Summary
Nous présentons ici un protocole pour démontrer une méthode efficace pour la synthèse d’hétérocycles spirocyclique. Le processus en cinq étapes utilise la synthèse en phase solide et la régénération des stratégies de l’éditeur de liens de Michael. Généralement difficile à synthétiser, nous présentons une méthode personnalisable pour la synthèse de molécules spirocyclique autrement inaccessibles aux autres approches modernes.
Abstract
Une voie commode de synthèse d’hétérocycles spirocyclique est bien recherchée en raison de l’utilisation potentielle de la molécule dans les systèmes biologiques. Par le biais de synthèse en phase solide, régénération des stratégies linker Michael (REM) et cycloaddition 1, 3-dipolaire, une bibliothèque d’hétérocycles structurellement semblables, avec et sans un centre spirocyclique, peut être construit. Les principaux avantages de la synthèse solide-prise en charge sont les suivantes : tout d’abord, chaque étape de la réaction peut être conduit à terme à l’aide d’un grand excès de réactifs, ce qui entraîne des rendements élevés ; Ensuite, l’utilisation de matières premières disponibles dans le commerce et les réactifs maintenir les coûts bas ; Enfin, les étapes de réaction sont faciles à purifier par simple filtration. La stratégie de l’éditeur de liens de REM est attrayante en raison de sa recyclabilité et chimiothèques. Une fois un schéma réactionnel est terminé, l’éditeur de liens peut être réutilisé plusieurs fois. Dans une synthèse en phase solide typique, le produit contienne une partie d’ou l’éditeur de liens entière, qui peut s’avérer indésirable. L’éditeur de liens de REM est « chimiothèques » et le point d’attache entre le produit et le polymère est indiscernable. La diastéréosélectivité élevée de la cycloaddition 1, 3-dipolaire intramoléculaire est bien documentée. Limitée par l’insolubilité de l’appui solide, la progression de la réaction peut seulement être surveillée par un changement dans les groupes fonctionnels (le cas échéant) par la spectroscopie infrarouge (IR). Ainsi, l’identification structurale des intermédiaires ne peut être caractérisée par spectroscopie de classiques par résonance magnétique nucléaire (RMN). Autres limites à cette méthode proviennent les compatibilités de l’éditeur de liens/polymère pour le schéma de la réaction chimique souhaitée. Ici, nous présentons un protocole qui permet la production pratique d’hétérocycles spirocyclique qui, avec des modifications simples, peuvent être automatisés avec des techniques de haut-débit.
Introduction
Malgré des découvertes récentes utilisant des hétérocycles spirocyclique hautement fonctionnalisés dans un certain nombre de systèmes biologiques1, une voie commode est encore nécessaire pour leur fabrication facile. Ces systèmes et les usages de ces hétérocycles comprennent : MDM2 inhibition et autres activités anticancéreuses2,3,4,5, enzyme inhibition6,7,8 , activité antibiotique9,10,10,11,12, énantiosélective contraignant pour l’ADN de marquage fluorescent sondes13,14, 15 et l’ARN cible16, ainsi que de nombreuses applications potentielles aux méthodes thérapeutiques17,18,19. Avec une demande croissante pour ces hétérocycles, littérature actuelle reste divisée sur quelle voie synthétique est préférable. Des approches synthétiques modernes à ce problème utilisent isatine et dérivés de l’isatine comme produits de départ pour une variété d’hétérocycles20,21, réarrangement intramoléculaire compliqué22,23 ,24,25, Lewis acid1,,du2627 ou28,de17,de la catalyse de métaux de transition29, 30, ou processus asymétriques31. Tandis que ces procédures ont réussi à produire des oximes spirocyclique spécifiques avec des fonctionnalités limitées, une stratégie de synthèse pour produire une bibliothèque de molécules avec grande diastéréosélectivité a été exploré relativement moins32.
