Summary
在这里, 我们提出了一个协议, 以证明一种有效的方法, 合成螺旋体杂环。五步过程采用固相合成和再生迈克尔链接器策略。通常很难合成, 我们提出了一个可定制的方法, 合成螺旋体环分子, 否则无法进入其他现代方法。
Abstract
由于螺旋体杂环在生物系统中的潜在应用, 一种方便的杂环合成路线备受追捧。通过固相合成、再生 michael (rem) 链接器策略和 1, 3-偶极环加法, 可以构建一个结构相似的杂环库, 无论是否有螺旋体中心。固支撑合成的主要优点如下: 第一, 每个反应步骤都可以使用大量过量的试剂驱动完成, 从而产生较高的产量;其次, 利用市售的原料和试剂, 将成本保持在较低水平;最后,反应步骤易于通过简单的过滤进行净化。快速眼动链接器策略具有吸引力, 因为它具有可回收性和无迹性。反应方案完成后, 链接器可以重复使用多次。在典型的固相合成中, 产品包含部分或整个链接器, 这可能被证明是不可取的。rem 链接器是 "无痕" 的, 产品与聚合物之间的连接点是无法区分的。分子内1、3-偶极环加成的高亚光选择性是有据可查的。受固体支撑的不溶解性的限制, 反应进展只能通过红外 (ir) 光谱学对官能团 (如果有的话) 的变化进行监测。因此, 中间体的结构识别不能用常规核磁共振 (nmr) 光谱来表征。这种方法的其他局限性来自于聚合物链剂与所需化学反应方案的兼容性。在此, 我们报告了一个协议, 允许方便生产螺旋体杂环, 只需简单的修改, 就可以通过高通量技术实现自动化。
Introduction
尽管最近发现在许多生物系统1中使用高度功能化的螺旋体杂环, 但一个方便的途径仍然是易于制造所必需的。这些杂环的系统和用途包括: mdm2 抑制和其他抗癌活性2,3,4,5, 酶抑制6,7,8, 抗生素活性9,10, 荧光标记10,11, 12, 对映体选择性结合的 dna 探针13,14, 15和 rna 针对16, 以及许多潜在的应用于治疗 17,18,19。随着对这些杂环的需求不断增加, 目前的文献对于哪种合成途径是最好的仍存在分歧。现代合成方法的这个问题使用异锡和异锡衍生物作为起始材料为各种杂环20,21, 复杂分子内重组22,23 ,24,25, lewis 酸1,26,27或过渡金属催化 17,28,29, 30, 或不对称进程31。虽然这些程序成功地生产了功能有限的特定螺旋体血氧基, 但研究了一种合成策略, 以产生具有高环氧选择性的分子库, 相对较少32。
这里介绍的技术表明, 这些感兴趣的分子可以使用一些很好理解的合成技术同时生成。从使用快速眼动链接器和分子内西丽基硝酸-烯烃环加 (isoc) 在固体载体上合成分子开始, 提出的路径展开了一条非线性路径, 其特征是在三环系统中切断了键, 从而留下高度功能化的杂环。快速眼动链接器以其便利性和可回收性而闻名, 它利用坚实的支撑来合成三胺33。由于通过简单过滤可轻松地将其认证为 rem 链接器, 这种固相合成技术为科学家提供了一种可回收且无示的链接器, 并已在此处使用。反应完成后, rem 链接器将被重新生成, 并可多次重复使用。rem 链接器也是无痕量的, 因为与许多固相链接器不同, 产品与聚合物之间的连接点无法区分 34,35。此外, 对 isoc 反应也有很好的研究和了解, 该反应在合成吡咯烷酮类氧基 36,37中非常有用。这些反应也许被更好地称为 1, 3-偶极极环加成, 形成了许多具有高副选择性的杂环 38,39, 40,41, 42,43,44,45. 利用改进的 rem-耦合-isoc 技术合成螺旋体循环分子, 产生了一种高度不相关的选择性产物。在此, 我们报告了螺旋体血氧的有效生产使用一种新的合成方法, 结合了两种众所周知的途径和现成的起始材料。
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Protocol
注意: 使用前请查阅所有相关材料安全数据表 (msds)。这些合成中使用的几种化学物质具有剧毒性和致癌性。在进行以下反应时, 请使用所有适当的安全惯例, 包括使用工程控制 (通风罩、红外和 nmr 光谱仪) 和个人防护设备 (安全护目镜、手套、实验室外套、全长裤子和闭脚鞋)。
1. 在快速眼动器中添加呋喃胺
注: 此步骤的持续时间为设置的25分钟和24小时的反应时间。
- 在 25 ml 固相反应容器中加入1克 (1 等) 快速反应树脂, 加入20毫升 (20 等) 二甲基甲酰胺 (dmf) 和2.4 毫升的呋喃胺。
- 在反应启动后, 使用振动台在室温下搅拌反应容器24小时。在反应过程中, 容器被封顶。
注: 确保树脂不会坐在容器的底部, 并彻底混合。 - 反应完成后, 用5毫升的 dmf 将溶液排出, 用5毫升的 dmf 清洗树脂1x。
- 然后, 清洗树脂 4倍, 在5毫升的二氯甲烷 (dcm) 和5毫升的甲醇之间交替。
- 洗净后, 用反应容器中的压缩空气彻底干燥树脂30分钟。
- 监测红外拉伸频率变化的反应进展, 如表 1所示。
2. 串联 michael adoniton! 1, 3-双极环加法
注: 此步骤的持续时间为设置25分钟和反应时间48小时。
- 取干树脂, 在反应容器中加入 1.48 ml (5 等) 三乙胺 (tea)、10 ml 干甲苯和0.637 克 (2 等) 的硝基烯烃。
- 在通风良好的烟罩中, 在反应容器中加入1毫升 (4 等) 的三甲基氯化物 (tmscl)。
注意: 这种反应会形成 hcl 气体。在气体在通风罩下释放之前, 不要将反应容器盖上。 - 在室温下, 用振动台安全地封盖反应容器, 搅拌48小时。确保树脂与试剂彻底混合。
- 用5毫升甲醇淬火反应。
- 从容器中排出溶液, 然后清洗树脂 4倍, 在 dcm 的5毫升和甲醇的5毫升之间交替。
- 洗净后, 用反应容器中的压缩空气彻底干燥树脂30分钟。
- 通过观察红外拉伸频率的变化来监测反应进展, 如表 1所示。
3. 四正丁基氟铵开放树脂结合异新唑环
注: 此步骤的持续时间为设置10分钟和反应时间12小时。
- 将干四氢呋喃 (thf) 的1毫升与干树脂放在反应容器中。然后, 在反应容器中加入 1 m 四-正基-丁基氟化铵 (tbaf) 1.24 ml (2 等)。
- 使用振动台, 在室温下搅拌溶液 12小时, 并确保树脂与溶液彻底混合。
- 反应完成后, 将溶液排出, 用5毫升的 thf 清洗树脂1x。
- 然后, 清洗树脂 4倍, 在 dcm 的5毫升和甲醇的5毫升之间交替。
- 洗净后, 用反应容器中的压缩空气彻底干燥树脂30分钟。
- 通过观察红外拉伸频率的变化来监测反应进展, 如表 1所示。
4. n-烷基化反应形成第四纪胺
注: 此步骤的持续时间为设置时间为 10分钟, 反应时间为24小时。
- 取反应容器中的干树脂, 加入5毫升的 dmf。
- 然后, 在容器中加入1毫升烷基卤化物 (10 等), 并在室温下使用振动筛搅拌24小时。确保树脂与试剂的彻底混合。
- 反应完成后, 用5毫升的 dmf 将溶液排出, 用5毫升的 dmf 清洗树脂1x。
- 然后, 清洗树脂 4倍, 在 dcm 的5毫升和甲醇的5毫升之间交替。
- 洗净后, 用反应容器中的压缩空气彻底干燥树脂30分钟。
