Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Solid-fase syntese av [4.4] Spirocyclic Oximes

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

Summary

Her presenterer vi en protokoll for å demonstrere en effektiv metode for syntese av spirocyclic heterocycles. Fem-trinns prosess benytter solid-fase syntese og regenererende Michael koblingsfunksjonalitet strategier. Generelt vanskelig å syntetisere, presenterer vi en passelig metode for syntese av spirocyclic molekyler ellers utilgjengelige for andre moderne tilnærminger.

Abstract

En praktisk syntetiske rute for spirocyclic heterocycles er også ettertraktet molekylets potensiell bruk i biologiske systemer. Med solid-fase syntese, kan regenererer Michael (REM) koblingsfunksjonalitet strategier og 1,3-dipolar cycloaddition, et bibliotek med samme heterocycles, både med og uten en spirocyclic sentrum, konstrueres. De viktigste fordelene med solid-støtte syntese er som følger: første steg reaksjonen kan bli drevet til ferdigstillelse med en stor overskudd av reagenser som resulterer i høy avkastning; neste, bruk av kommersielt tilgjengelige starter materialer og reagenser holde kostnadene lave; Endelig er reaksjon trinnene enkle å rense via enkle filtrering. REM koblingsfunksjonalitet strategien er attraktive på grunn av sin resirkulering og traceless natur. Når en reaksjon ordningen er fullført, linker kan brukes på nytt flere ganger. I en typisk solid-fase syntese inneholder produktet en del av eller hele linker, som kan være uønsket. REM linker er "traceless" poenget med vedlegg mellom produktet og polymer er utvisket. Den høye diastereoselectivity av intramolekylære 1,3-dipolar cycloaddition er godt dokumentert. Begrenset av insolubility av solid støtte, reaksjon progresjon kan bare bli overvåket av en endring i de funksjonelle gruppene (hvis noen) via infrarød (IR) spektroskopi. Dermed kan strukturell identifikasjon av mellomprodukter være preget av konvensjonelle kjernefysiske magnetisk resonans (NRM) spektroskopi. Andre begrensninger til denne metoden stammer fra av kompatibiliteten til polymer/linker ønsket kjemisk reaksjon ordningen. Her rapporterer vi en protokoll som tillater for praktisk produksjon av spirocyclic heterocycles som, med enkle modifikasjoner, kan automatiseres med høy gjennomstrømming teknikker.

Introduction

Til tross for nyere funn med svært functionalized spirocyclic heterocycles i en rekke biologiske systemer1, en praktisk sti er fortsatt nødvendig for deres lett produsere. Slike systemer og bruker for disse heterocycles inkluderer: MDM2 hemming og andre anticancer aktiviteter2,3,4,5, enzym hemming6,7,8 , antibiotika aktivitet9,10, fluorescerende merking10,11,12, enantioselective bindende for DNA sonder13,14, 15 og RNA målretting16, sammen med mange bruksmuligheter til therapeutics17,18,19. Etterspørselen for disse heterocycles forblir gjeldende litteratur delte om hvilke syntetiske veien er best. Moderne syntetiske tilnærminger til problemet bruke isatin og isatin derivater som starter materiale for en rekke heterocycles20,21, komplisert intramolekylære rearrangements22,23 ,24,25, Lewis syre1,26,27 eller transisjonsmetall katalyse17,28,29, 30, eller asymmetrisk prosesser31. Mens disse prosedyrene har hatt suksess i å produsere bestemte spirocyclic oximes med begrenset funksjonalitet, har en syntetisk strategi for å produsere et bibliotek av molekyler med høye diastereoselectivity vært utforsket relativt mindre32.

Teknikken presenteres her viser at disse molekylene rundt kan genereres ved hjelp av en rekke godt forstått syntetiske teknikker i tandem. Starter med syntese av molekylet på en solid støtte bruker REM linker og intramolekylære silyl nitronate-olefiner cycloaddition (ISOC), den foreslåtte veien distribuerer en ikke-lineær rute, preget av bond kuttet i en tricyclic system, forlate en svært functionalized heterocycle. REM linkers, kjent for sin bekvemmelighet og resirkulerbarhet, utnytte en solid støtte for å syntetisere tertiær aminer33. På grunn av brukervennlighet for rensing akkreditert til REM koblingsfunksjonalitet via enkle filtrering, gir denne solid-fase syntese teknikken forskere med et resirkulerbare og traceless linker, som er brukt her. Når reaksjonen er fullført, REM linker genereres og kan brukes på nytt flere ganger. REM linker er også traceless fordi, i motsetning til mange solid-fase linkers, poenget med vedlegg mellom produktet og polymer er utvisket34,35. Også godt studert og forstått er ISOC reaksjonen, nyttig for syntese av pyrrolidine oximes36,37. Kanskje bedre kjent som en 1,3-dipolar cycloaddition, disse reaksjonene danne en rekke heterocycles med høy diastereoselectivity,38,,39,,40,,41,,42 , 43 , 44 , 45. med endrede REM-sammen-ISOC teknikk for syntese av spirocyclic molekyler gir et svært diastereoselective produkt. Her, rapportere vi om en effektiv produksjon av spirocyclic oximes med en ny syntetisk tilnærming, kombinere to godt forstått stier og tilgjengelige starter materialer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

FORSIKTIG: Se alle relevante sikkerhetsdatablader (MSDS) før bruk. Flere av kjemikaliene som brukes i disse synteser er akutt giftige og kreftfremkallende. Kan du bruke alle nødvendige sikkerhets praksis når du utfører følgende reaksjoner, inkludert bruk av engineering kontroller (avtrekksvifte og IR og NMR spektrometre) og personlig verneutstyr (vernebriller, hansker, laboratoriefrakk, full lengde bukser, og lukket tå sko).

1. Michael tillegg av Furfurylamine til REM Linker

Merk: Varigheten av dette trinnet er 25 min satt opp og 24 h reaksjonstid.

  1. Legge 1 g (1 hovedfag) REM harpiks, 20 mL (20 hovedfag) vannistedenfor (DMF) og 2,4 mL av furfurylamine til en 25 mL solid-fase reaksjonen fartøyet.
  2. Agitere reaksjon fartøyet for 24 timer ved romtemperatur bruker en shaker følgende initiering reaksjon. Fartøyet er avkortet under reaksjonen.
    Merk: Kontroller at harpiks sitter ikke på bunnen av fartøyet og blander grundig.
  3. Avløp løsningen og vaske harpiks 1 x med 5 mL DMF etter reaksjonen er fullført.
    1. Deretter vaskes harpiks 4 x, alternerende mellom 5 mL av diklormetan (DCM) og 5 mL av metanol.
    2. Etter vask, tørk harpiks grundig med komprimert luft i reaksjonen fartøyet i 30 min.
    3. Overvåke reaksjon fremdriften for en endring i IR strekker frekvenser, som vist i tabell 1.

2. tandem Michael tillegg/1,3-dipolar Cycloaddition

Merk: Varigheten av dette trinnet er 25 min satt opp og 48 h reaksjonstid.

  1. Ta den tørre harpiksen og legge 1.48 mL (5 hovedfag) triethylamine (te), 10 mL av tørr toluen og 0.637 g (2 hovedfag) av nitro-olefiner for reaksjonen fartøyet.
  2. Legge 1 mL (4 hovedfag) av trimethylsilyl klorid (TMSCl) til reaksjonen fartøyet i godt ventilert avtrekksvifte.
    Advarsel: Dette vil danne HCl gass. Ikke cap reaksjonen fartøyet til gassen har vært utgitt under avtrekksvifte.
  3. Sikkert cap reaksjonen fartøyet og agitere bruker en shaker for 48 timer ved romtemperatur. Kontroller at harpiks blander grundig med reagenser.
  4. Slukke reaksjon med 5 mL av metanol.
    1. Avløp løsningen fra fartøyet, og deretter vaske harpiks 4 x, alternerende mellom 5 mL DCM og 5 mL av metanol.
    2. Etter vask, tørk harpiks grundig med komprimert luft i reaksjonen fartøyet i 30 min.
    3. Overvåke reaksjon fremdriften ved å observere en endring i IR-stretching frekvenser, som vist i tabell 1.