La technique présentée ici montre que ces molécules d’intérêt peuvent être générés à l’aide d’un certain nombre de techniques de synthèse bien comprises en tandem. À partir de la synthèse de la molécule sur un support solide en utilisant un éditeur de liens de REM et intramoléculaire silyle nitronate-oléfine cycloaddition (ISOC), la voie proposée déploie un parcours non linéaire, caractérisé par liaison coupant dans un système tricyclique, laissant un hétérocycle hautement fonctionnalisé. Linkers REM, connus pour leur confort et leur recyclage, utilisent un support solide pour faire la synthèse des amines tertiaires33. En raison de la facilité de purification accrédités auprès de la REM linker par simple filtration, cette technique de synthèse en phase solide fournit des scientifiques avec un linker recyclable et chimiothèques, qui a été utilisé ici. Une fois que la réaction est terminée, l’éditeur de liens de REM est régénéré et peut être réutilisé plusieurs fois. L’éditeur de liens de REM est également chimiothèques parce que, contrairement à nombreux linkers en phase solide, le point d’attache entre le produit et le polymère est indiscernable34,35. Aussi bien étudiés et compris est la réaction de l’ISOC, utile dans la synthèse de pyrrolidine oximes36,37. Peut-être mieux connu comme une cycloaddition 1, 3-dipolaire, ces réactions forment plusieurs hétérocycles avec grande diastéréosélectivité38,39,40,,du4142 , 43 , 44 , 45. à l’aide de la technique modifiée de REM-couplé-ISOC pour la synthèse de molécules spirocyclique donne un produit hautement diastéréosélective. Ici, nous présentons la production efficace d’oximes spirocyclique grâce à une nouvelle approche synthétique, combinant deux voies bien comprises et des matières premières disponibles.
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Protocol
Attention : Veuillez consulter toutes les fiches signalétiques (FS) avant utilisation. Plusieurs des produits chimiques utilisés dans ces synthèses sont extrêmement toxiques et cancérigènes. Copiez toutes les pratiques de sécurité qui s’imposent lorsque vous effectuez les étapes suivantes, y compris l’utilisation des contrôles d’ingénierie (hotte aspirante et spectromètres IR et RMN) et les équipements de protection individuelle (lunettes, gants, blouse, pantalons longs, et chaussures fermées-toe).
1. Michael ajout de Furfurylamine dans l’éditeur de liens de REM
Remarque : La durée de cette étape est de 25 min pour la mise en place et 24h de temps de réaction.
- Ajouter 1 g (1 équiv.) de résine REM, 20 mL (20 équiv.) du diméthylformamide (DMF) et 2,4 mL de furfurylamine à un navire de réaction en phase solide de 25 mL.
- Agiter la cuve de réaction pendant 24 h à température ambiante à l’aide d’un agitateur suivant le début de la réaction. Le navire est plafonné pendant la réaction.
Remarque : Assurez-vous que la résine ne siège pas au fond du navire et les mélanges de fond. - Égoutter la solution et laver la résine 1 x 5 ml de DMF lorsque la réaction est terminée.
- Ensuite, laver la résine 4 x, 5 mL de dichlorométhane (DCM) et 5 mL de méthanol en alternance.
- Après les lavages, sécher la résine avec de l’air comprimé dans la cuve de réaction pendant 30 min.
- Surveiller l’avancement de la réaction pour un changement dans l’IR qui s’étend de fréquences, comme indiqué dans le tableau 1.
2. le tandem Michael Addition/1, 3-dipolaire Cycloaddition
Remarque : La durée de cette étape est de 25 min pour la mise en place et à 48 heures du temps de réaction.
- Prendre la résine sèche et ajouter 1,48 mL (5 équiv.) de triéthylamine (TEA), 10 mL de toluène sec et 0,637 g (2 équiv.) de nitro-oléfine dans la cuve de réaction.
- Ajouter 1 mL (4 équiv.) du chlorure de triméthylsilyle (TMSCl) dans la cuve de réaction sous une hotte ventilée.
Attention : Cette réaction se formera gaz HCl. Limite pas la cuve jusqu'à ce que le gaz a été libéré sous une hotte aspirante. - Solidement, cap de la cuve de réaction et agiter à l’aide d’un shaker pendant 48 h à température ambiante. Veiller à ce que la résine se mélange bien avec les réactifs.
- Étancher la réaction avec 5 mL de méthanol.
- Vider la solution du navire et, ensuite, laver la résine 4 x, 5 mL de DCM et 5 mL de méthanol en alternance.
