Summary
Pozitron emisyon tomografi (PET) görüntüleme siteleri birden çok erken araştırma klinik deneylere katılan sağlam ve çok yönlü radiotracer üretim yeteneklerini gerekir. Radiotracer [18F] kullanarak Clofarabine örnek olarak, esnek, kaset tabanlı radiosynthesizer kullanarak bir radiotracer sentezi otomatikleştirmek ve klinik kullanım için sentez doğrulamak nasıl göstermek.
Abstract
Yeni pozitron emisyon tomografi (PET) izleyiciler kalkınma araştırmacılar ve klinisyenler biyolojik hedefler ve süreçleri giderek daha geniş bir dizi görüntü etkinleştirme. Ancak, farklı tarayıcıları artan sayıda radiopharmacies üretim için sorunlar oluşturur. Tarihsel olarak bir özel yapılandırılmış radiosynthesizer ve her bireysel izleyici tekrarlanan üretimi için sıcak hücre adamaya pratik olmuştur iken, bu iş akışını değiştirmek gerekli hale gelmektedir. Her izleyici için tek kullanımlık kaset/kitleri üzerinde dayalı son ticari radiosynthesizers birden fazla verici üretim ekipman bir dizi özel tracer özgü değişiklikler ihtiyacını ortadan kaldırarak basitleştirmek. Ayrıca, bazı bu radiosynthesizers operatör geliştirmek ve piyasada bulunan bu setleri satın alma ek olarak kendi sentez protokolleri optimize etmek sağlar. Bu iletişim kuralı, biz nasıl yeni evde beslenen hayvan izleme aygıtı el ile sentezi bu radiosynthesizers birinde otomatikleştirilebilir genel yordamı açıklamak ve klinik-grade tarayıcıları üretimi için doğrulanmış. Örnek olarak, biz ELIXYS radiosynthesizer, hem evde beslenen hayvan izleyici kalkınma çabalarının yanı sıra rutin klinik sonda üretim [18F] üretmek için aynı sistemde destekleyebilen esnek kaset tabanlı radiochemistry aracı kullanmak Clofarabine ([ 18 F] CFA), in vivo deoxycytidine kinaz (dCK) enzim etkinliği ölçmek için evde beslenen hayvan izleme aygıtı. El ile bir sentez çeviri sezgisel Kimya "synthesizer yazılımı tarafından desteklenen birim işlemler" o zaman tercüme temel radiochemistry süreçlerini sentetik protokolü aşağı kırma içerir. Bu işlemlerden sonra hızla bir otomatik sentez programın sürükle-bırak arayüzü kullanarak bunları birleştirerek dönüştürülebilir. Temel sınama sonra sentez ve arıtma yordamı istenen verim ve saflık elde etmek için en iyi duruma getirme gerektirebilir. İstenen performans elde sonra bir doğrulama sentezi radiotracer klinik kullanım için üretim için uygunluğu belirlemek için yapılır.
Introduction
Biyolojik hedefler artan bir dizi dinamik olarak yaşayan görüntülenmeyecektir konular üzerinden moleküler görüntüleme modalite Pet Evde beslenen hayvan içinde vivo deneyleri belirli biyolojik, biyokimyasal ve farmakolojik süreçlerin1görüntüleme önce konunun içine enjekte belirli radiotracers (pozitron verilirken radyonükleidler ile etiketli moleküller) kullanarak sağlar. Bu işlemlerin temel araştırma ve klinik araştırma2,3,4ve keşif, geliştirme ve hasta bakımı5, ilaçların klinik kullanımı çok çeşitli eğitim için evde beslenen hayvan artan kullanımı 6, çeşitli radiotracers7,8için büyüyen bir talep için önde gelen. Radiochemist radyasyona maruz önlemek için ve bu kısa ömürlü izleyiciler tekrarlanabilir üretimini sağlamak için genellikle bir "sıcak hücre" içinde çalışan bir otomatik radiosynthesizer kullanılarak üretilmektedir. Son radiosynthesizers da sadece kaset9 swapping tarafından radiotracers birden çok türde hazırlamak için esneklik sağlarken klinik-grade üretim uygun görevi basitleştirmek için bir tek kullanımlık-kaset/kit mimarisi kullanın . Ancak, klinik erken aşamalarında, orada genellikle yok piyasada bulunan kaset/otomatik radiosynthesis gerçekleştirmek için kitleri; Sonuç olarak, evde beslenen hayvan ilaç üretim tesisleri sistemleri cGMP sınıf izleyici üretim özelliklerini uygun bir zaman çerçevesi içinde ve makul bir maliyetle uygulayan özelleştirmek için mücadele ediyoruz. Böylece, radiosynthesizers kaset/seti mimarisi geliştirme ve verici duruma getirilmesi kolaylaştırmak için özellikleri ile birleştiren geliştirilmiştir.
ELIXYS FLEX/kimya (ELIXYS) esnek bir kaset tabanlı radiosynthesizer ile geniş reaktif, solvent ve reaksiyon ısısı uyumluluk10örneğidir. Bu üç tepki gemi ve dinamik olarak herhangi bir belirli sentez protokolü11gerektirdiği gibi sıvı yolu yapılandırmak için bir robot mekanizması kullanır. Synthesizer yazılımı Tuzak izotop, Elute izotop, Reaktif eklemek, tepkigibi Birim işlemleri bırakarak farklı izleyiciler için sentez programları (sıraları) oluşturulmasına izin verir, ve12 buharlaşır. Her ünite çalışma Programlanabilir parametreler kullanılabilir işleç süresi, sıcaklıkveya inert gaz basıncı (basınç) sürüş gibi çeşitli sahiptir. Her ünite çalışma doğasını anlamada tarafından el ile bir sentez birim işlemler bir dizi kolayca çevrilebilir ve sonra iletişim kuralı13en iyileştirme sırasında değişiklik. ELIXYS PURE/FORM modülü ile birlikte, tümleşik sistem de bir otomatik arıtma ve evde beslenen hayvan izleyici formülasyonu gerçekleştirebilirsiniz. Bu radiosynthesizer kullanarak, biz daha önce 24 farklı 18F etiketli izleyiciler ve prostetik gruplar11,14,15,16, otomatik sentezi olarak bildirdin de otomatik enzimatik radiofluorination biomolecules17sadece reaktifler ve değil yapılandırma sistemi değiştirerek,. Diğerleri [18F] otomatik sentezi göstermiştir tau neurofibrillary görüntüleme için RO6958948 ipliği18, prostetik grubu [18F] otomatik sentezi F-Py-TFP bir sonraki19 peptidler etiketleme ile ve [18F] otomatik sentezi AM580 fosfodiesteraz 10a görüntüleme (PDE10A) için20. Ayrıca, çeşitli gruplar izleyiciler üretimini 4-[18F] dahil olmak üzere klinik kullanıma uygun göstermiştir Fluorobenzyl-triphenylphosphonium ([18F] FBnTP) mitokondriyal membran potansiyeli21, [görüntüleme için 18 F] DCFPyL membran prostat spesifik antijen (PSMA)22ve [18F] görüntüleme için THK-5351 tau23görüntüleme için.
Bu yazıda, deneyimlerimiz [18F] ile kullandığımız CFA nasıl bir el ile radiosynthetic yordam delikanlı ve hızla otomatik bir sentez cGMP yönergeleri izleyerek rutin üretim için uygun içine çevrilebilir göstermek için. İzleyici [18F] CFA dCK etkinliği görüntüleme için tasarlanmıştır. El ile radiosynthesis [18F] CFA aslında Shu vd tarafından açıklanan 24 iki reaksiyon gemi, ara silis kartuş ve bir son HPLC arıtma kullanarak bir yordam olarak ( Ek malzeme, Bölüm 1 ayrıntılı bilgi için bkz:) adım. Son vitro preklinik çalışmalar bu izleyici dCK için olağanüstü özgüllük göstermiştir ve insan ilk çalışmalar olumlu biodistribution25göstermiştir. [18F] duyarlılığını onaylamak için daha geniş ölçekli klinik çalışmalar hemen bir ilgi CFA PET varyasyonları dCK faaliyet ve potansiyel klinik uygulamalar bu izleyici26daha uzun vadeli bir ilgi. T-Hücre aktivasyonu tetiklemek, DNA hasar ikna etmek veya dCK-bağımlı nükleozit analog prodrugs itimat tedaviler için yararlı bir biyomarker olabilir. Özellikle, [18F] CFA hastalar için potansiyel bir tepki Clofarabine ile tedaviye stratifikasyon etkinleştirmek. [18F] CFA da çalışma ve klinik doğru ilerleyen dCK inhibitörleri gelişimi kolaylaştırmak. Bu izleyici geleneksel olarak el ile sentezlenmiş beri tüm bu çalışmaların ilerleyen bir güvenilir, otomatik sentez [18F] gerektirir CFA klinik kullanıma uygun.
Her ne kadar biz daha önce [18F] otomatik bir sentezi rapor CFA preklinik çalışmaları16, bu iletişim kuralı için oluşturur bu çabaları üzerinde daha fazla ve bu izleyici klinik üretim için gerekli ek değişiklikler açıklanır tam otomatik arıtma ve formülasyonu, iletişim kuralı doğrulama ve kalite kontrol test entegrasyonu da dahil olmak üzere. Burada açıklanan genel yordamları [18F] otomatik ve klinik olarak uygun bir sentezi geliştirmek için sınırlı değildir CFA ama otomatik immobilizasyonu diğer klinik kullanıma uygun geliştirmek için basit bir şekilde Genelleştirilmiş radiotracers Flor-18 ile etiketlenmiş.
Protocol
1. genel yordamı Otomasyon ve klinik üretim için Radiosynthesis iletişim kuralı doğrulama için
-
Klinik üretim için el ile sentezi şeması uygunluğu analiz
- Ürün kirlenme herhangi bir istenmeyen rezidüel kimyasal madde ile risk analizi gerçekleştirin.
- Sınıf 1 çözücüler benzen gibi önlemek ve eski yerine koymak onları ile uygun alternatif çözücüler (sınıf 2 veya sınıf 3).
- Son formülasyon potansiyel kalan yabancı maddeleri olarak tespit etmek zor olurdu kimyasallar kaçının.
- Yüksek saflıkta sınıfta (USP veya Ph.Eur. notu istenen) ticari olarak kullanılabilir ve analiz bir sertifika ile sağlanan tek kimyasal madde seçin.
- Eğer herhangi bir istenmeyen kimyasal madde veya maddeleri risk analizi tarafından algılanır ve hiçbiri kalıncaya kadar Bölüm 1.1 tekrar sentezi şeması daraltın.
- Ürün kirlenme herhangi bir istenmeyen rezidüel kimyasal madde ile risk analizi gerçekleştirin.
-
Sentez protokolü otomatikleştirmek
- Aynı synthesizer kullanarak izleme için otomatik bir protokol önceden oluşturulmuş ve online bir depoya yükledi, sentez programın bir kopyasını karşıdan yükleyin.
- Bir otomatik sentez programın yoksa, bir tane oluşturun.
- Kağıt ve kalem kullanarak, el ile sentezi üst düzey adımları bölmek (örneğin, kurutma / [18F] florid, performans bir arıtma adım, vb radiochemical bir tepki kolaylaştırmak için Isıtma çalıştırıyorum.). Daha üst düzey adımları gereklidir ayrı, temel süreçleri içine yıkmak. Örneğin, [18F] sentezi şeması CFA Şekil 1' de gösterilen, üst düzey adımları tanımlaması Şekil 2Agösterilir ve çözümleme süreçlerini Şekil 2Biçinde gösterilir.
- Kağıt ve kalem kullanarak, her bir işlem synthesizer yazılımı tarafından sağlanan bireysel birim işlemlere eşleyin. Örneğin, [18F] sentezi süreçlerinde temel eşleme bir analizini CFA için uygun birim işlemleri synthesizer yazılımı13 ' te Şekil 2Ciçinde gösterilir.
- Radiosynthesizer programlama arabirimini kullanarak, boş bir program oluşturmak ve her tanımlanan birim işlemleri sırayla menü düğmesi (sol üst) ve dizileriseçerek ve sonra yeni 'ı tıklatarak ekleme Sıra düğmesi. 1.2.2.2. adımda tanımlanan her ünite çalışma için ünite çalışma film karesi görünümü ve tıklama veya, ünite çalışma her parametrenin değerini istenen doldurmak için türü için kullanılabilir işlemleri sürükleyin. Şekil 3 arabirimi örneği gösterir zaman [18F] sentezlemek için tüm işlemleri CFA doldurulan ve Kullanıcı parametre değerlerini düzenlemek için ilk tepki ünite çalışma seçilmiş. Son sentez programın [18F] için CFA açıklanan Ek malzeme, Tablolar S1 ve S2.
- Sentez programın doğrulayın.
- Bir prova yapın. Kurmak ve olduğu gibi adımları 2.1-2,3, beklenen davranış doğrulamak için tüm reaktifler ve solventler dışında radyonüklid (örneğin, [18F] florür) kullanarak çalıştırın.
- Gerekirse, birimi işlemi parametre değerleri (örneğin, zaman veya tamamen bir reaktif, zaman/sıcaklık istenilen düzeyde, vb için bir çözücü buharlaştırma aktarmak için sürüş basınç), programda ayarlayın ve tekrar test. Parametre değerlerini ayarlamak için ilk olarak, ana menüden (sol üst) dizileri seçerek düzenleme moduna geri dönmek ve yeni oluşturulan programını seçin. Ardından, istenen ünite çalışma film şeridi görünümünde (ekranın alt kısmında) tıklayın istenen parametre için gidin ve seçin veya yeni bir değer yazın.
- Program değerlendirmek için düşük-etkinlik (< 370 MBq) testi gerçekleştirin.
- Otomatik sentez verim, sentez zaman, tekrarlanabilirlik ve herhangi bir istenen diğer ölçülebilir sonuç geliştirmek için parametre değerlerini ayarlayarak en iyi duruma getirme.
-
Kalite kontrol (QC) test prosedürleri geliştirmek
- Nihai ürünün radyoaktif olmayan başvuru ve potansiyel kimyasal kirleri örnekleri kullanarak, analitik bir radyo-HPLC geliştirmek ve/veya radyo-ince belirlenmesi için yeterli türlerin ayrılması ile katman Kromatografi (radyo-TLC) yöntemi kimyasal saflık, molar etkinlik, radiochemical saflık ve radiochemical kimlik. Analitik yöntemleri tekrarlanabilirlik ve doğrusallık doğrulamak ve algılama ve miktar limitlerini belirlemek.
- Benzer şekilde, geliştirmek ve uçucu yabancı maddelerin (Örneğin, kalan miktarı, sentez sırasında kullanılan çözücüler) çözümlemek için bir gaz kromatografi yöntemi doğrulayabilirsiniz.
- Geliştirmek ve algılama ve olası diğer yabancı maddelerin (Örneğin, cryptand 222 üzerinden standart renk nokta testi) miktar izin analitik deneyleri doğrulayabilirsiniz.
- Standart prosedürler kısırlık, pH, radionuclidic kimliği, radionuclidic saflık, radyoaktivite konsantrasyon, ürün birim ve endotoksin düzeylerinin belirlenmesi için kullanın.
-
Sentez doğrulama gerçekleştirmek
- Sentez ve test prosedürleri QC için standart işletim yordamlar (SOPs) kurmak ve entegre bir malzeme ve uygulama (cGMP) gereksinimleri üretim donanımları izleme sistemi geçerli iyi ile uyumlu.
- Üzerinden üç bağımsız ve ardışık üretim aynı radyoaktivite düzeyinde SOPs takip klinik üretim için amaçlandığı gibi çalışır sentez yordamlar doğrulayın. QC test sonuçları ve sentez başarım belge.
- Tüm ardışık doğrulama metinler önceden ayarlanmış QC sınırları geçmesi gerekir. Bir doğrulama Çalıştır başarısız olursa, uygun şekilde hatanın kök nedenini adresleme sonra bütün doğrulama işlemi yineleyin.
2. örnek: [18F] CFA sentezi klinik kullanım için otomatik.
- Radiosynthesizer hazırlamak
- Radiosynthesizer gücüyle.
- Asal gaz kaynağı ile yeterli basınç açık ve böylece radiosynthesizer gaz kaynağına bağlı gerekli vanaları açık olun.
- Reaktör #1 ve #2 konumlarını yeni tek kullanımlık kaset yükleyin ve manyetik heyecan çubuklarını içeren tepki damarları ekleyin. Her kaset transferi DIP tüp düz aşağı işaret emin olun.
- Reaktif şişeleri hazırlamak ve onları Şekil 4diyagramında göre kaset yükleyin.
- Boş bir [18O] yüklemek H2O kurtarma şişede Kaset 1 W1 konumunu.
- Kuvaterner methylammonium (QMA) Kartuşu etkinleştirmek ilk tarafından 12 mL 1 M KHCO3 çözeltisi, üzerinden geçen 12 mL deiyonize su tarafından takip. Silis Eylül-Pak kartuşu 5 mL etil asetat içinden geçerek durumu.
- Kartuşları bağlayın ve Şekil 5A' gösterildiği gibi tüm kaset Boru bağlantıları olun. (Kullanılmayan boru da dahil olmak üzere) hiçbir kaset Tüp nerede robot hareketleri ile girişime neden olabilir iç asılı doğrulayın.
- [18F] florür kaynak hattı cyclotron [18F] florür giriş satırına Kaset # 1 bağlayın.
- Atık konteyner boş olduğundan emin olun. Yer atık satırlarından arıtma/formülasyonu alt sistemi atık konteyner (yani, örnek döngü 1 atık satırı, HPLC alt sistemi atık hattı ve şırınga pompa atık hattı).
- HPLC giriş hatları bağlayın. Yer HPLC mobil faz çizgi "A" 25 mM amonyum asetat ve HPLC mobil faz giriş hattı "B" alkol bir kap içinde bir kap içinde girdi.
- Arıtma/formülasyonu alt sistemi ve HPLC sütun equilibrate.
- Denetim sayfası arıtma/formülasyonu modülü için yazılımda HPLC (sol üst) ana menüden seçerek açın. Varsayılan olarak, arıtma sekmesi önceden seçilmiş olacaktır. (Bu sayfa Şekil 6' da gösterilmiştir.)
- 5.0 mL/dk tanımlanmış solvent kompozisyon at akış hızı ayarlamak ve arıtma sütun yüklenir hangi sütun konumu seçin. En az 10 dakika içinde isocratic tarz HPLC pompa açın.
- Ürün hattı ve mobil faz, her 1 dk. için tüm kesir koleksiyonu satır çalkalayın.
- Her HPLC örnek döngü ve HPLC örnek döngü transfer kullanarak mobil faz ile 10 mL tüp durulayın.
- Arıtma/formülasyonu alt sistemi şırınga pompa giriş hatları bağlayın. Kullanım için Elute satır ve % 0,9 serum Reconstitute satırı için sodyum klorür (90 mg/mL) konsantre.
- Formülasyon alt sistemi Başbakan.
- Arıtma/formülasyonu denetim sayfası formülasyonu sekmesine gidin.
- Yoğunlaştırılmış sodyum klorür (90 mg/mL) asal için şırınga pompa başlatmak için basın başlatmak Elute sekmesini seçin. 5 mL dağıtmak.
- % 0,9 serum hazırlamak için yeniden oluşturma sekmesini dağıtmak 5 mL seçin.
- Ön arıtma/formülasyonu alt sistem T bağlantısında ürün ve nihai ürün hatları bağlayın. T bağlantı çıktı, buna karşılık, nihai ürün steril şişe bağlı bir steril filtresi (0,22 µm) takın. Havalandırma iğne steril bir filtre ile nihai ürün şişe headspace yerleştirin. Son sistem kurulumu fotoğrafını Şekil 5Biçinde gösterilir.
- Kuru buz ve alkol veya MeOH soğuk tuzak ekleyin.
- Sentez programın çalıştırmak
- Ana menü düğmesi (sol üst) dizileri seçerek programlar listesine gidin. [18F] CFA programı seçin ve programı çalıştırmak düğmesine basarak başlatın.
- Dikkatle her öğe ile ön çalışma kontrol listesine gidin ve onlar tamamlandıkça onları onay kutusunu temizleyin. Ön çalışma denetim listesi ekranda bir parçası Şekil 7' de gösterilmiştir.
- Ve başlamak otomatik bir sentez neden yüklenmesini onaylamak için devam basabilirsiniz.
- İstenirse, sentezinde izlemek yolu ile görsel geribildirim (reaktör kameralar), sensör değerleri (örneğin, sıcaklık, basınç, vakum, radyasyon okuma, vb) ve sayım sayaçları gerçek zamanlı. Temsil edici bir ekran görüntüsü Şekil 8' de gösterilmiştir.
- Ürün en yüksek radyasyon dedektörü kromatografik üzerinde görünmesini başladığında arıtma birimi işlemi sırasında ürün seçin. Bu ünite çalışma sırasında temsilcisi bir ekran görüntüsü (UV dedektörü ve radyasyon dedektörü kromatografik içeren çıkış) Şekil 9' da gösterilen.
- Radyasyon dedektörü kromatografik zirve taban çizgisine geri döndü sonra HPLC alt sistemine atık konteyner akış yolunu aktarmak için atık seçin.
- Kurmak ve formülasyon programını çalıştırın
- Programlar (sıra ekran) listesinden açın [18F] CFA formülasyon programı.
- Formülasyon ünite çalışma parametrelerini ayarlamak.
- HPLC pompa debisi ve kesir toplama süresi göre toplanan ürün kesir (Vkesir) hacmi hesaplamak.
- Ek sodyum klorür (90 mg/mL) isotonicity elde etmek ve alkol konsantrasyonu % 10 altında sulandırmak için gereken ek tuz miktarını hesaplamak için gerekli hacmi hesaplamak.
- Programın bu değerlerle değiştirin. Sodyum klorür (90 mg/mL) hacmi için Elute adım girilir ve tuz çözeltisi hacmi için yeniden oluşturma adım girilir. (Hesaplamalar Ek malzeme, Şekil S2açıklanmıştır.)
- Programı kaydedebilirsiniz.
- Programı çalıştırın. Sistem toplanan arıtılmış ürün kesir sodyum klorür ve formülasyonu isotonicity sağlamak ve steril ürün şişe sterilizing bir filtre iletmek için serum fizyolojik ile seyreltik.
- Toplamak formüle [18F] kalite kontrol ve sevk irsaliyesi için CFA
- Formüle [18F] CFA ürün sıcak hücreden kaldırın.
- Steril çalışma teknikleri kullanarak, kalite kontrol testleri gerçekleştirmek için iki örnek (300 µL) geri alıyorum.
- İlk örnek için son formülasyon kısırlık herhangi bir büyüme gözlemleyerek olmadan sıvı thioglycolate medya ve 14 d için tryptic soya suyu aşı sınamak için kullanın.
- İkinci örnek kalite kontrol geliştirilmiş 1.3 adımda yordamlara göre gerçekleştirmek için kullanın. UCLA Ahmanson Biyomedikal Cyclotron tesisinde ABD Farmakope uygun olarak kurulan prosedürler aşağıda açıklanmıştır.
- Görünüm görsel denetim tarafından değerlendirmek.
- PH bir gösterge kağıt ile değerlendirmek.
- Bakteriyel endotoksin içerik kinetik chromogenic bakteriyel endotoksin Test (bahis) kullanarak değerlendirmek.
- Analitik radyo-HPLC ile radiochemical kimlik örnek radyoaktif ve radyoaktif olmayan başvuru bileşik Co elüsyon doğrulayarak değerlendirmek.
- Analitik radyo-HPLC ile radiochemical saflık (AUC) eğri altındaki alan gama-Dedektör kromatografik radyoaktif iplikhanelerinde kalitenin iyileştirilmesi ile istenen ürüne karşılık gelen AUC karşılaştırarak değerlendirmek.
- Kimyasal saflığı analitik HPLC ile tüm UV-aktif kirleri UV-Dedektör kromatografik AUC belirlenerek değerlendirmek.
- Molar etkinlik ve taşıyıcı kitle analitik radyo-HPLC ile UV-Dedektör kromatografik'istenen ürüne karşılık gelen AUC belirlenerek değerlendirmek.
- Sonda half-life faaliyete iki farklı timepoints, ölçme ve çürüme eğri uydurma değerlendirmek.
- Rezidüel solvent içerik formülasyon gaz kromatografi tarafından değerlendirmek.
- Bir gama Spektrometre kullanılarak radyonüklid enerji değerlendirmek.
- TLC tabanlı nokta testi kullanılarak cryptand 222 içerik değerlendirmek.
- Tüm sınamaları geçmesi, sonda formülasyonu klinik görüntüleme sitenize sevk irsaliyesi için serbest.
- Post-Run ve sistemi kapatma
- HPLC arıtma sütun ve tüm ürün koleksiyon %70 (v/v) alkol su için kullanılan boru durulayın. Bu saf/FORM denetimi sayfası, adım 2.1.12 benzer ile yapılmalıdır.
- Radiosynthesizer üzerinden belgili tanımlık bilgisayar yazılımı üzerindeki Güç düğmesini kapatın. Ne zaman güç sistemi devre dışı bırakılabilir bir açılır pencere gösterecektir.
- Basınçlı hava ve inert gaz malzemeleri uygun kapatma vanaları kapatarak dönün.
- (Genellikle gece) çürümeye sıcak hücrede kalan radyoaktivite zaman tanıyın.
- Radiosynthesizer temiz
- Kaldırmak ve tüm kasetleri, kartuşları, reaktör şişeleri ve sentez sırasında kullanılan reaktif şişeleri atmayın.
- Soğuk tuzak içeriğini temizleyin.
- Arıtma alt sistemi sıvı yollar temiz.
- Modu (seçili Yani, Temizle onay kutusu ile) temizlik bir arıtma birimi işlemini içeren yeni bir program oluşturun veya varolan bir temizlik programı açın. Ek malzeme, Şekil S9 bir örnek için bkz.
- Parametre yapılandırma sayfasında, arıtma ve % 70 içeren bir şişe bağlı HPLC mobil faz giriş hattı için kullanılan sütun seçin alkol suda. Bir akış hızı 2 mL/dk program, yıkama süresi 5 dk her enjeksiyon döngü için ve yıkama süresi 30 her ürün ve kesir çıkışı için seçim Kuru satırları s. ve süresi 30 program s.
- Tüm kesir satır çıkış büyük bir atık kapsayıcısına getirin.
- Programı çalıştırın.
- Bitirdikten sonra atık konteyner boş.
- Formülasyon alt sistemi sıvı yollar temiz.
- Bir formülasyon ünite çalışma modu ( temiz sekmesi altında seçilen Yani, temiz onay kutusunu) temizlik içinde içeren yeni bir program oluşturun veya varolan bir programı açın. Ek malzeme, Şekil S10 bir örnek için bkz.
- Bir temiz seyreltme rezervuar (arıtma/formülasyonu alt sistemi ön) 100 mL alkol ile doldurun.
- Arıtma/formülasyonu alt sistemi Elute giriş hattı (> 50 mL alkol içeren) bir alkol rezervuar yerleştirin.
- Durulama ve yeniden oluşturma giriş satırları bir atık konteyner nihai ürün çıktı satırı ile birlikte koyun.
- Programı çalıştırın.
- Bitirdikten sonra atık konteyner boş.
Representative Results
[18F] üretim otomatikleştirmek için bir yöntem CFA geliştirilmiştir ve üç doğrulama grup sentez. Sentez, arıtma ve [18F] formülasyonu CFA elde 90 ± 5 dk (n = 3) ve çürüme düzeltilmiş radiochemical verim 8.0 ± % 1,4 (n = 3). Üç ishal etkinlik verimi 3,24 GBq, 2.83 GBq ve 34,3 GBq, 41.8 GBq ve 41.1 GBq, sırasıyla başlayan 3.12 GBq vardı. Elde edilen [18F] CFA formülasyonları tüm kalite kontrol testleri (Tablo 1) geçti. Otomatik iletişim kuralı şu anda klinik-grade [18F] CFA üretimi için klinik çalışmalarda desteklemek için kullanılıyor.
| Kalite kontrol veri | Doğrulama çalışması 1 | Doğrulama çalışması 2 | Doğrulama 3 çalışması |
| ["Pass" gereksinimini] | |||
| Görünüm | Pass | Pass | Pass |
| [açık, renksiz, partiküler madde ücretsiz] | |||
| Radyoaktivite konsantrasyon EOS adlı | 213 MBq/mL | 210 MBq/mL | 180 MBq/mL |
| [≤ 740 MBq/mL @ EOS] | |||
| pH | 6 | 5.8 | 6 |
| [5.0-8.0] | |||
| Half-Life | 115 dk | 108 min | 112 min |
| [105-115 dk] | |||
| Radiochemical saflık | % 99 | % 99 | % 99 |
| [> %95] | |||
| Radiochemical kimlik göreli tutma zamanı (RRT) tarafından | 1,01 | 1,01 | 1,01 |
| [1,00 < RRT < 1.10] | |||
| Molar etkinliği | 314 GBq/µmol | > 370 GBq/µmol | > 370 GBq/µmol |
| [≥ 3.7 GBq/µmol] | |||
| Toplam taşıyıcı seviye nihai ürün | 3,1 µg | < 1 µg | < 1 µg |
| [≤ 50 µg/doz] | |||
| Toplam kirlilik seviye nihai ürün | ND | ND | ND |
| [≤ 1 µg / doz] | |||
| Maksimum izin verilen enjeksiyon hacmi tabanlı toplam taşıyıcı kitle ≤ 50 µg/doz ve toplam kirlilik kitle ≤ 1 µg/doz | Tüm toplu iş iş | Tüm toplu iş iş | Tüm toplu iş iş |
| Artık alkol içeriği GC tarafından | %8,90 | %9,50 | %9,60 |
| [≤ % 10] | |||
| Rezidüel EtOAc içerik GC tarafından | < 1 ppm | < 1 ppm | < 1 ppm |
| [≤ 5000 ppm] | |||
| Rezidüel MeCN içerik GC tarafından | < 1 ppm | < 1 ppm | < 1 ppm |
| [≤ 410 ppm] | |||
| Spot renk testi tarafından kalan K222 | Pass | Pass | Pass |
| [< 50 µg/mL] | |||
| Filtre membran bütünlüğü testi | Pass | Pass | Pass |
| [kabarcık işaret ≥ 50 psi] | |||
| Bakteriyel endotoxins | Pass | Pass | Pass |
| [≤ 175 EU/toplu] | |||
| Gamma spektroskopisi tarafından radionuclidic saflık | Pass | Pass | Pass |
| [> % 99.5] | |||
| Kısırlık | Pass | Pass | Pass |
| [USP < 71 > gereksinimlerini karşılamak] |
Tablo 1: kalite kontrol (QC) sınama verileri üç doğrulama grup için Özet. EOB = sonu bombardımanı; EOS = sonu sentezi; ND algılanan = değil.
Şekil 1: [18F] CFA radiosynthesis düzeni. MMT Monomethoxytrityl =. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 2: el ile bir sentez tercüme birim işlemleri otomatik bir dizisini. (A) Bu panel [18F] el ile sentezi üst düzey adımlara genel bir bakış verir CFA. (B) bu panelin üst düzey adımların her birini gerçekleştirmek için gereken temel yordamları gösterir. (C) Radiosynthesizer özel birim işlemleri temel işlemleri gerçekleştirmek için kullanılan kartları olarak gösterilir. Her ünite çalışma, kendi parametre değerleri vardır (altı çizili olarak görüntülenir) hangi yazılım yoluyla yapılandırılır. Gösterim "R1" ve "R2" belirtmek tepki damarları #1 ve #2, sırasıyla. Reaktif numaralara karşılık gelen reaktifler Şekil 4' te tanımlanır. Birim işlemler dizisi dizisi olarak kaydedilir ve otomatik sentez gerçekleştirmek için yazılım tarafından yürütülen. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Resim 3: bir sentez programın oluşturmak için radiosynthesizer (ELIXYS) yazılım arayüzü ekran. Birim işlemleri bir sürükle ve bırak arabirimini kullanarak film şeridi istediğiniz sırayla yerleştirilir. Bu ekran görüntüsü, bir tepki ünite çalışma seçilir ve düzenlenebilir parametre değerlerini ekranın ana bölümünde gösterilir. Bu örnekte, fluorination reaksiyon reaksiyon gemi #1 (120 ° C'de mühürlü) etkin karıştırma ile 10 dakika içinde yapılacaktır. Reaksiyon süresi geçtikten sonra gemi 35 ° C ila soğutmalı. Ayrıntıları diğer birim işlemleri için programlanabilir parametre değerleri Ek malzeme, Bölüm 3gösterilir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 4: reaktif yapılandırma ekranı ekran. [18F] CFA sentez sırası için tüm reaktifler bileşen seçimi alanında vurgulanmış gösterilen tek kullanımlık Kaset #1, içine yüklenir. Burada açıklanan [18F] CFA sentezi için 1.0 mg / K2CO3 Eluent olduğunu + K222 5.0 mg H2O/0.5 mL MeCN, öncü 0.4 ml CFA habercisi MeCN 0.6 ml 6 mg ve HPLC mobil faz 85:15 v /v 25 mM amonyum asetat: etanol. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 5: Radiosynthesizer kurulum [18F] sentezi için CFA. (A)bu kaset sıvı yolları, bağlantıları kartuşları ve aktarmak için bağlantı gösteren bir şematik arıtma/formülasyonu modülü radiosynthesis modülü son ham ürün. (Her iki modülleri tek bir bilgisayar ve yazılım arayüzü ile kontrol edilir.) (B) [18F] CFA sentezi için hazırlık sonra sıcak bir hücre içindeki radiosynthesizer fotoğrafı bu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 6: arıtma/formülasyonu modülü denetim arabirimi ekran görüntüsü. Bu ekran HPLC ve formülasyon alt sistemleri sentez kurulum sırasında el ile denetlemek için operatör tarafından erişilir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 7: ön çalışma denetim listesi ekran. Operatör sistemde yüklü kaset seri numarasını girdikten ve kapalı sistem edilmiş düzgün yapılandırılmış ve sentezi için hazırlanan emin olmak için her öğeyi iade etmeniz gerekir. Bu bölümlere ek olarak, operatör de için bir ad ve açıklama sentezi (Bölüm 1) çalıştırın ve çok numaralar tüm kimyasalları (Bölüm 2) kullanılan ve tüm reaktör video görüntülerini düzgün çalıştığını doğrulamak için sordu istenir (Bölüm 6). Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 8: Ekran görüntüsü [18F] CFA sentez sıra çalışırken radiosynthesizer yazılım. Yazılım birim işlem sırası film şeridi alanında görüntüler. Tamamlanmış işlemleri silik ve beyaz vurgulanmış, geçerli işlemi gri renkle vurgulanır ve yaklaşan işlemleri koyu gri renkle gösterilir. Ekranın merkezi alanı geçerli sistem durum (reaktör video görüntülerini ve sensör verileri) yanı sıra hangi alt yürütülmekte olan, dahil olmak üzere etkin birim işlem durumunu gösterir. Bu belirli tepki ünite çalışma fluorination tepkidir. Temp alanında Reaktör sıcaklığı (programlanmış) hedef sıcaklık yanında görüntülenir. Bu aşağıda, faaliyet alanı reaksiyon adımla ilişkili üç sensörler radyasyon sensör değerleri görüntüler. Son olarak, sol tarafta bir video reaktör şişe canlı bir görünümünü gösterir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Şekil 9: Ekran görüntüsü [18F] sentezi sırasında arıtma ünite çalışma çalışırken radiosynthesizer Kullanıcı arabiriminin CFA. UV dedektörü ve radyasyon dedektörü çıkışlarını arıtma/formülasyonu modülünün gerçek zamanlı merkezi grafikte görüntülenir. Ek geribildirim--dan dedektörleri ve HPLC Pompa ekranın sağ tarafında gösterilir. Operatör ürün tepe tepe görünmeye başladığında geçici olarak ürün seçerek ve tam tepe gördüm sonra geri atık için geçiş yapma toplar. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.
Discussion
Bu iletişim kuralı el ile sentezi Protokolü otomatikleştirme zaman klinik sınıf izleyici formülasyonu üretimi elde etmek için alınması gereken temel adımları tanımlar. Kalite kontrol geliştirme de dahil olmak üzere tüm geliştirme döngüsü radiotracer [18F] tarafından örneklenir CFA (dCK etkinliği görüntüleme için). Özellikle dikkat otomatik sentez değiştirme için klinik kullanım için İzleyici'nın uygunluk sağlamak için ödeme yapıldı. Sentez basic oluşum öyle aynı derecede belgili tanımlık harekete geçirmek [18F] Flor, radiofluorination habercisi molekülü, ara kartuşu arıtma, koruma grubu kaldırma ve yarı partiye hazırlık HPLC arıtma ve formülasyon üzerine kuruludur. enjeksiyon için. Bu temel işlemleri 18F etiketli evde beslenen hayvan tarayıcıları büyük çoğunluğu sentezi için yeterli bir standart repertuvar oluşturan.
Sentez sergilerken, reaktifler ve onların kalite güvencesi ile önem klinik kullanım için seçimdir. Sahte sentezi (sadece solventler) gerçekleştirerek doğru programlama ve uygun bağlantı sağlanması sentez radyoaktivite ile gerçekleştirildiğinde beklenmedik hataları ortadan kaldırmak için zorunludur. Sonraki sentez optimizasyonlar (çözücüler, birimler, tutarlar, sıcaklık, tepki süreleri ve arıtma koşullar) gelişiminde belirli evde beslenen hayvan izleyici bağlıdır. Bunlar klinik kullanım için sıkı gereksinimleri karşılaması gerekir gibi bu deneyler sırasında belirli odak elde edilebilir, nihai ürün kimyasal ve radiochemical saflık parlıyordu. Güvenilir bir şekilde saf bir ürün daha düşük ama yeterli etkinlik verimleri üretir bir sentez zaman zaman başarısız bir risk sahip daha yüksek verimli bir işlem genellikle tercih edilir. Sonra sentez yeterli duruma getirilmiş, son işlem doğrulama sınamalarını (klinik uygunluk sağlamak için düzenleyici bir gereklilik) geçmesi gerekir. Doğrulanmış sentez yöntemi sonra klinik kullanım için evde beslenen hayvan izleme üretmek için kullanılabilir. Ne zaman evde beslenen hayvan izleyici doğrulanmış yöntemine göre sentezleme, standart işletim yordamlar iyice takip edilmelidir. Uyum sağlamak için yazılım sentez başlatmak için Çalıştır ' ı tıklattıktan sonra tamamlanması önemli adımlar yoluyla bir ön çalışma denetim listesi onaylamak operatör için programlanmıştır. Sistem otomatik bir biçimde sentezi gerçekleştirir, arıtma adım el ile müdahale gerektirir. Işleç gerekir, bu nedenle, kromatografik ekran HPLC arıtma adımı sırasında yakından gözlemlemek ve el ile gerçek zamanlı olarak başlatılması ve durdurulması ürün kesir toplama ne zaman giriş için.
İçinde bizim Otomasyon ve en iyi duruma getirme çabalarının [18F] CFA sentezi için biz yarı partiye hazırlık HPLC arıtma yöntemi ürün karışımı enjekte edilebilir bir çözücü sistemi amonyum asetat çözüm ve alkol oluşan kullanarak aerodinamik ; Bizim önceki yöntem çözücü arıtma16sonra değişimi için ek bir adım gereklidir. Sonraki formülasyonu süreci, bu nedenle sadece alkol içeriği izin düzeyleri ve ikisi de seyreltme tarafından gerçekleştirilebilir onun isotonicity emin olmak için toplanan fraksiyonunun azaltmak gerekiyor. Formülasyon adım değişken hacim eklemeler NaCl-çözümleri saflaştırılmış ürün Kesir ile değişken için hesap formülasyon modülü izin vermek için tek bir formülasyon birim işlemi oluşan ikinci bir program kullanılarak gerçekleştirildi HPLC arıtma sonra elde edilen birim. Toplanan ürün kesir birim yerine sabit olduğu üzere ayarlanmışsa, formülasyon ünite çalışma bağımsız bir program için ihtiyaç kaçınarak ana sentez programın dahil. El ile müdahale önlemek için alternatif bir yaklaşım formülasyonu modülü tüm işlevselliğini kullanmak olacaktır (Örneğin, saflaştırılmış kaydedici su ve seyreltik, tuzak C18 katı fazlı ayıklama kartuş üzerinde yıka, sabit bir alkol hacmi ile elute ve son olarak, serum birimi ile sabit bir seyreltik).
Burada otomatikleştirme ve klinik kullanımı için bir sentez iletişim kuralı doğrulama için sunulan tekniği oldukça genel olması amaçlanmıştır. Radiosynthesizer (ELIXYS) seçim immobilizasyonu geniş bir otomatik ve doğrulanmış. Bu karmaşık 3-pot immobilizasyonu, içerir veya yüksek sıcaklık uçucu çözücüler içeren immobilizasyonu. Bir sentez en iyi duruma getirme yazılım programı parametreleri değiştirerek elde edilebilir. Synthesizer örnekleri radyo-TLC veya radyo-HPLC analiz için kaldırılması reaksiyon kapları konumlandırma gibi değişikliklerin etkisini izlemek için özelliklere sahiptir. Ancak, sistem değişiklikleri sistem şu anda çok düşük reaktif birimlerine (~ 5-20 µL), ara ürün damıtma veya işleme [18F] taşıma için izin vermez AlF, 68Ga, ya da diğer radiometals. Otomatik olarak el ile sentezi gibi adımlar içerir ve onlar hile olamaz, otomasyon ve doğrulama başka bir radiosynthesizer platformu ile uygun olabilir.
Bu eser bir Protokolü [18F] otomatik üretimi için geliştirme üzerine odaklanmıştır, ancak klinik kullanım, birçok diğer evde beslenen hayvan tarayıcıları sentezi için CFA klinik üretim için uygun bir şekilde aynı mantığı takip otomatik hale ve yöntemleri. Burada sunulan yöntem, biz de otomatik sentezi 9 - adapte olması (4-[18F] fluoro - 3-[hydroxymethyl] butil) guanin ([18F] FHBG) ve klinik kullanımı için onaylanmış. Kullanıcı tarafından oluşturulan iletişim kuralları için yükledi ve SOFIE Probe ağ, paylaşım sentez programları için bir web portalı üzerinden indirilen ve belgeleri farklı radiopharmacy siteleri27arasında ilişkili. Bu çabaları toplumda bir tekrarından kaçınmak ve çok merkezi klinik çalışmalar evde beslenen hayvan görüntü içeren kolaylaştırmak.
Disclosures
University of California vekiller teknoloji Jeffrey Collins ve R. Michael van Dam tarafından icat edilmiştir SOFIE için lisanslı olması ve eşitlik içinde SOFIE lisans işlemin parçası olarak almış. Ayrıca, R. Michael van Dam bir kurucusu ve SOFIE danışman olduğunu. Bu düzenleme koşulları incelenmeli ve University of California, Los Angeles, çıkar çatışması politikası doğrultusunda tarafından onaylanmalıdır. Eric Schopf ve Christopher Drake çalışanları ve hissedarları SOFIE vardır.
Acknowledgments
Bu eser kısmen Ulusal Kanser Enstitüsü (R44 CA216539) ve moleküler görüntüleme için Ralph ve Marjorie Crump Crump UCLA Enstitüsü tarafından yapılan bir bağış UCLA vakıf tarafından desteklenmiştir.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ELIXYS FLEX/CHEM | Sofie (Culver City, CA, USA) | 1010001 | Radiosynthesizer |
| Radiosynthesizer cassette | Sofie (Culver City, CA, USA) | 1861030400 | Cassette for ELIXYS FLEX/CHEM |
| ELIXYS PURE/FORM | Sofie (Culver City, CA, USA) | 1510001 | Radiosynthesizer purification module |
| [O-18]H2O | IBA RadioPharma Solutions (Reston, VA, USA) | IBA.SP.065 | >90% isotopic purity |
| [F-18]fluoride in [O-18]H2O | UCLA | N/A | Produced in a cyclotron (RDS-112; Siemens; Knoxville, TN, USA) by the (p,n) reaction of [O-18]H2O. Bombardment at 11 MeV using a 1 mL tantalum target with havar foil. |
| Deionized water | UCLA | N/A | Purified to 18 MΩ and passed through 0.1 µm filter |
| Acetonitrile (MeCN) | Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) | 271004 | Anhydrous, 99.8% |
| Ethanol (EtOH) | Decon Laboratories, Inc. (King of Prussia, PA, USA) | 2701 | Anhydrous, 200 proof |
| Sodium hydroxide (NaOH) solution | Merck (Burlington, MA, USA) | 1.09137.1000 | 1M solution |
| Hydrochloric acid (HCl) solution | Fisher Chemical (Hampton, NH, USA) | SA48-500 | 1M solution |
| Ethyl acetate (EtAc) | Fisher Chemical (Hampton, NH, USA) | E195SK-4 | HPLC grade |
| Sodium chloride (NaCl) | Fisher Chemical (Hampton, NH, USA) | S-640-500 | USP grade |
| Ammonium acetate | Fisher Chemical (Hampton, NH, USA) | A639-500 | HPLC grade |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Fisher Chemical (Hampton, NH, USA) | P-208-500 | Certified ACS |
| CFA precursor | CalChem Synthesis (San Diego, CA, USA) | N/A | Custom synthesis |
| Cryptand 222 (K222; Kryptofix 2.2.2) | ABX Advanced Biochemical Compounds (Radeberg, Germany) | 800.1000 | >99% |
| Sodium chloride (NaCl) solution (saline) | Hospira (Lake Forest, IL, USA) | 0409-4888-02 | 0.9%, for injection, USP grade |
| Silica cartridge | Waters (Milford, MA, USA) | WAT051900 | Sep-pak Classic |
| Quaternary methylammonium (QMA) cartridge | Waters (Milford, MA, USA) | WAT023525 | Sep-pak Light Plus |
| Sterile syringe filter (0.22 µm) | Millipore Sigma (Burlington, MA, USA) | SLGSV255F | Millex-GV |
| Glass V-vial (5 mL) | Wheaton (Millville, NJ) | W986259NG | Used for reaction vessels |
| Septa | Wheaton (Millville, NJ) | 224100-072 | Used for reagent vials |
| Crimp cap | Wheaton (Millville, NJ) | 224177-01 | Used for reagent vials |
| Amber serum vial (2 mL) | Voigt (Lawrence, KS, USA) | 62413P-2 | Used for reagent vials |
| Magnetic stir bar | Fisher Scientific (Hampton, NH, USA) | 14-513-65 | Used for reaction vessels |
References
- Phelps, M. E. Positron emission tomography provides molecular imaging of biological processes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 97 (16), 9226-9233 (2000).
- Kitson, S., Cuccurullo, V., Ciarmiello, A., Salvo, D., Mansi, L. Clinical Applications of Positron Emission Tomography (PET) Imaging in Medicine: Oncology, Brain Diseases and Cardiology. Current Radiopharmaceuticalse. 2 (4), 224-253 (2009).
- Sengupta, D., Pratx, G. Imaging metabolic heterogeneity in cancer. Molecular Cancer. 15, 4 (2016).
- Rabinovich, B. A., Radu, C. G. Imaging Adoptive Cell Transfer Based Cancer Immunotherapy. Current Pharmaceutical Biotechnology. 11 (6), 672-684 (2010).
- Matthews, P. M., Rabiner, E. A., Passchier, J., Gunn, R. N. Positron emission tomography molecular imaging for drug development. British Journal of Clinical Pharmacology. 73 (2), 175-186 (2012).
- Hargreaves, R. The Role of Molecular Imaging in Drug Discovery and Development. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 83 (2), 349-353 (2008).
- Radiosynthesis Database of PET Probes (RaDaP). , Available from: http://www.nirs.qst.go.jp/research/division/mic/db2/ (2017).
- 18F-Database of Imaging Radiolabelled Compounds (DIRAC). , Centre National de la Recherche Scientifique. Available from: http://www.iphc.cnrs.fr/dirac/ (2013).
- Keng, P. Y., Esterby, M., van Dam, R. M. Emerging Technologies for Decentralized Production of PET Tracers. Positron Emission Tomography - Current Clinical and Research Aspects. Hsieh, C. -H. , InTechOpen. London, UK. 153-182 (2012).
- Lazari, M., Irribarren, J., Zhang, S., van Dam, R. M. Understanding temperatures and pressures during short radiochemical reactions. Applied Radiation and Isotopes. , 82-91 (2016).
- Lazari, M., et al. ELIXYS - a fully automated, three-reactor high-pressure radiosynthesizer for development and routine production of diverse PET tracers. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (EJNMMI) Research. 3 (1), 52 (2013).
- Claggett, S. B., Quinn, K., Lazari, M., Esterby, J., Esterby, M., van Dam, R. M. A new paradigm for programming and controlling automated radiosynthesizer. Journal of Nuclear Medicine. 53 (suppl. 1), 1471-1471 (2012).
- Claggett, S. B., Quinn, K. M., Lazari, M., Moore, M. D., van Dam, R. M. Simplified programming and control of automated radiosynthesizers through unit operations. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (EJNMMI) Research. 3, 53 (2013).
- Lazari, M., et al. Fully Automated Production of Diverse 18F-Labeled PET Tracers on the ELIXYS Multireactor Radiosynthesizer Without Hardware Modification. Journal of Nuclear Medicine Technology. 42 (3), 203-210 (2014).
- Lazari, M., et al. Fully-automated synthesis of 16β-18F-fluoro-5α-dihydrotestosterone (FDHT) on the ELIXYS radiosynthesizer. Applied Radiation and Isotopes. 103, 9-14 (2015).
- Collins, J., et al. Production of diverse PET probes with limited resources: 24 18F-labeled compounds prepared with a single radiosynthesizer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 114 (43), 11309-11314 (2017).
- Drake, C., et al. Enzymatic Radiofluorination of Biomolecules: Development and Automation of Second Generation Prosthetic on ELIXYS Radiosynthesizer. Journal of Nuclear Medicine. 58 (supplement 1), 1 (2017).
- Gobbi, L. C., et al. Identification of Three Novel Radiotracers for Imaging Aggregated Tau in Alzheimer's Disease with Positron Emission Tomography. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (17), 7350-7370 (2017).
- Ippisch, R., Maraglia, B., Sutcliffe, J. Automated production of [18F]-F-Py-peptides. Journal of Nuclear Medicine. 57, 275 (2016).
- Chen, H., et al. AMG 580: A Novel Small Molecule Phosphodiesterase 10A (PDE10A) Positron Emission Tomography Tracer. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 352 (2), 327-337 (2015).
- Waldmann, C. M., et al. An Automated Multidose Synthesis of the Potentiometric PET Probe 4-[18F]Fluorobenzyl-Triphenylphosphonium ([18F]FBnTP). Molecular Imaging and Biology. 20 (2), 205-212 (2018).
- Ravert, H. T., et al. An improved synthesis of the radiolabeled prostate-specific membrane antigen inhibitor, [18F]DCFPyL. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 59 (11), 439-450 (2016).
- Betthauser, T. J., et al. Characterization of the radiosynthesis and purification of [18F]THK-5351, a PET ligand for neurofibrillary tau. Applied Radiation and Isotopes. 130, 230-237 (2017).
- Shu, C. J., et al. Novel PET probes specific for deoxycytidine kinase. Journal of Nuclear Medicine. 51 (7), 1092-1098 (2010).
- Kim, W., et al. [18F]CFA as a clinically translatable probe for PET imaging of deoxycytidine kinase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (15), 4027-4032 (2016).
- Barrio, M. J., et al. Human Biodistribution and Radiation Dosimetry of 18F-Clofarabine, a PET Probe Targeting the Deoxyribonucleoside Salvage Pathway. Journal of Nuclear Medicine. 58 (3), 374-378 (2017).
- SOFIE. Sofie Probe Network. , Available from: http://www.sofienetwork.com/ (2018).