3. ring åpningen av harpiks-bundet Isoxazole av Tetra-n-butylammonium fluorid

Merk: Varigheten av dette trinnet er 10 min satt opp og 12 h reaksjonstid.

  1. Sett 1 mL av tørre tetrahydrofuran (THF) i reaksjonen fartøyet med tørr harpiks. Legg deretter til 1,24 mL (2 hovedfag) av 1 M tetra-n-butylammonium fluor (TBAF) i THF til reaksjonen fartøyet.
  2. Bruke en shaker, agitere løsningen for 12 h ved romtemperatur og sikre at harpiks grundig blander med løsningen.
  3. Avløp løsningen og vaske harpiks 1 x med 5 mL av THF etter reaksjonen er fullført.
    1. Deretter vaskes harpiks 4 x, alternerende mellom 5 mL DCM og 5 mL av metanol.
    2. Etter vask, tørk harpiks grundig med komprimert luft i reaksjonen fartøyet i 30 min.
    3. Overvåke reaksjon fremdriften ved å observere en endring i IR-stretching frekvenser, som vist i tabell 1.

4. N-alkylation av Resin-bundet Heterocycle til kvartær Amin

Merk: Varigheten av dette trinnet er 10 min satt opp og 24 h reaksjonstid.

  1. Ta den tørre harpiksen i reaksjonen fartøyet og legge 5 mL DMF.
    1. Legg deretter til 1 mL av alkyl metallhalid (10 hovedfag) til fartøyet og rist bruker en shaker for 24 timer ved romtemperatur. Kontroller grundig blanding av harpiks med reagenser.
  2. Avløp løsningen og vaske harpiks 1 x med 5 mL DMF etter reaksjonen er fullført.
    1. Deretter vaskes harpiks 4 x, alternerende mellom 5 mL DCM og 5 mL av metanol.
    2. Etter vask, tørk harpiks grundig med komprimert luft i reaksjonen fartøyet i 30 min.
    3. Overvåke reaksjon fremdriften ved å observere en endring i IR strekker frekvenser som vist i tabell 1.

5. β-eliminering av kvartær Amin fra Polymer støtte

Merk: Varigheten av dette trinnet er 15 min for oppsettet og 24 h reaksjonstid.

  1. Ta den tørre harpiksen og Legg til 3 mL DCM reaksjonen fartøyet.
    1. Legg deretter til 1,5 mL (5 hovedfag) te til reaksjonen fartøyet deler av heterocycle fra polymer støtte.
    2. Agitere bruker en shaker for 24 h, sikre grundig blanding av harpiks med løsningen. Drain løsningen fra harpiks.
      Merk: Ikke kast siden cleaved produktet er i te/DCM løsningen.
  2. Vask harpiks 4 x, alternerende mellom 5 mL DCM og 5 mL av metanol.
    Merk: Ikke kast.
    1. Kombiner tilsettes fra alle vasker i trinn 5.1.2 og 5.2 og konsentrere det via rotatory fordampning.
    2. Rense spirocyclic oxime av føden: legge til 0,5 mL av varm metanol å oppløse urenheter. Ren produktet vil krasje ut av løsningen og er samlet inn via tyngdekraften filtrering.
  3. Etter to vasker med 5 mL DCM for gjenbruk i fremtiden tørr eksperimenter, grundig harpiks med komprimert luft i reaksjonen fartøyet i 30 min.
    1. Overvåke reaksjon fremdriften ved å observere en endring i IR-stretching frekvenser, som vist i tabell 1.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Som beskrevet i fremgangsmåten ovenfor, begynner syntetiske ruten til spirocyclic oximes (se figur 1) med Michael tillegg av furfurylamine til sammensatte 1, REM linker, råd til 2. En etterfølgende Michael tillegg og 1,3-dipolar cycloaddition av støtte 2 ulike β-nitrostyrene derivater avkastning trisykliske sammensatte 3, en N- silyloxy isoxazolidine med fire unike stereogenic sentre. Desilylation 3 med TBAF produserer spirocyclic oxime 4, fortsatt bundet til solid-fase linker. Etter desilylation av 3, polymer-bundet 4 er N-alkylated med ulike elektrofiler valgfrihet gir en ammonium salt, sett med sammensatte 5. Til slutt genereres bruker β eliminering for spalting fra polymer støtte, sammensatte 6 , sammen med den fullstendig intakte REM koblingsfunksjonalitet 1. Et bibliotek med spirocyclic molekyler kan opprettes og renset med letthet basert på valg av R1, β-nitrostyrene og R2elektrofiler brukes i N-alkylation.