- Après les lavages, sécher la résine avec de l’air comprimé dans la cuve de réaction pendant 30 min.
- Surveiller l’avancement de la réaction en observant un changement dans l’IR qui s’étend de fréquences, comme indiqué dans le tableau 1.
3. ouverture de résine-bondissent Isoxazole de fluorure de tétra-n-butylammonium
Remarque : La durée de cette étape est de 10 min pour la mise en place et 12 h de temps de réaction.
- Dans la cuve de réaction avec la résine sèche, placer 1 mL de sec tétrahydrofurane (THF). Puis, ajoutez mL 1,24 (2 équiv.) de 1 M fluorure de tétra-n-butylammonium (TBAF) dans du THF dans la cuve de réaction.
- À l’aide d’un shaker, agitez la solution pendant 12 h à température ambiante et veiller à ce que la résine se mélange bien avec la solution.
- Égoutter la solution et laver la résine 1 x 5 ml de THF lorsque la réaction est terminée.
- Ensuite, laver la résine 4 x, 5 mL de DCM et 5 mL de méthanol en alternance.
- Après les lavages, sécher la résine avec de l’air comprimé dans la cuve de réaction pendant 30 min.
- Surveiller l’avancement de la réaction en observant un changement dans l’IR qui s’étend de fréquences, comme indiqué dans le tableau 1.
4. N-alkylation de l’hétérocycle de résine lié pour former Amine quaternaire
Remarque : La durée de cette étape est de 10 min pour la mise en place et à 24h de temps de réaction.
- Prendre la résine sèche dans la cuve et ajouter 5 mL de DMF.
- Ensuite, ajouter 1 mL d’halogénure d’alkyle (10 équiv.) au bâtiment et agiter à l’aide d’un shaker pendant 24 h à température ambiante. S’assurer que le mélange de la résine avec les réactifs.
- Égoutter la solution et laver la résine 1 x 5 ml de DMF lorsque la réaction est terminée.
- Ensuite, laver la résine 4 x, 5 mL de DCM et 5 mL de méthanol en alternance.
- Après les lavages, sécher la résine avec de l’air comprimé dans la cuve de réaction pendant 30 min.
- Surveiller l’avancement de la réaction en observant un changement dans l’IR qui s’étend de fréquences, comme indiqué dans le tableau 1.
5. β-élimination de l’Amine quaternaire de l’appui de polymère
Remarque : La durée de cette étape est de 15 min pour la mise en place et à 24h de temps de réaction.
- Prendre la résine sèche et ajouter 3 mL de DCM dans la cuve de réaction.
- Puis, ajouter 1,5 mL (5 équiv.) de thé dans la cuve de réaction pour cliver l’hétérocycle de l’appui de polymère.
- Agiter à l’aide d’un shaker pendant 24 h, assurant le mélange de la résine avec la solution. Égoutter la solution de la résine.
Remarque : Ne pas jeter le produit clivé étant dans la solution de thé/DCM.
- Laver la résine 4 x, 5 mL de DCM et 5 mL de méthanol en alternance.
Remarque : Ne pas jeter.- Combinez l’élution de tous les lavages en étapes 5.1.2 et 5.2 et concentrer via rotatoire évaporation.
- Purifier l’oxime spirocyclique par trituration : ajouter 0,5 mL de méthanol à chaud pour dissoudre les impuretés éventuelles. Le produit pur plantera hors de la solution et est recueilli par gravité filtration.
- Après deux lavages avec 5 mL de DCM pour les réutiliser à l’avenir des expériences, sécher soigneusement la résine à l’air comprimé dans la cuve de réaction pendant 30 min.
- Surveiller l’avancement de la réaction en observant un changement dans l’IR qui s’étend de fréquences, comme indiqué dans le tableau 1.
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Representative Results
Comme indiqué dans la procédure ci-dessus, la voie de synthèse spirocyclique oximes (voir Figure 1) commence par l’addition de Michael de furfurylamine dans les composés 1, l’éditeur de liens de REM, s’offrir 2. Une addition subséquente de Michael et la cycloaddition 1, 3-dipolaire du soutien 2 à l’aide de divers β-nitrostyrène rendement de dérivés tricycliques composés 3, isoxazolidines silyloxy - Navec quatre centres stéréogéniques unique. Désilylation de 3 avec TBAF produit la spirocyclique oxime 4, toujours lié à l’éditeur de liens de la phase solide. Suite à la désilylation 3, lié au polymère 4 est N-alkylés avec divers électrophiles de choix, ce qui donne un sel d’ammonium, comme on le voit avec le composé 5. Enfin, à l’aide de β-élimination de clivage de l’appui de polymère, composé de 6 est généré, ainsi que le REM intact linker 1. Une bibliothèque de molécules spirocyclique peut être créée et purifiée en toute simplicité basée sur le choix du R1, le β-nitrostyrène et R2, les électrophiles utilisés dans N-alkylation.
Pour suivre les progrès de chaque étape de réaction illustré à la Figure 1, spectroscopie IR a été faite sur le départ de résine REM 1 et sur chacune des intermédiaires liés au polymère 2 - 5 pour déterminer si oui ou non chaque étape avait procédé à fin. On pourraient les classer avec un changement dans le groupe fonctionnel, y compris les esters conjuguées ou non conjuguées, trimethylsilyls, hydroxyles et oximes, correspondant à une évolution des nombres d’ondes, comme indiqué dans le tableau 1. Analyse par RMN n’était pas utilisée pour surveiller la progression de chaque étape étant donné que les intermédiaires qui se forment sont liés à l’appui de polymère insoluble. Correspondant diastéréosélective ratios (dr) et les rendements de la six produits 6 a - 6f sont représentés dans le tableau 2. Les rendements entre 40 % et 53 % sont les rendements globaux qui font ressortir un rendement moyen, haut d’entre 80 % et 88 % par étape dans ce parcours de cinq étapes. 1 H RMN analyse du mélange brut produit fourni les valeurs de dr déclarés.
Figure 1 : technique de REM-couplé-ISOC pour la synthèse des oximes spirocyclique grâce à un système tricyclique intermédiaire. Personnalisable R1 et R2 groupes à l’aide de dérivés de β-nitrostyrène disponible dans le commerce et les différents réactifs alkylants, respectivement, permettant une bibliothèque de molécules comportant un squelette spirocyclique commune, à créer, comme indiqué dans la molécule 6. s’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
| À partir de matière et intermédiaires | IR qui s’étend de fréquence (cm-1) | Groupes fonctionnels détectable de IR |
| 1 | 1722 | Ester conjugué |
| 2 | 1731 | L’Ester |
| 3 | 1731 | L’Ester |
| 1214 | Triméthylsilyle | |
| 4 | 3600 | Hydroxyle |
| 1731 | L’Ester | |
| 1655 | Oxime | |
| 5 | 3600 | Hydroxyle |
| 1731 | L’Ester | |
| 1655 | Oxime |
Tableau 1 : Surveillance des réactions en phase solide par spectroscopie infrarouge. Une détermination de progression de réaction de chaque étape a été réalisée grâce au suivi des changements dans les fréquences d’élongation IR de la résine de REM départ 1 et les intermédiaires 2 - 5.
| Produit | R1 | R2 | Dr un | rendement (%)b |
| 6 a | phényle | octyl | > 99 : 1 | 40 % |
| 6 b | phényle | méthyle | 95 : 5 | 50 % |
| 6c | 4-bromophényle | méthyle | 96 : 4 | 53 % |
| 6d | 4-bromophényle | allyl | 96 : 4 | 45 % |
| 6e | 3, 4-diméthoxyphényl | benzyle | 97:3 | 45 % |
| 6F | 2, 4-dichlorophényl | méthyle | > 99 : 1 | 40 % |
Tableau 2 : Synthèse en phase solide de N - octyle, - méthyl,-allyle et - benzyl, spirocyclique oximes (produits 6 a - 6f). (a) le ratio diastéréosélective a été déterminée par RMN du 1H. (b) le rendement de la synthèse de cinq étapes a été établie en fonction du chargement de la résine de REM. Le rendement global de 40 à 53 % indique une moyenne de 80 à 88 % de rendement pour chaque étape.
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Discussion
Dans une typique REM linker/phase solide stratégie de synthèse, avant la publication d’une amine de l’appui solide, il est essentiel pour former un sel d’ammonium quaternaire, tel que décrit à l’article 4 du protocole39. En raison de l’encombrement stérique des tricycliques et encombrant R2 groupements (halogénures de benzyle et d’octyle), seules de petites alkylants réactifs (halogénures de méthyle et d’allyle) pourraient être utilisés dans cette réaction46. Avec une simple modification, ce qui permet l’ajout et l’utilisation des réactifs plus grandes, stériques, la rigidité de la structure tricyclique a diminué avant le N-étape d’alkylation en ouvrant le premier anneau du isoxazoline32. Ceci est illustré à la Figure 1. L’ouverture du cycle des tricycliques intermédiaire 3 soulage l’encombrement stérique qui permet l’ajout de n’importe quel halogénure d’alkyle primaire désiré.
Cette méthode a réussi à avoir signalé certaines des valeurs plus élevées de dr dans la synthèse de composés de spirocyclique30,47,48. Succès dans la diastéréosélectivité est attribué à la réaction de l’ISOC, qui prend la portion furfurylamine de la 2 et crée le système rigide, tricyclique 338,39,40. Des mesures supplémentaires, telles que la rupture du système tricyclique, conserver la nature diastéréosélective de la molécule, offrant le scientifique, en fin de compte, avec composés à ou au-dessus des ratios de diastéréosélective de 95 : 5. Les possibilités de personnalisation de la méthode sont tout aussi importante : mis à jour le β-nitrostyrène dérivés et autres électrophiles pour N-alkylation, une grande bibliothèque de molécules sont possibles avec une relative facilité.
Pour conclure, un protocole hautement diastéréosélective pour la construction de hautement fonctionnalisés, spirocyclique, molécules à l’aide d’une nouvelle voie de REM-couplé-ISOC a été développés. Cette voie donne un échafaudage rigide, tricyclique par la réaction de l’ISOC, d'où diastéréosélectivité est conservée tout au long des réactions restantes. La disponibilité des dérivés de β-nitrostyrène et réactifs alkylants rend la route pratique et économique. Cependant, ils faut pas disponibles pour l’achat, la synthèse de ces réactifs seraient nécessaire. Il s’agit d’une limitation de la méthode, une autre étant la taille des cycles. A partir de maintenant, la méthode proposée est appropriée pour la construction d’un cadre de spirocycliques [4,4]. Limitations de la méthode de cycloaddition 1, 3-dipolaire empêchent la formation d’autres tailles de bague.
Nous sommes en train de tester la recyclabilité de l’éditeur de liens de REM utilisé dans le protocole présenté ici et cela rendra compte prochainement. En outre, les futures applications de la méthode proposée on mettra pour utiliser dans un certain nombre de dosages biologiques. Une haut débit synthèse combinatoire de ces molécules de spirocyclique à l’aide de cette méthode peut se permettre un grand nombre de dérivés de spirocyclique, qui peuvent être testés pour des activités anticancéreuses dans les cellules cancéreuses humaines. Ces tests consistera à analyses de cytotoxicité, déroulant des expériences et la viabilité de la culture cellulaire.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Ce travail a été financé par une subvention du Conseil de recherche faculté de K.S. Huang (Azusa Pacific University - États-Unis). C.R. Drisko est récipiendaire de la bourse de Stauffer de John et la subvention de recherche de premier cycle Gencarella. Griffin S.A. a reçu une bourse de recherche de premier cycle S2S de département de biologie et de chimie.
Les auteurs (de gauche à droite) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang et Silas Griffin menées les expériences et préparé le manuscrit. Cody Drisko est John Stauffer Fellow et récipiendaire de la bourse de recherche de Gencarela. Silas est S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr Kevin Huang fourni l’encadrement de la recherche et est récipiendaire de la subvention du Conseil de recherche de Azusa Pacific Université faculté.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
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![Synthèse en phase solide de [4,4] Spirocyclique Oximes](https://cloudfront.jove.com/CDNSource/teasers/58508.jpg)
