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McLaughlan, J. R. Controllable Nucleation of Cavitation from Plasmonic Gold Nanoparticles for Enhancing High Intensity Focused Ultrasound Applications. J. Vis. Exp. (140), e58045, doi:10.3791/58045 (2018).

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