For å overvåke fremdriften for steg reaksjon som vist i figur 1, ble IR spektroskopi gjort på Start REM harpiks 1 og på hver av polymer-bundet mellomprodukter 2 - 5 for å fastslå om hvert trinn hadde gått til ferdigstillelse. Dette kan bli klassifisert med en endring i funksjonelle gruppen, inkludert konjugert eller unconjugated estere, trimethylsilyls, hydroxyls og oximes, tilsvarer en endring i wavenumbers som vist i tabell 1. NMR analyse ble ikke brukt til å overvåke fremdriften for hvert trinn siden intermediates dannet er bundet til uløselig polymer støtte. Tilsvarende diastereoselective forholdstall (dr) og gir av seks produkter 6a - 6f er vist i tabell 2. Gir mellom 40% og 53% er de totale avkastning som markere en gjennomsnittlig, høy avkastning på mellom 80 og 88% per trinn i denne fem-trinns ruten. 1 H-NMR analyse av råolje produktet blandingen gitt dr verdiene rapportert.

Figure 1
Figur 1: REM-sammen-ISOC teknikk for syntese av spirocyclic oximes gjennom en tricyclic system mellomliggende. Passelig R1 og R2 grupper ved hjelp av kommersielt tilgjengelig β-nitrostyrene derivater og ulike alkylating reagenser, henholdsvis tillater et bibliotek av molekyler med en vanlig, spirocyclic ryggraden opprettes, som vist i molekyl 6. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Materiale og mellomliggende IR strekker frekvens (cm-1) IR synlig funksjonelle grupper
1 1722 Konjugert Ester
2 1731 Unconjugated Ester
3 1731 Unconjugated Ester
1214 Trimethylsilyl
4 3600 Hydroksyl
1731 Unconjugated Ester
1655 Oxime
5 3600 Hydroksyl
1731 Unconjugated Ester
1655 Oxime

Tabell 1: Overvåking solid-fase reaksjoner infrarødspektroskopi. Reaksjon progresjon beslutning av hvert trinn ble gjennomført ved å spore endringer i IR strekker frekvenser av Start REM harpiks 1 og mellomprodukter 2 - 5.

Produkt R1 R2 Dr en gi (%)b
6a fenyl octyl > 99:1 40%
6B fenyl Methyl 95:5 50%
6c 4-bromophenyl Methyl 96:4 53%
6d 4-bromophenyl Allyl 96:4 45%
6e 3,4-dimethoxyphenyl benzyl 97:3 45%
6F 2,4-dichlorophenyl Methyl > 99:1 40%

Tabell 2: Solid-fase syntese av N - octyl, -metyl,-allyl og -benzyl, spirocyclic oximes (produkter 6a - 6f). (en) diastereoselective forholdet ble bestemt av 1H-NMR spektroskopi. (b) de rapporterte avkastning av fem trinn syntese identifiserte basert på lasting av REM harpiks. Den totale avkastningen på 40% - 53% angir gjennomsnittlig 80% - 88% avkastning for hvert trinn.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