- 通过观察红外拉伸频率的变化来监测反应进展, 如表 1所示。
5. 从聚合物支架中消除第四纪胺的β
注: 此步骤的持续时间为设置时间为 15分钟, 反应时间为24小时。
- 取干树脂, 在反应容器中加入3毫升的 dcm。
- 然后, 在反应容器中加入 1.5 ml (5 等) 的 tea, 将杂环从聚合物支承中分离出来。
- 使用振动筛搅拌 24小时, 确保树脂与溶液彻底混合。从树脂中排出溶液。
注: 不要丢弃, 因为切割的产品在 tea/dcm 解决方案中。
- 将树脂清洗 4倍, 在 dcm 的5毫升和甲醇的5毫升之间交替。
注: 不要丢弃。- 将所有洗涤液的洗脱步骤5.1.2 和 5.2,并通过旋转蒸发浓缩。
- 通过三化纯化螺旋式血氧基: 加入0.5 毫升的热甲醇以溶解任何杂质。纯产品将从溶液中崩溃, 并通过重力过滤收集。
- 用5毫升 dcm 清洗后, 在今后的实验中重复使用, 用压缩空气在反应容器中彻底干燥树脂30分钟。
- 通过观察红外拉伸频率的变化来监测反应进展, 如表 1所示。
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Representative Results
如上述过程所述, 螺旋体血氧的合成路线 (见图 1) 始于迈克尔在化合物1(rem 链接器) 中添加呋喃胺, 以承受2。随后的迈克尔加法和 1, 3-偶极环加成的支持2使用各种β-硝基苯衍生物产生三环化合物3, n-水杨质异恶唑嗪具有四个独特的立体原代中心。3与 tbaf 的脱硅产生螺旋体氧基 4, 仍然与固相链接器结合. 在3的脱酰化后, 聚合物结合4与不同的亲电产物进行n-烷基化, 产生铵盐, 如化合物5所示。最后, 使用β消除从聚合物支撑的裂解, 化合物6产生, 以及完全完整的 rem 链接器1。根据 r 1、β-硝基苯和 r 2 (用于n-烷基化的亲时)的选择, 可以轻松地创建和纯化螺旋体循环分子库。
为了监测图 1所示的每个反应步骤的进展, 在启动的 rem 树脂1和每个聚合物结合中间体2-5 上进行了红外光谱, 以确定每个步骤是否已进入完成。这些可以分类与功能基团的变化, 包括共轭或非共轭酯, 三甲基硅烷, 羟基和氧, 对应于波膜的变化, 如表 1所示。核磁共振分析没有被用来监测每个步骤的进展, 因为所形成的中间体与不溶性聚合物支撑物结合在一起。表 2显示了6种产品的相应选择性比率 (dr) 和产量6a-6f . 40% 至53% 的收益率是总体产量, 在这五步路线中, 每步的平均高收益率在80% 至88% 之间。1h 核磁共振分析的原油产品混合物提供了报告的 dr 值。
图1:rem 耦合-isoc 技术, 用于通过三环系统中间体合成螺旋体血氧基.可定制的 r 1 和r2组分别使用市售的β-硝基苯二酚衍生物和不同的烷基化试剂, 允许创建一个具有共同的螺旋体主干的分子库, 如分子所示6.请点击此处查看此图的较大版本.
| 起始材料和中间体 | 红外拉伸频率 (厘米-1) | 红外可检测的功能组 |
| 1 | 1722 | 共轭酯 |
| 2 | 1731 | 非共轭酯 |
| 3个 | 1731 | 非共轭酯 |
| 1214 | 三甲基硅基 | |
| 4个 | 3600 | 羟基 |
| 1731 | 非共轭酯 | |
| 1655年 | 肟 | |
| 5 | 3600 | 羟基 |
| 1731 | 非共轭酯 | |
| 1655年 | 肟 |
表 1:用红外光谱监测固相反应.通过跟踪起始 rem 树脂1和中间体2-5的红外拉伸频率的变化, 对每一步的反应进展进行了确定.
| 产品 | r1 | r2 | 博士 a | 产量 (%)b |
| 6a | 苯基 | 辛基 | & gt;99:1 | 40% |
| 6b | 苯基 | 甲基 | 95:5 | 50% |
| 6c | 4-溴苯基 | 甲基 | 96: 4 | 50% |
| 6d | 4-溴苯基 | 丙烯 | 96: 4 | 45% |
| 6e | 3, 4-二甲氧基苯基 | 苄 | 97: 3 | 45% |
| 6f | 2, 4-二氯苯基 | 甲基 | & gt;99:1 | 40% |
表 2:固相合成n-辛醇、-甲基、-烯丙基和-苯基、四环氧氧基 (产品 6a-6f ).(a) 非选择性比由1h 核磁共振光谱确定。(b) 所报告的五步合成的收率是根据快速眼动树脂的载荷确定的。40%-53% 的总产率表明, 每一步的平均收益率为 80%-88%。
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Discussion
在典型的 rem linker 固相合成策略中, 在固体支撑释放胺之前, 形成季铵盐至关重要, 如协议39第4节所述。由于三环系统和笨重的 r2基团 (苯基和辛卤化物) 的位阻, 在这一反应中只能使用小的烷基化试剂 (甲基和烯丙基卤化物)。通过简单的改性, 允许添加和使用较大的甾体试剂, 通过打开前32的异烷基化步骤, 降低了三环结构的刚性。如图 1所示。三环中间体3的环开口减轻了位状阻滞, 从而可以添加所需的几乎任何一次烷基卤化物。
该方法成功地报告了螺旋体环化合物 30、47、48合成中的一些最高 dr 值。在亚光选择性的成功归因于 isoc 反应, 它采取的呋喃胺基部为2 ,并创建刚性, 三环系统 3 38, 39,40。进一步的步骤, 如打破三环系统, 保存分子的非选择性性质, 最终提供科学家, 化合物在或高于 95% 5 的选择性比例。同样重要的是该方法的可定制性: 使用改性β-硝基林衍生物和其他用于n-烷基化的电泳, 可以相对容易地制作出大量的分子库。
最后, 开发了一种利用新的 rem 耦合 isoc 途径构建高功能化螺旋体分子的高度选择性协议。这条途径产生一个刚性的, 三环支架从 isoc 反应, 从其中的副核选择性是保守的整个剩余的反应。β-硝基苯衍生物和烷基化试剂的可用性使路线方便且具有成本效益。但是, 如果无法购买, 则需要合成这种试剂。这就是方法的一个这样的限制, 另一个就是周期的大小。目前, 该方法适用于 [4.4] 螺旋体循环框架的构建。1, 3-偶极极环加成方法的局限性, 防止其他环尺寸的形成。
我们正在测试此处介绍的协议中使用的 rem 链接器的可回收性, 并将很快就此进行报告。此外, 该方法今后的应用将在一些生物检测中得到应用。利用这种方法对这些螺旋体循环分子进行高通量组合合成, 可以提供大量的螺旋体循环衍生物, 这些衍生物可以在人类癌细胞中进行抗癌活性测试。这样的测试将涉及细胞毒性检测、下拉实验和细胞培养活力。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作的资金来自教师研究委员会向黄克萨 (美国阿祖萨太平洋大学) 提供的赠款。c. r. 德里斯科是约翰·施陶弗奖学金和根卡雷拉本科生研究补助金的获得者。格里芬获得了生物和化学系的 s2s 本科生研究奖学金。
作者 (从左到右) 科迪·德里斯科、凯文·黄博士和西拉斯·格里芬进行了实验并准备了手稿。科迪·德里斯科是约翰·斯陶弗研究员, 也是根卡雷拉研究资助金的获得者。塞拉斯是 azusa 太平洋大学的 s2s 研究员。黄博士提供研究指导, 是阿祖萨太平洋大学教师研究委员会资助的获得者。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
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![[4.4] 刺环氧基的固相合成](https://cloudfront.jove.com/CDNSource/teasers/58508.jpg)
