Summary
Aquí presentamos un protocolo para demostrar un método eficiente para la síntesis de heterociclos espirocícliclos. El proceso de cinco pasos utiliza síntesis en fase sólida y regenerar estrategias de vinculador de Michael. Generalmente difícil de sintetizar, se presenta un método adaptable para la síntesis de moléculas de espirocícliclos otra manera inaccesibles a otros enfoques modernos.
Abstract
Una conveniente ruta sintética para heterociclos espirocícliclos es bien buscada debido al uso potencial de la molécula en los sistemas biológicos. Mediante síntesis en fase sólida, regenerar estrategias de vinculador de Michael (REM) y 1, 3-dipolar cycloaddition, una biblioteca de heterociclos estructuralmente similares, con o sin un centro de espirocícliclos, se puede construir. Las principales ventajas de la síntesis de sólido apoyo son los siguientes: en primer lugar, cada paso de la reacción puede ser conducido a la terminación con un exceso de reactivos, lo que resulta en altos rendimientos; siguiente, el uso de materias primas disponibles en el mercado y los reactivos de mantener los costos bajos; por último, las medidas de reacción son fáciles de purificar mediante filtración simple. La estrategia de vinculador de REM es atractiva debido a su reciclabilidad y la naturaleza sin dejar huellas. Una vez que un esquema de reacción se ha completado, el vinculador puede reutilizarse varias veces. En una síntesis típica de la fase sólida, el producto contiene una parte de o el vinculador entero, que puede resultar indeseable. El vinculador de REM es "traceless" y el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible. La alta diastereoselectividad de la cicloadición 1, 3-dipolar intramolecular está bien documentado. Limitada por la insolubilidad de la ayuda sólida, la progresión de reacción sólo controlables por un cambio en los grupos funcionales (si hubiera) mediante espectroscopia de infrarrojo (IR). Por lo tanto, la identificación estructural de productos intermedios no puede ser caracterizada por convencionales de resonancia magnética nuclear (NMR) espectroscopia. Otras limitaciones a este método se derivan de las compatibilidades de polímero/linker para el esquema de la reacción química deseada. Adjunto divulgamos un protocolo que permite para la producción conveniente de heterociclos espirocícliclos que, con simples modificaciones, se pueden automatizar con técnicas de alto rendimiento.
Introduction
A pesar de recientes descubrimientos en heterociclos funcionalizados altamente espirocícliclos de un número de sistemas biológicos1, una vía conveniente sigue siendo necesaria para su fabricación fácil. Tales sistemas y usos de estos heterociclos incluyen: MDM2 inhibición y otras actividades contra el cáncer2,3,4,5, enzima inhibición6,7,8 , actividad antibiótica9,10, fluorescente etiquetado10,11,12, enantioselectiva para ADN sondas13,14, 15 y ARN dirigida a16, junto con numerosas posibles aplicaciones a la terapéutica17,18,19. Con una demanda creciente de estos heterociclos, literatura actual sigue dividida sobre qué camino sintético es mejor. Enfoques sintéticos modernos este problema utilizan Isatina y isatin derivados a partir materiales para una variedad de heterociclos20,21, reordenamientos intramoleculares complicado22,23 ,24,25, Lewis ácido1,26,27 o metales de transición catálisis17,28,29, 30, o procesos asimétricos31. Aunque estos procedimientos han tenido éxito en la producción de oximas espirocícliclos específico con funcionalidad limitada, una estrategia sintética para producir una biblioteca de moléculas con alta diastereoselectividad ha sido explorada relativamente menos32.
La técnica presentada aquí muestra que estas moléculas de interés pueden ser generadas usando un número de técnicas sintéticas bien entendidos en tándem. A partir de la síntesis de la molécula sobre un soporte sólido mediante un vinculador de REM y cicloadición de nitruro-olefina de sililo intramolecular (ISOC), la vía propuesta implementa un recorrido no lineal, caracterizado por el enlace de cortar en un sistema tricíclico, dejando un ingredientes farmacéuticos activos altamente funcionalizados. Enlazadores de REM, conocidos por su comodidad y capacidad de reciclaje, utilizan un soporte sólido para sintetizar aminas terciarias33. Debido a la facilidad de purificación ante la REM vinculador por simple filtración, esta técnica de síntesis en fase sólida proporciona a los científicos con un enlazador reciclable y sin dejar huellas, que se ha utilizado aquí. Una vez completada la reacción, el vinculador de REM se regenera y puede ser reutilizado varias veces. El vinculador REM también es traceless porque, a diferencia de muchos elementos de conexión de fase sólida, el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible34,35. También bien estudiado y comprendido es la reacción de ISOC, útil en la síntesis de pirrolidina oximas36,37. Tal vez mejor conocido como un 1, 3-dipolar cycloaddition, estas reacciones forman un número de heterociclos con alta diastereoselectividad38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. utilizando la técnica modificada de ISOC REM junto para la síntesis de moléculas de espirocícliclos rinde un producto altamente diastereoselectiva. Adjunto, Divulgamos sobre la producción eficiente de oximas espirocícliclos utilizando un enfoque sintético nuevo, combinando dos caminos bien entendidos y materias primas fácilmente disponibles.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
PRECAUCIÓN: Consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) antes de su uso. Varios de los productos químicos utilizados en estas síntesis son muy tóxicos y cancerígenos. Utilice todas las prácticas de seguridad apropiadas cuando se realizan las siguientes reacciones, incluyendo el uso de controles de ingeniería (campana y espectrómetros IR y RMN) y equipo de protección personal (gafas, guantes, bata, pantalones largos, y zapatos cerrados).
1. Michael además de Furfurilamina para el vinculador de REM
Nota: La duración de esta etapa es de 25 minutos para la puesta a punto y 24 h de tiempo de reacción.
- Añadir 1 g (1 equivalente) de la resina de REM, 20 mL (20 equiv) de dimetilformamida (DMF) y 2,4 mL de Furfurilamina para un recipiente de la reacción de la fase sólida de 25 mL.
- Agite el recipiente de la reacción durante 24 h a temperatura ambiente utilizando un agitador después de la iniciación de la reacción. El barco tiene un tope durante la reacción.
Nota: Asegúrese de que la resina no se siente en el fondo del recipiente y mezcla bien. - Vaciar la solución y lavar la resina 1 x con 5 mL de DMF después de la reacción es completa.
- Luego, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de diclorometano (DCM) y 5 mL de metanol.
- Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
- Supervisar el progreso de la reacción de un cambio en IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.
2. tandem Michael además, 1, 3-dipolar Cycloaddition
Nota: La duración de esta etapa es de 25 minutos para la puesta a punto y 48 h de tiempo de reacción.
- La resina seca y añadir 1,48 mL (5 equiv) de trietilamina (TEA) y 10 mL de tolueno seco g 0,637 (2 equiv) de nitro-olefina en el recipiente de la reacción.
- Añadir 1 mL (4 equiv) de cloruro de Trimetilsililo (TMSCl) para el recipiente de la reacción en una campana bien ventilada.
PRECAUCIÓN: Esta reacción forma HCl gas. No se tapa el recipiente de la reacción hasta que el gas ha sido liberado bajo una campana de humos. - Firmemente la tapa el recipiente de la reacción y agitar con un agitador durante 48 h a temperatura ambiente. Asegúrese de que la resina se mezcla bien con los reactivos.
- Calmar la reacción con 5 mL de metanol.
- Vaciar la solución del recipiente y, a continuación, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
- Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
- Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en el IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.
3. anillo de resina isoxazólico de Tetra-n-butilamonio fluoruro
Nota: La duración de este paso es de 10 minutos para la puesta a punto y 12 h de tiempo de reacción.
- Colocar 1 mL de tetrahidrofurano seco (THF) en el recipiente de la reacción con la resina seca. Luego, agregar 1,24 mL (2 equiv) de 1 M de tetra-n-butilamonio flúor (TBAF) en THF para el recipiente de la reacción.
- Usando una coctelera, agitar la solución durante 12 h a temperatura ambiente y asegurarse de que la resina se mezcla completamente con la solución.
- Vaciar la solución y lavar la resina 1 x con 5 mL de THF después de la reacción es completa.
- Luego, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
- Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
- Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en el IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.
4. N-alquilación del heterociclo de resina para formar aminas cuaternarias
Nota: La duración de este paso es de 10 minutos para la puesta a punto y 24 h de tiempo de reacción.
- La resina seca en el recipiente de la reacción y añadir 5 mL de DMF.
- Luego, añadir 1 mL del haluro de alquilo (10 equiv) al recipiente y agitar con un agitador por 24 h a temperatura ambiente. Asegúrese de que la mezcla de la resina con los reactivos.
- Vaciar la solución y lavar la resina 1 x con 5 mL de DMF después de la reacción es completa.
- Luego, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
- Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
- Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en IR estirando las frecuencias como se muestra en la tabla 1.
5. β-eliminación de la amina cuaternaria con el apoyo de polímero
Nota: La duración de este paso es de 15 minutos para la puesta a punto y 24 h de tiempo de reacción.
- La resina seca y añadir 3 mL de DCM en el recipiente de la reacción.
- Luego, agregar 1.5 mL (5 equiv) de té en el recipiente de la reacción hender el heterociclo con el apoyo de polímero.
- Agitar con un agitador durante 24 h, asegurándose la mezcla completa de la resina con la solución. Vaciar la solución de la resina.
Nota: No deseche el producto exfoliado es en la solución de té/DCM.
- Lavar la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
Nota: No descarte.- Combinar la elución de los lavados en pasos 5.1.2 5.2 y concentrarla mediante evaporación rotatoria.
- Purificar el espirocícliclos oxima por trituración: agregar 0.5 mL de metanol caliente para disolver las impurezas. El producto puro caerá fuera de la solución y es recogido por filtración de gravedad.
- Tras dos lavados con 5 mL de DCM para su reutilización en el futuro los experimentos, seque bien la resina con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
- Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en el IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Como se indica en el procedimiento anterior, la ruta sintética para espirocícliclos oximas (ver figura 1) comienza con la adición de Michael de Furfurilamina para componer 1, el enlazador de REM, a pagar 2. Una posterior adición de Michael y 1, 3-dipolar cycloaddition del soporte 2 con producción de derivados de varios β-nitrostyrene los tricíclicos compuesto 3, un N- silyloxy isoxazolidine cuatro centros stereogenic único. Desilylation de 3 con TBAF produce el espirocícliclos oxima 4, aún atado al vinculador de fase sólida. Tras el desilylation 3, polímero-limite 4 es N-alquilados con electrophiles varios de elección dando una sal de amonio, como se observa en compuestos 5. Por último, utilizando β-eliminación el escote con el apoyo de polímero, compuesto 6 se genera, junto con el de vinculador REM intacta 1. Una biblioteca de espirocícliclos moléculas puede crearse y purificada con facilidad basada en la elección de R1el nitrostyrene β y R2, los electrophiles en N-alquilación.
Para monitorear el progreso de cada paso de la reacción que se muestra en la figura 1, espectroscopia IR se realizó en la partida de resina REM 1 y en cada uno de los intermedios del polímero-limite 2 - 5 para determinar si o no cada paso había procedido a terminación. Éstos se podrían clasificar con un cambio en el grupo funcional, incluyendo ésteres conjugados o no conjugados, trimethylsilyls, hidróxilos y oximas, correspondiente a un cambio de wavenumbers como se muestra en la tabla 1. Análisis NMR no fue utilizada para supervisar el progreso de cada paso desde los intermedios formados están limitados a la ayuda de polímero insoluble. Correspondiente diastereoselectiva de relaciones (dr) y rendimientos de los seis productos 6a - 6f se describen en la tabla 2. Los rendimientos entre 40% y 53% son los rendimientos generales que ponen de relieve un rendimiento promedio de alto, de entre 80% y 88% de paso en este recorrido de cinco pasos. 1 H NMR análisis de la mezcla de producto crudo proporcionada los valores de dr divulga.
Figura 1: técnica de ISOC REM junto para la síntesis de oximas espirocícliclos a través de un sistema tricíclico intermedio. Personalizable de R1 y R2 grupos utilizando derivados β-nitrostyrene comercialmente disponibles y diferentes reactivos alquilantes, respectivamente, permiten una biblioteca de moléculas con un esqueleto de espirocícliclos común, que se creará, como se muestra en la molécula 6. haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| A partir de material e intermedios | IR estirando frecuencia (cm-1) | Grupos funcionales detectables de IR |
| 1 | 1722 | Éster conjugado |
| 2 | 1731 | Ester no conjugada |
| 3 | 1731 | Ester no conjugada |
| 1214 | Trimetilsililo | |
| 4 | 3600 | Hidroxilo |
| 1731 | Ester no conjugada | |
| 1655 | Oxima | |
| 5 | 3600 | Hidroxilo |
| 1731 | Ester no conjugada | |
| 1655 | Oxima |
Tabla 1: Monitoreo de las reacciones de la fase sólida por espectroscopía infrarroja. Una determinación de progresión de reacción de cada paso se llevó a cabo mediante el seguimiento de los cambios en las frecuencias que estira de IR de la partida de resina REM 1 y los intermedios 2 - 5.
| Producto | R1 | R2 | Dr. un | rendimiento (%)b |
| 6A | fenil | octilo | > 99:1 | 40% |
| 6B | fenil | metilo | 95: 5 | 50% |
| 6c | 4-bromophenyl | metilo | 96:4 | 53% |
| 6d | 4-bromophenyl | alilo | 96:4 | 45% |
| 6e | 3, 4-dimetoxifenil | bencílico | 97:3 | 45% |
| 6F | 2, 4-diclorofenil | metilo | > 99:1 | 40% |
Tabla 2: Síntesis en fase sólida de N - octil, - metil,-alilo y - bencílico, espirocícliclos oximas (productos 6a - 6f). (a) la relación diastereoselectiva se determinó por espectroscopia de RMN de H 1. (b) los informados rendimiento de la síntesis de cinco pasos se determinó con base en la carga de la resina de REM. El rendimiento global del 40% - 53% indica un promedio de 80% - 88% de rendimiento para cada paso.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
En una típica REM vinculador/fase sólida sintética estrategia, antes de la liberación de una amina con el apoyo sólido, es fundamental para formar una sal de amonio cuaternario, como se describe en la sección 4 del protocolo39. Debido al impedimento estérico del sistema tricíclico y voluminosos R2 grupos (Haluros de bencilo y octilo), sólo pequeños reactivos alquilantes (metil y alil halides) pueden ser utilizados de esta reacción46. Con una simple modificación, lo que permite la adición y uso de los reactivos más grandes, estérico, la rigidez de la estructura del tricíclico fue disminuida antes de la N-paso de alquilación con la apertura de la primera del anillo de isoxazoline32. Esto se ilustra en la figura 1. La apertura del anillo de los tricíclicos intermedio 3 alivia el impedimento estérico que permite la adición de prácticamente cualquier halogenuro de alquilo primario deseada.
Este método tuvo éxito en la divulgación de los valores más altos de la dr en la síntesis de compuestos de espirocícliclos30,47,48. Éxito en la diastereoselectividad se atribuye a la reacción de la ISOC, que la molécula de Furfurilamina 2 y crea el sistema rígido, tricíclico de 338,39,40. Otras medidas, tales como la ruptura del sistema tricíclico, conservar la naturaleza diastereoselectiva de la molécula, permitiendo al científico, al final, con compuestos en o por encima de proporciones diastereoselectiva de 95: 5. Igualmente importante es la personalización del método: con derivados β-nitrostyrene modificados y otros electrophiles n-alquilación, una gran biblioteca de moléculas puede realizarse con relativa facilidad.
Para concluir, un protocolo muy diastereoselectiva para la construcción de altamente funcionalizados, espirocícliclos moléculas usando un nuevo camino de REM-junto-ISOC se ha desarrollado. Esta vía produce un andamio rígido, tricíclico de la reacción de ISOC, que diastereoselectividad se conserva durante las reacciones restantes. La disponibilidad de derivados β-nitrostyrene y reactivos alquilantes hace la ruta conveniente y rentable. Sin embargo, debería no estén disponibles para compra, la síntesis de tales reactivos. Se trata de una limitación del método, otro ser el tamaño de los ciclos. A partir de ahora, el método propuesto es adecuado para la construcción de un marco espirocícliclos [4.4]. Limitaciones en el método 1, 3-dipolar cycloaddition previenen la formación de otros tamaños de anillo.
Estamos en el proceso de pruebas la reciclabilidad del vinculador REM utilizado en el protocolo presentado aquí y poco este informe. Además, se pondrá las aplicaciones futuras del método propuesto para utilizar en un número de ensayos biológicos. Una alto rendimiento síntesis combinatoria de estas moléculas de espirocícliclos utilizando este método puede permitirse un gran número de derivados de espirocícliclos, que puede ser probado para las actividades contra el cáncer en células cancerosas humanas. Tales pruebas incluirá ensayos de citotoxicidad, experimentos de desplegable y viabilidad del cultivo celular.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Este trabajo fue financiado por una subvención del Consejo de investigación de Facultad a K.S. Huang (Azusa Pacific University - Estados Unidos). Drisko C.R. es un recipiente de la beca de Stauffer de John y la beca de investigación de pregrado de Gencarella. Griffin S.A. recibió una beca de investigación en pregrado de S2S del Departamento de biología y química.
Autores (de izquierda a derecha) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang y Silas Griffin llevado a cabo los experimentos y prepararon el manuscrito. Cody Drisko es John Stauffer Fellow y recibió la beca de investigación Gencarela. Silas es un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang proporcionó la orientación de la investigación y es un receptor de la Azusa Pacific University Facultad investigación Consejo concesión.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
References
- Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
- Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
- D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
- Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
- Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
- Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
- Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
- Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
- Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
- Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
- Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
- Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
- Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
- Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
- Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
- Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
- Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
- Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
- Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
- Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
- Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
- Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
- Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
- Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
- Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
- Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
- Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
- Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
- Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
- Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
- Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
- Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
- Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
- Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
- Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
- Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
- Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
- Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
- Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
- Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
- Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
- Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
- Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
- Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
- Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
- Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).
![Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]](https://cloudfront.jove.com/CDNSource/teasers/58508.jpg)