I en typisk REM linker/solid-fase syntetiske strategi, før utgivelsen av et Amin fra solid støtte, er det avgjørende å danne kvartær ammonium salt, som beskrevet i del 4 av protokollen39. På grunn av den steric hindring av trisykliske systemet og omfangsrik R2 grupper (benzyl og octyl halides), kan bare små alkylating reagenser (metyl og allyl halides) benyttes i denne reaksjonen46. Med en enkel endring, slik at for å bruk av større, steric reagenser, stivhet av trisykliske strukturen ble redusert før N-alkylation trinn ved å åpne den isoxazoline ring første32. Dette illustreres i figur 1. Ring åpningen av trisykliske mellomliggende 3 lindrer steric hindring som gjør av nesten alle primære alkyl metallhalid ønsket.

Denne metoden var vellykket i noen av de høyeste dr verdiene i syntesen av spirocyclic forbindelser30,47,48-rapportering. Suksess i diastereoselectivity tilskrives ISOC reaksjonen, som tar furfurylamine moiety av 2 og skaper stive, trisykliske systemet 338,39,40. Ytterligere skritt, som brøt trisykliske systemet, bevare diastereoselective naturen av molekylet, affording forskeren, til slutt, med forbindelser på eller over diastereoselective prosenter av 95:5. Like viktig er customizability metoden: med endrede β-nitrostyrene derivater og andre elektrofiler for N-alkylation, et stort bibliotek av molekyler kan gjøres med relativ letthet.

For å konkludere, en svært diastereoselective protokoll for bygging av svært functionalized, spirocyclic molekyler med en ny REM-sammen-ISOC vei har blitt utviklet. Denne veien gir en rigid, trisykliske stillaset ISOC reaksjonen, som diastereoselectivity er bevart gjennom gjenværende reaksjonene. Tilgjengeligheten av β-nitrostyrene derivater og alkylating reagenser gjør ruten praktisk og kostnadseffektiv. Imidlertid bør de ikke være tilgjengelige for kjøp, syntese av slike reagenser vil være nødvendig. Dette er en slik begrensning av metoden, en annen blir størrelsen på sykluser. Som nå er den foreslåtte metoden egnet for bygging av et [4.4] spirocyclic rammeverk. Begrensninger i metoden 1,3-dipolar cycloaddition hindre dannelsen av andre ring-størrelser.

Vi arbeider med å teste resirkulering av REM linker i protokollen presenteres her og vil rapportere dette snart. I tillegg vil fremtidige anvendelser av foreslåtte metoden bli satt til bruk i en rekke biologiske metoder. En høy gjennomstrømming kombinasjon syntese av disse spirocyclic molekyler benytter denne metoden har råd til et stort antall spirocyclic derivater, som kan testes for anticancer i menneskelige celler. Slike tester vil innebære cytotoksisitet analyser, rullegardin eksperimenter og celle kultur levedyktighet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne ikke avsløre.

Acknowledgments

Dette arbeidet ble finansiert av en bevilgning fra Forskningsrådet fakultetet til K.S. Huang (i Azusa Pacific University - USA). CR Drisko er en mottaker av John Stauffer stipend og Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin mottok en S2S Undergraduate Research Fellowship fra Institutt for biologi og kjemi.

Image 1

Forfatterne (venstre) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang og Silas Griffin utført eksperimenter og forberedt manuskriptet. Cody Drisko er John Stauffer Fellow og en mottaker av Gencarela Research Grant. Silas er en S2S i Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang gitt forskning veiledning og er en mottaker av i Azusa Pacific University fakultet Research Council Grant.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

Kjemi problemet 144 Solid-fase syntese regenererer Michael linker intramolekylære 1,3-dipolar cycloaddition spirocyclic heterocycles trisykliske middels høy diastereoselectivity
Solid-fase syntese av [4.4] Spirocyclic Oximes
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Drisko, C. R., Griffin, S. A.,… More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter