Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

خلاصة المرحلة الصلبة [4.4] سبيروسيكليك أوكسيميس

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

Summary

نقدم هنا بروتوكولا لإثبات طريقة فعالة لتجميع هيتيروسيكليس سبيروسيكليك. وتستخدم خمس خطوات عملية توليف المرحلة الصلبة وتجديد استراتيجيات رابط مايكل. عموما من الصعب تجميع، نقدم وسيلة قابلة لتخصيص لتركيب الجزيئات سبيروسيكليك غير قابلة للوصول إلى النهج الحديثة الأخرى.

Abstract

كذلك يلتمس طريقا اصطناعية مريحة هيتيروسيكليس سبيروسيكليك بعد بسبب الاستخدام المحتمل للجزيء في النظم البيولوجية. عن طريق توليف المرحلة الصلبة، يمكن بناؤها تجديد استراتيجيات رابط مايكل (REM)، وسيكلواديشن 1، 3-حلقية، مكتبة هيتيروسيكليس هيكلياً مشابهة، على حد سواء مع ودون مركز سبيروسيكليك،. المزايا الرئيسية لتوليف الصلبة-الدعم كما يلي: أولاً، كل خطوة رد فعل يمكن أن يكون الدافع للإنجاز باستخدام فائض كبير من الكواشف أسفر عن الغلات العالية؛ المقبل، واستخدام المواد المتاحة تجارياً انطلاق والكواشف إبقاء التكاليف منخفضة؛ وأخيراً، خطوات رد الفعل سهلة لتنقية عن طريق الترشيح بسيطة. وتتمثل الاستراتيجية رابط REM جذابة بسبب إمكانية إعادة التدوير وطبيعة تراسيليس. وبمجرد الانتهاء من نظام رد فعل، الرابط يمكن إعادة استخدامها عدة مرات. في توليفة الصلبة-المرحلة نموذجية، يحتوي المنتج على جزء من أو رابط كلها، التي يمكن أن تكون غير مرغوب فيها. رابط REM "تراسلس" ونقطة المرفق بين المنتج والبوليمر يتم تمييزه. دياستيريوسيليكتيفيتي عالية من سيكلواديشن 1، 3-حلقية إينتراموليكولار توثيقاً جيدا. المحدودة التي إينسولوبيليتي دعم قوي، تطور رد فعل يمكن فقط رصد بإجراء تغيير في المجموعات الوظيفية (أن وجدت) عن طريق مطيافية الأشعة تحت الحمراء (IR). وهكذا، لا يمكن تميزت الهيكلية تحديد وسيطة مطيافية الرنين المغناطيسي النووي التقليدية (الرنين المغناطيسي النووي). قيود أخرى مفروضة على هذا الأسلوب تنبع من التوافق من البوليمر/الرابط لمخطط التفاعل الكيميائي المطلوب. هنا نحن تقرير بروتوكول يسمح لإنتاج هيتيروسيكليس سبيروسيكليك أنه، مع تعديلات بسيطة، يمكن أن يكون آليا مع تقنيات الفائق مريحة.

Introduction

رغم الاكتشافات الحديثة باستخدام هيتيروسيكليس سبيروسيكليك فونكتيوناليزيد عالية في عدد من النظم البيولوجية1، طريقا مريحة لا يزال ضروريا لصناعتها سهلة. وتشمل هذه النظم والاستخدامات لهذه هيتيروسيكليس: MDM2 تثبيط وأخرى أنشطة السرطان2،3،،من45، إنزيم تثبيط6،7،8 ، نشاط المضادات الحيوية9،10، فلوري علامات10،،من1112، ملزمة للحمض النووي وأما يسبر،،من1314 15 والجيش الملكي النيبالي استهداف16، جنبا إلى جنب مع العديد من التطبيقات المحتملة للمداواة17،،من1819. مع تزايد طلب على هذه هيتيروسيكليس، الأدب الحالية ما زالت منقسمة حول مسار الاصطناعية التي هي أفضل. استخدام النهج الاصطناعية الحديثة لهذه المشكلة إيساتين ومشتقات إيساتين كبداية المواد لمجموعة متنوعة من هيتيروسيكليس،من2021، معقدة من ترتيبات جديدة إينتراموليكولار22،23 ،،من2425، لويس حمض1،،من2627 أو المعادن الانتقالية الحفز17،،من2829، 30أو31من العمليات غير متماثل. بينما هذه الإجراءات قد حققت نجاحا في إنتاج أوكسيميس سبيروسيكليك محددة مع وظائف محدودة، استراتيجية اصطناعية لإنتاج مكتبة جزيئات ذات دياستيريوسيليكتيفيتي عالية قد استكشفت نسبيا أقل32.

هذه التقنية المقدمة هنا يبين أن هذه الجزيئات من الفائدة يمكن أن تتولد باستخدام عدد من التقنيات الاصطناعية مفهومة جيدا بالترادف. البدء بتركيب جزيء على دعامة متينة باستخدام رابط REM وسليل إينتراموليكولار نيتروناتي-اوليفينيه سيكلواديشن (ISOC)، تنشر المسار المقترح طريقا غير خطية، تتميز بالسندات قطع في نظام الحلقات، وترك الحلقية فونكتيوناليزيد عالية. REM linkers، المعروف للراحة وإمكانية إعادة التدوير، الاستفادة من دعم متين لتوليف الأمينات الثالثية33. نظراً لسهولة تنقية المعتمدين لدى رابط REM عن طريق الترشيح بسيطة، يوفر هذا الأسلوب توليف المرحلة الصلبة العلماء مع رابط القابلة لإعادة التدوير وتراسيليس، التي استخدمت هنا. بمجرد اكتمال رد فعل، يتم إعادة إنشاء رابط REM ويمكن إعادة استخدامه عدة مرات. رابط REM أيضا تراسلس لأنه، خلافا للعديد من المرحلة الصلبة linkers، هو نقطة المرفق بين المنتج والبوليمر تمييزه34،35. أيضا مدروسة ومفهومة رد فعل ISOC، مفيدة في تركيب بيروليدين أوكسيميس36،37. ربما المعروف سيكلواديشن 1، 3-حلقية، وردود الفعل هذه تشكل عدد من هيتيروسيكليس مع دياستيريوسيليكتيفيتي عالية38،39،40،،من4142 , 43 , 44 , 45-استخدام تقنية ISOC REM إلى جانب تعديل تخليق جزيئات سبيروسيكليك غلة منتج دياستيريوسيليكتيفي عالية. هنا، نحن تقرير عن كفاءة إنتاج أوكسيميس سبيروسيكليك باستخدام نهج جديد اصطناعية، الجمع بين اثنين من مسارات مفهومة جيدا ومواد انطلاق متاحة بسهولة.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

تحذير: الرجاء مراجعة صحائف بيانات السلامة المادية ذات الصلة (MSDS) قبل الاستخدام. العديد من المواد الكيميائية المستخدمة في هذه التوليفات شديدة السمية والمسببة للسرطان. الرجاء استخدام جميع ممارسات السلامة المناسبة عند القيام بردود الفعل التالية، بما في ذلك استخدام الضوابط الهندسية (غطاء الدخان والطيف الأشعة تحت الحمراء والرنين المغناطيسي النووي) ومعدات الحماية الشخصية (نظارات واقية، وقفازات، معطف مختبر، كامل طول السراويل، و أحذية أغلقت تو).

1-مايكل إضافة فورفوريلاميني إلى رابط REM

ملاحظة: مدة هذه الخطوة 25 دقيقة للإنشاء و 24 ساعة من وقت رد الفعل.

  1. أضف 1 غ (1 equiv.) REM راتنج، 20 مل (20 equiv.) من dimethylformamide (DMF)، و 2.4 مل من فورفوريلاميني إلى سفينة رد فعل المرحلة الصلبة 25 مل.
  2. تحرض السفينة الرد في 24 ساعة في درجة حرارة الغرفة استخدام شاكر عقب الشروع في رد الفعل. هو توج السفينة أثناء عملية التفاعل.
    ملاحظة: تأكد من أن الراتنج لا تجلس في الجزء السفلي من السفينة ويمزج جيدا.
  3. واستنزاف الحل أغسل الراتنج 1 x مع 5 مل DMF بعد الانتهاء من رد فعل.
    1. ثم، يغسل الراتنج 4 x، بالتناوب بين 5 مل الميثان (DCM) و 5 مل من الميثانول.
    2. وبعد يغسل، الجافة الراتنج جيدا بالهواء المضغوط في وعاء التفاعل لمدة 30 دقيقة.
    3. رصد التقدم المحرز في رد فعل لتغيير في الأشعة تحت الحمراء تمتد الترددات، كما هو مبين في الجدول 1.

2-الترادف مايكل سيكلواديتيون إضافة/1، 3-حلقية

ملاحظة: مدة هذه الخطوة 25 دقيقة للإنشاء و 48 ساعة من وقت رد الفعل.

  1. أخذ الراتنج الجافة وإضافة 1.48 مل (5 equiv.) إثيل (الشاي) و 10 مل من التولوين الجافة 0.637 ز (2 equiv.) من نيترو-اوليفينيه إلى وعاء التفاعل.
  2. أضف 1 مل (4 equiv.) من كلوريد تريميثيلسيليل (تمسكل) إلى وعاء التفاعل في غطاء دخان جيد التهوية.
    تنبيه: رد الفعل هذا سوف يشكل غاز HCl. لا في آب وعاء التفاعل حتى لقد تم الإفراج عن الغاز تحت غطاء دخان.
  3. بشكل أمن في آب وعاء التفاعل وتحرض على استخدام شاكر ل 48 ساعة في درجة حرارة الغرفة. ضمان أن الراتنج يمزج جيدا مع الكواشف.
  4. إخماد رد فعل مع 5 مل من الميثانول.
    1. واستنزاف الحل من السفينة، ثم يغسل الراتنج 4 x، بالتناوب بين 5 مل DCM و 5 مل من الميثانول.
    2. وبعد يغسل، الجافة الراتنج جيدا بالهواء المضغوط في وعاء التفاعل لمدة 30 دقيقة.
    3. رصد التقدم المحرز في رد فعل عن طريق مراقبة تغيير في الأشعة تحت الحمراء تمتد الترددات، كما هو مبين في الجدول 1.

3-خاتم افتتاح إيسوكسازولي الراتنج زمنياً الفلوريد تترا-n-بوتيلامونيوم

ملاحظة: مدة هذه الخطوة 10 دقيقة لتركيب و 12 ساعة من وقت رد الفعل.

  1. ضع 1 مل من جفاف رباعي هيدرو الفوران (THF) في وعاء التفاعل مع الراتنج الجافة. ثم قم بإضافة مل 1.24 (2 equiv.) م 1 تترا-n-بوتيلامونيوم الفلوريد (تباف) في THF إلى وعاء التفاعل.
  2. استخدام شاكر، تحرض الحل بالنسبة ح 12 في درجة حرارة الغرفة، وضمان أن الراتنج يمزج جيدا مع الحل.
  3. واستنزاف الحل أغسل الراتنج 1 x مع 5 مل THF بعد الانتهاء من رد فعل.
    1. ثم، يغسل الراتنج 4 x، بالتناوب بين 5 مل DCM و 5 مل من الميثانول.
    2. وبعد يغسل، الجافة الراتنج جيدا بالهواء المضغوط في وعاء التفاعل لمدة 30 دقيقة.
    3. رصد التقدم المحرز في رد فعل عن طريق مراقبة تغيير في الأشعة تحت الحمراء تمتد الترددات، كما هو مبين في الجدول 1.

4- N-الألكلة الحلقية راتنج زمنياً لتشكيل أمين رباعي

ملاحظة: مدة هذه الخطوة 10 دقيقة لتركيب و 24 ساعة من وقت رد الفعل.

  1. أن الراتنج الجافة في وعاء التفاعل وإضافة 5 مل DMF.
    1. ثم أضف 1 مل هاليد الألكيل (10 equiv.) للسفينة وتحرض على استخدام شاكر ل 24 ساعة في درجة حرارة الغرفة. ضمان شامل خلط الراتنج مع الكواشف.
  2. واستنزاف الحل أغسل الراتنج 1 x مع 5 مل DMF بعد الانتهاء من رد فعل.
    1. ثم، يغسل الراتنج 4 x، بالتناوب بين 5 مل DCM و 5 مل من الميثانول.
    2. وبعد يغسل، الجافة الراتنج جيدا بالهواء المضغوط في وعاء التفاعل لمدة 30 دقيقة.
    3. رصد التقدم المحرز في رد فعل عن طريق مراقبة تغيير في الأشعة تحت الحمراء تمتد الترددات كما هو موضح في الجدول 1.

5-β-القضاء على أمين رباعي من دعم البوليمر

ملاحظة: مدة هذه الخطوة 15 دقيقة للإنشاء و 24 ساعة من وقت رد الفعل.

  1. تأخذ الراتنج الجافة وأضف 3 مل DCM إلى وعاء التفاعل.
    1. ثم قم بإضافة 1.5 مل (5 equiv.) من الشاي إلى وعاء التفاعل تنشق الحلقية من دعم البوليمر.
    2. تحرض على استخدام شاكر لح 24، ضمان شامل لخلط الراتنج مع الحل. استنزاف الحل من الراتنج.
      ملاحظة: لا تجاهل نظراً للمنتج ملصوق في حل الشاي/DCM.
  2. أغسل الراتنج 4 x، بالتناوب بين 5 مل DCM و 5 مل من الميثانول.
    ملاحظة: عدم تجاهل.
    1. الجمع بين شطف من يغسل جميع خطوات 5.1.2 و 5-2 والتركيز عليه عن طريق التبخر الدنمارك.
    2. تنقية إكسيم سبيروسيكليك من تريتوريشن: إضافة 0.5 مل ميثانول الساخنة حل أية شوائب. سوف تحطم خارج الحل المنتج نقية ويتم جمعها عن طريق الترشيح الجاذبية.
  3. وعقب يغسل اثنين مع 5 مل DCM لإعادة استخدامها في المستقبل الجاف التجارب، دقة الراتنج مع الهواء المضغوط في وعاء التفاعل لمدة 30 دقيقة.
    1. رصد التقدم المحرز في رد فعل عن طريق مراقبة تغيير في الأشعة تحت الحمراء تمتد الترددات، كما هو مبين في الجدول 1.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

كما ورد في الإجراء أعلاه، يبدأ الطريق الاصطناعية إلى أوكسيميس سبيروسيكليك (انظر الشكل 1) مع إضافة مايكل فورفوريلاميني مركب 1، رابط REM، تحمل 2. اللاحقة بالإضافة مايكل وسيكلواديشن 1، 3-حلقية الدعم 2 استخدام العائد مشتقات β-نيتروستيريني مختلف الحلقات المركب 3، إيسوكسازوليديني-سيليلوكسي نمع أربعة مراكز ستيريوجينيك فريدة من نوعها. وتنتج ديسيليليشن 3 مع تباف سبيروسيكليك إكسيم 4، لا تزال ملتزمة برابط المرحلة الصلبة. وبعد ديسيليليشن من 3، هو البوليمر زمنياً 4 ن-يؤلكل مع اليكتروفيليس مختلفة من خيار الغلة ملح أمونيوم، كما رأينا مع مجمع 5. وأخيراً، استخدام β-القضاء الانقسام ومن دعم البوليمر، مجمع 6 يتم إنشاؤه، جنبا إلى جنب مع رابط REM سليمة تماما 1. يمكن إنشاء مكتبة جزيئات سبيروسيكليك وتنقيتها بسهولة استناداً إلى اختيار R1، β-نيتروستيريني وار2، اليكتروفيليس المستخدمة في ن-الألكلة.

لرصد التقدم المحرز في كل خطوة من خطوات رد الفعل هو مبين في الشكل 1، كان عمله مطيافية الأشعة تحت الحمراء على راتنج REM انطلاق 1 وعلى كل وسيطة زمنياً البوليمر 2 - 5 لتحديد ما إذا كان أو لم يكن قد شرع كل خطوة الإنجاز. ويمكن تصنيف هذه مع تغيير في المجموعة الوظيفية، بما في ذلك استرات مترافق أو أونكونجوجاتيد، تريميثيلسيليلس، هيدروكسيلس، وأوكسيميس، المقابلة لإجراء تغيير في وافينومبيرس كما هو مبين في الجدول 1. لم يستخدم تحليل الرنين المغناطيسي النووي رصد التقدم المحرز في كل خطوة منذ وسيطة شكلت ملزمون بدعم البوليمر غير قابلة للذوبان. المقابلة دياستيريوسيليكتيفي نسب (dr) والغلال من ستة منتجات 6a - 6f يرد في الجدول 2. الغلة بين 40 في المائة و 53 في المائة من الغلة الإجمالية التي تسلط الضوء على عائد المتوسط، عالية من بين 80% و 88% لكل خطوة في هذا الطريق خمس خطوات. 1 وذكرت تحليل "ح الرنين المغناطيسي" من خليط النفط الخام المنتج توفير قيم الدكتور.

Figure 1
رقم 1: تقنية ISOC إلى جانب REM لتركيب أوكسيميس سبيروسيكليك عن طريق نظام الحلقات وسيطة. للتخصيص R1 و R2 مجموعات باستخدام مشتقات نيتروستيريني بيتا المتاحة تجارياً والكاشفات alkylating مختلفة، على التوالي، السماح لمكتبة جزيئات مع العمود الفقري سبيروسيكليك مشتركة، المراد إنشاؤه، كما هو موضح في جزيء 6- الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

ابتداء من المواد والمتوسطة الأشعة تحت الحمراء تمتد التردد (سم-1) المجموعات الوظيفية يمكن كشفها الأشعة تحت الحمراء
1 1722 إستر مترافق
2 1731 إستر أونكونجوجاتيد
3 1731 إستر أونكونجوجاتيد
1214 تريميثيلسيليل
4 3600 هيدروكسيل
1731 إستر أونكونجوجاتيد
1655 إكسيم
5 3600 هيدروكسيل
1731 إستر أونكونجوجاتيد
1655 إكسيم

الجدول 1: رصد تفاعلات المرحلة الصلبة بالأشعة تحت الحمراء الطيفي. وقام تحديد تطور رد فعل كل خطوة تتبع التغييرات في ترددات الأشعة تحت الحمراء تمتد من الراتنج REM انطلاق 1 والمواد الوسيطة 2 - 5.

المنتج R1 R2 الدكتور العائد (%)ب
6a فينيل أوكتيل > 99:1 40%
6b فينيل الميثيل نمط 50%
ج 6 4-بروموفينيل الميثيل 96:4 53%
د 6 4-بروموفينيل اليل 96:4 45%
6e 3 و 4-ديميثوكسيفينيل البنزيل 97:3 45%
6f 2، 4-ديتشلوروفينيل الميثيل > 99:1 40%

الجدول 2: خلاصة المرحلة الصلبة N -أوكتيل،-الميثيل،-اليل، والبنزيل، أوكسيميس سبيروسيكليك (6a منتجات - 6f). () نسبة دياستيريوسيليكتيفي تحددها مطيافية "الرنين المغناطيسي النووي ح" 1. (ب) ذكرت الغلة من التوليف خمس خطوات مصممة استناداً إلى تحميل الراتنج REM. يشير العائد الإجمالي من 40%-53% في متوسط 80 – 88% العائد لكل خطوة.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

في نموذجي REM رابط/صلبة-مرحلة تركيبية استراتيجية، قبل إطلاق سراح أمين من دعم قوي، من المهم بشكل ملح أمونيوم رباعي، كما هو موضح في القسم 4 من البروتوكول39. بسبب عائق الفراغية منظومة ثلاثية الحلقات والمجموعات2 R الضخمة (هاليدات البنزيل وأوكتيل)، يمكن استخدام الكواشف alkylating الصغيرة فقط (هاليدات الميثيل واليل) في هذا الرد46. مع تعديل بسيط، مما يسمح لإضافة واستخدام الكواشف أكبر، الفراغية، كان انخفاض صلابة بنية ثلاثية الحلقات قبل أن ن-الخطوة الألكلة بفتح أول حلقة32إيسوكسازوليني. ويتضح هذا في الشكل 1. افتتاح الحلقة الوسيطة ثلاثية الحلقات 3 يخفف من عائق الفراغية التي تسمح بإضافة أي هاليد الألكيل الأساسي المطلوب.

وكان هذا الأسلوب الناجح في الإبلاغ عن بعض القيم الدكتور أعلى في تركيب سبيروسيكليك المركبات30،،من4748. النجاح في دياستيريوسيليكتيفيتي يعزى إلى رد فعل ISOC، الذي يأخذ مجموعة فورفوريلاميني 2 وينشئ نظام جامد، الحلقات 338،،من3940. مزيد من الخطوات، مثل كسر منظومة ثلاثية الحلقات، المحافظة على الطبيعة دياستيريوسيليكتيفي للجزيء ومنح العلماء، في نهاية المطاف، مع المركبات أو أعلى نسب دياستيريوسيليكتيفي من نمط. نفس القدر من الأهمية التفصيل الأسلوب: مع مشتقاتها المعدلة β-نيتروستيريني وغيرها اليكتروفيليس ن-الألكلة، يمكن إجراء مكتبة كبيرة من الجزيئات بسهولة نسبية.

وختاما، بروتوكول دياستيريوسيليكتيفي عالية للبناء عاليا فونكتيوناليزيد، سبيروسيكليك تم تطوير جزيئات طريقا جديدة ISOC REM مقترنة باستخدام. هذا المسار غلة سقالة جامدة، ثلاثية الحلقات من رد فعل ISOC، الذي هو المحافظة دياستيريوسيليكتيفيتي في جميع أنحاء ردود فعل المتبقية. توافر مشتقات β-نيتروستيريني والكاشفات alkylating يجعل الطريق مريحة وفعالة من حيث التكلفة. ومع ذلك، يجب أن أنها لا تتوفر للشراء، وتوليف هذه الكواشف سيكون مطلوباً. هذا هو واحد مثل هذا التقييد للأسلوب، يجري آخر حجم للدورات. وحتى الآن، الطريقة المقترحة مناسبة لبناء إطار سبيروسيكليك 4، [4]. أوجه القصور في أسلوب سيكلواديشن 1، 3-حلقية منع تكوين أحجام عصابة أخرى.

نحن بصدد اختبار إمكانية إعادة التدوير رابط REM المستخدمة في البروتوكول المعروضة هنا، وسيكون هذا التقرير قريبا. وبالإضافة إلى ذلك، سيتم وضع التطبيقات المستقبلية للطريقة المقترحة لاستخدامها في عدد من الاختبارات البيولوجية. توليف اندماجي الفائق لهذه الجزيئات سبيروسيكليك باستخدام هذا الأسلوب يمكن أن تحمل عددا كبيرا من مشتقات سبيروسيكليك، الذي يمكن أن يكون اختبار لأنشطة السرطان في الخلايا السرطانية البشرية. سوف تشمل هذه الاختبارات فحوصات سيتوتوكسيسيتي التجارب وسحب لأسفل، وبقاء ثقافة الخلية.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

الكتاب ليس لها علاقة بالكشف عن.

Acknowledgments

تم تمويل هذا العمل بمنحه من "مجلس بحوث كلية" إلى كانساس هوانغ (جامعة أزوسا باسيفيك-الولايات المتحدة). س. ر. دريسكو هو أحد المستلمين من جون ستوفر المنح الدراسية والمنح البحثية الجامعية جينكاريلا. تلقي غريفين S.A. زمالات البحوث الجامعية S2S من قسم علم الأحياء والكيمياء.

Image 1

دريسكو كودي المؤلف (من اليسار إلى اليمين) والدكتور كيفين هوانغ غريفين سيلاس أجريت التجارب وإعداد المخطوطة. دريسكو كودي هو زميل ستوفر جون ومتلقية "المنح البحثية جينكاريلا". سيلاس هو زميل أبحاث جامعة المحيط الهادئ أزوسا S2S. توفير التوجيه للبحث الدكتور كيفين هوانغ وهو مستلم المنحة مجلس بحوث كلية جامعة أزوسا المحيط الهادئ.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

الكيمياء، العدد 144، توليف المرحلة الصلبة، تجديد رابط مايكل، سيكلواديشن 1، 3-حلقية إينتراموليكولار، هيتيروسيكليس سبيروسيكليك، دياستيريوسيليكتيفيتي ثلاثية الحلقات الوسيطة، وارتفاع
خلاصة المرحلة الصلبة [4.4] سبيروسيكليك أوكسيميس
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Drisko, C. R., Griffin, S. A.,… More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter