Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Katı faz [4.4] Spirocyclic Oximes sentezi

Published: February 6, 2019 doi: 10.3791/58508
Automatic Translation
1, 1, 1
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

Summary

Burada spirocyclic heterocycles sentezi için verimli bir yöntem göstermek için bir iletişim kuralı mevcut. Beş adımlık süreç katı fazlı sentezi ve Michael bağlayıcı stratejileri yeniden kullanır. Genellikle sentezlemek zor, biz spirocyclic moleküller diğer modern yaklaşımlar aksi ulaşılmaz sentezi için özelleştirilebilir bir yöntem mevcut.

Abstract

Spirocyclic heterocycles için uygun bir sentetik yol de sonra molekülü'nın potansiyel kullanım nedeniyle biyolojik sistemlerde aranır. Katı faz sentez yoluyla, Michael (REM) bağlayıcı stratejileri ve 1,3-dipolar cycloaddition, yapısal olarak benzer heterocycles, olan ve olmayan bir spirocyclic Merkezi Kütüphanesi yeniden inşa edilecek. Katı-destek sentezi başlıca avantajları şunlardır: yüksek verim; kaynaklanan reaktifler büyük bir fazlalığı kullanarak tamamlanması için her tepki adım ilk, yönlendirilmesi ileri, piyasada bulunan başlangıç malzeme ve reaktifler kullanımı maliyetleri düşük tutmak; son olarak, reaksiyon adımları üzerinden basit filtrasyon arındırmak kolaydır. REM bağlayıcı strateji kendi geri dönüşüm ve traceless doğa nedeniyle çekici olduğunu. Bir reaksiyon düzeni tamamlandığında, bağlayıcı birden çok kez yeniden kullanılabilir. Tipik bir katı fazlı sentezinde ürünün bir parçası veya istenmeyen kanıtlayabilirim bütün bağlayıcı içeriyor. REM bağlayıcı "traceless" ve ek ürün ve polimer arasında ayırt edilemez noktasıdır. İntramolecular 1,3-dipolar cycloaddition yüksek diastereoselectivity iyi belgelenmiştir. Sağlam destek insolubility tarafından sınırlı, reaksiyon ilerleme sadece değişiklik fonksiyonel gruplar ile (varsa) izlenebilir kızılötesi (IR) spektroskopisi ile . Böylece, ara ürün yapısal tanımlaması konvansiyonel nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi ile karakterize olamaz. Bu yöntem diğer sınırlamalar polimer/bağlayıcı uyumlulukları istenilen kimyasal reaksiyon şeması kök. Burada biz bu basit değişiklikler ile yüksek-den geçerek teknikleri ile otomatik olarak spirocyclic heterocycles uygun üretimi için izin veren bir protokol raporu.

Introduction

Son derece functionalized spirocyclic heterocycles biyolojik sistemleri1bir dizi kullanarak son keşifler rağmen hala kolay kendi üretimi için uygun bir yol gereklidir. Böyle sistemleri ve bu heterocycles kullanımları içerir: MDM2 inhibisyonu ve diğer antikanser aktivite2,3,4,5, enzim inhibisyonu6,7,8 , antibiyotik aktivite9,10,10,11,12, DNA için bağlama enetioselektif etiketleme floresan probları13,14, 15 ve16, yanı sıra çok sayıda potansiyel uygulamalar therapeutics17,18,19hedefleme RNA. Bu heterocycles için artan bir talep ile geçerli edebiyat hangi sentetik en iyi yoludur hakkında bölünmüş kalır. Heterocycles20,21, karmaşık intramolecular düzenlemeler22,23çeşitli malzemeler başlangıç olarak isatin ve isatin türevleri bu sorun modern sentetik yaklaşımlar kullanmak ,24,25, Lewis asit1,26,27 veya geçiş metal kataliz17,28,29, 30veya asimetrik işlemleri31. Bu yordamları belirli spirocyclic oximes sınırlı işlevler ile Üreten bir başarı olmuştur iken, bir kütüphane ile yüksek diastereoselectivity moleküllerinin üretmek için sentetik bir strateji nispeten daha az keşfedilmiş32olmuştur.

Burada sunulan teknik bu moleküller ilgi iyi anlaşılmış sentetik teknikleri çok sayıda tandem kullanarak oluşturulan gösterir. Bir REM bağlayıcı ve intramolecular silyl nitronate-organik cycloaddition (ISOC) kullanarak sağlam bir destek molekül sentezi ile başlayan, önerilen yolu bırakarak trisiklik bir sistemde kesilmesinin bond ile karakterize bir doğrusal olmayan yol dağıtır bir Son derece functionalized heterocycle. REM halkalı, onların kolaylık ve geri dönüşüm, bilinen üçüncül aminler33sentezlemek için sağlam bir destek kullanmak. REM bağlayıcı üzerinden basit arıtma için akredite arıtma kolaylığı nedeniyle, bu katı fazlı sentez teknik bilim adamları burada kullanılan bir geri dönüşümlü ve traceless bağlayıcı ile sağlar. Reaksiyon tamamlandıktan sonra REM bağlayıcı yeniden oluşturulur ve birden çok kez yeniden kullanılabilir. Çok katı fazlı halkalı, ek ürün ve polimer arasında ayırt edilemez34,35noktasıdır, REM bağlayıcı de traceless çünkü. Ayrıca ISOC tepki, pirolidin oximes36,37sentezinde yararlı iyi okudu ve anlaşılır. Belki de daha çok bilinen adıyla 1,3-dipolar cycloaddition heterocycles yüksek diastereoselectivity38,39,40,41,42 ile bir dizi bu tepkiler formu , 43 , 44 , 45. spirocyclic moleküllerin sentezi son derece diastereoselective ürün verimleri için değiştirilmiş REM birleştiğinde ISOC tekniği kullanarak. Burada, biz iki iyi anlaşılmış yolları ve hazır başlangıç malzemeleri birleştirerek yeni bir sentetik yaklaşım kullanarak spirocyclic oximes verimli üretim raporu.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Dikkat: Lütfen ilgili tüm malzeme güvenlik bilgi formları (MSDS) kullanmadan önce danışın. Birkaç bu immobilizasyonu kullanılan kimyasalların akut toksik ve kanserojen vardır. Lütfen aşağıdaki reaksiyonlar (duman hood ve IR ve NMR Spektrometreler) Mühendislik kontrolleri ve kişisel koruyucu ekipman kullanımı da dahil olmak üzere, yerine getirirken tüm uygun güvenlik uygulamaları kullanın (koruyucu gözlük, eldiven, önlük, tam uzunlukta pantolon, ve kapalı-toe ayakkabı).

1. Michael Furfurylamine REM bağlayıcı için eklenmesi

Not: Bu adımı süresi 25 dk set-up ve reaksiyon süresi 24 saat kadardır.

  1. 1 g ekleyin (1 eşdeğeri) REM reçine, 20 mL (20 eşdeğeri), dimethylformamide (DMF) ve 2.4 mL 25 mL katı faz yanıtı gemisine furfurylamine.
  2. Bir shaker reaksiyon başlatma takip kullanarak oda sıcaklığında 24 h reaksiyon damar kışkırtmak. Gemi reaksiyonu sırasında kaplıdır.
    Not: reçine geminin alt kısmında oturmak değil ve iyice karıştırır emin olun.
  3. Çözüm drenaj ve reçine 1 yıkama x 5 mL de reaksiyon tamamlandıktan sonra DMF ile.
    1. Sonra 4 x, diklorometan (DCM) 5 mL 5 mL metanol de izleyecek reçine yıkayın.
    2. Yıkar, reçine 30 dk için tepki gemi basınçlı hava ile iyice kuru.
    3. Tablo 1' de gösterilen tepki ilerleme bir değişim frekansları, germe IR izlemeniz.

2. tandem Michael ek/1,3-dipolar Cycloaddition

Not: Bu adımı süresi 25 dk set-up ve reaksiyon süresi 48 saat kadardır.

  1. Kuru reçine alıp 1.48 mL ekleyin (5 eşdeğeri) trietilamin (çay), 10 mL kuru Toluen ve 0.637 g (2 eşdeğeri), nitro-organik reaksiyon gemisine.
  2. 1 mL ekleyin (4 eşdeğeri) iyi havalandırılmış duman başlıklı tepki gemisine trimethylsilyl klorür (TMSCl).
    Dikkat: Bu bir tepki HCl gaz oluşturacak. Gaz duman başlık altında serbest kadar tepki kap kap değil.
  3. Güvenli bir şekilde tepki kap kap ve oda sıcaklığında 48 saat için bir shaker kullanarak kışkırtmak. Reçine iyice reaktifleri ile karışımları emin olun.
  4. Tepkisi ile 5 mL metanol gidermek.
    1. Gemi çözümden drenaj ve sonra 4 x, DCM 5 mL 5 mL metanol de izleyecek reçine yıkayın.
    2. Yıkar, reçine 30 dk için tepki gemi basınçlı hava ile iyice kuru.
    3. Tablo 1' de gösterildiği gibi frekanslar, germe IR bir değişiklik gözlemci tarafından tepki ilerlemesini izlemek.

3. reçine bağlı Isoxazole Tetra-n-butylammonium florür tarafından halka açılması

Not: Bu adımın süresi 10 min için set-up ve reaksiyon süresi 12 h olur.

  1. Kuru tetrahydrofuran (THF) 1 mL kuru reçine ile reaksiyon gemi yerleştirin. Daha sonra 1.24 mL ekleyin (2 eşdeğeri) florür 1 M tetra-n-butylammonium (TBAF) THF içinde tepki gemisine.
  2. Bir shaker kullanarak, oda sıcaklığında 12 h için çözüm tahrik ve reçine iyice çözümle karışımları emin olun.
  3. Çözüm drenaj ve reçine 1 yıkama x 5 mL de reaksiyon tamamlandıktan sonra THF ile.
    1. Sonra 4 x, DCM 5 mL 5 mL metanol de izleyecek reçine yıkayın.
    2. Yıkar, reçine 30 dk için tepki gemi basınçlı hava ile iyice kuru.
    3. Tablo 1' de gösterildiği gibi frekanslar, germe IR bir değişiklik gözlemci tarafından tepki ilerlemesini izlemek.

4. N-Kuvaterner Amin oluşturmak için reçine bağlı Heterocycle alkillenme

Not: Bu adımı süresi için set-up ve reaksiyon süresi 24 saat 10 dk kadardır.

  1. Kuru reçine tepki taşıyıcıyı alın ve 5 mL DMF de ekleyin.
    1. O zaman, alkil halide 1 mL ekleyin (10 eşdeğeri) gemisine ve oda sıcaklığında 24 h için bir shaker kullanarak kışkırtmak. Ayrıntılı reçine reaktifleri ile karıştırma sağlamak.
  2. Çözüm drenaj ve reçine 1 yıkama x 5 mL de reaksiyon tamamlandıktan sonra DMF ile.
    1. Sonra 4 x, DCM 5 mL 5 mL metanol de izleyecek reçine yıkayın.
    2. Yıkar, reçine 30 dk için tepki gemi basınçlı hava ile iyice kuru.
    3. Tablo 1' de gösterildiği gibi Frekanslar germe IR bir değişiklik gözlemci tarafından tepki ilerlemesini izlemek.

5. β-ortadan kaldırılması kuaterner Amin polimer destek

Not: Bu adımın süresi 15dk için set-up ve reaksiyon süresi 24 saat kadardır.

  1. Kuru reçine alıp DCM 3 mL tepki taşıyıcıyı ekleyin.
    1. Daha sonra 1,5 mL ekleyin (5 eşdeğeri) çay tepki gemisine heterocycle polimer desteğinden ayırmak için.
    2. Bir shaker 24 h, kapsamlı reçine çözüm ile karıştırma sağlamak için kullanarak kışkırtmak. Reçine çözümden drenaj.
      Not: cleaved ürün çay/DCM çözümde olduğundan atmayın.
  2. 4 x, DCM 5 mL 5 mL metanol de izleyecek reçine yıkayın.
    Not: atmayın.
    1. Kimden adım 5.1.2 ve 5.2 tüm yıkama elüsyon birleştirin ve çevirme buharlaşma yolu ile konsantre.
    2. Spirocyclic oxime toz tarafından arındırmak: herhangi bir yabancı maddelerin çözülmeye sıcak metanol 0.5 mL ekleyin. Saf ürün dışarı belgili tanımlık eriyik-ecek gürültüyle çarpmak ve yerçekimi filtrasyon toplanan üzerinden .
  3. İki yıkama DCM 5 mL yeniden kullanmak üzere ile gelecekte deneyler, iyice reçine 30 dk için tepki gemi basınçlı hava ile kurulayın.
    1. Tablo 1' de gösterildiği gibi frekanslar, germe IR bir değişiklik gözlemci tarafından tepki ilerlemesini izlemek.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Yukarıdaki yordamda belirtildiği gibi sentetik rota için (bkz. Şekil 1) spirocyclic oximes furfurylamine 1, 2göze REM bağlayıcı, bileşik Michael eklenmesi ile başlar. Bir sonraki Michael toplama ve çeşitli β-nitrostyrene türevleri verim trisiklik bileşik 3, bir N- silyloxy isoxazolidine dört benzersiz stereogenic merkezleri ile kullanarak destek 2 1,3-dipolar cycloaddition. 3 Desilylation TBAF ile spirocyclic oxime 4katı fazlı bağlayıcıya hala bağlı, üretir. 3desilylation, polimer bağlı 4 Nolduğunu-bileşik 5ile görüldüğü gibi bir amonyum tuz verimli seçim çeşitli electrophiles ile alkylated. Son olarak, β-eleme polimer destek bölünme için kullanarak, bileşik 6 , tamamen bozulmamış REM bağlayıcı 1ile birlikte oluşturulur. Oluşturulan ve seçimi R1, β-nitrostyrene ve R2, Niçinde kullanılan electrophiles göre kolaylıkla saf spirocyclic molekülleri bir kütüphane-alkillenme.

Şekil 1' de gösterilen her tepki adım ilerlemesini izlemek için IR spektroskopisi başlangıç REM reçine 1 her polimer bağlı ara ürün 2 - 5 her adım için devam edip etmeyeceğini belirlemek için yapıldı ve tamamlama. Bunlar konjuge veya çekimsiz esterleri, trimethylsilyls, hydroxyls ve oximes, wavenumbers bir değişiklik Tablo 1' de gösterildiği gibi karşılık gelen gibi fonksiyonel grup bir değişiklik ile sınıflandırılır olabilir. NMR Analizi oluşan ara ürün çözünmez polimer destek bağlıdır beri her adım ilerlemesini izlemek için kullanılan değil. Karşılık gelen diastereoselective oranları (dr) ve verimleri altı ürünler 6a - 6f Tablo 2' de tasvir. Verimleri % 40 ve % 53 arasında bir ortalama, yüksek verim % 80 ve adım bu beş adım rotasındaki başına % 88 arasında vurgulamak genel verimleri vardır. 1 H NMR Analizi dr değerleri sağlanan ham ürün karışımı bildirdi.

Figure 1
Şekil 1: REM birleştiğinde ISOC teknik spirocyclic oximes trisiklik sistemi ara sentezi için. Özelleştirilebilir R1 ve R2 gruplar kullanarak ticari olarak mevcut β-nitrostyrene türevleri ve farklı etmen kimyasalları, sırasıyla, bir kütüphane ile bir ortak, spirocyclic omurga moleküllerin oluşturulacak, molekül içinde gösterildiği gibi izin verir 6. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Başlangıç malzeme ve ara Frekans (cm-1) uzanan IR IR tespit fonksiyonel gruplar
1 1722 Konjuge Ester
2 1731 Çekimsiz Ester
3 1731 Çekimsiz Ester
1214 Trimethylsilyl
4 3600 Hidroksil
1731 Çekimsiz Ester
1655 Oxime
5 3600 Hidroksil
1731 Çekimsiz Ester
1655 Oxime

Tablo 1: Katı faz reaksiyonları tarafından kızılötesi spektroskopi izleme. Her adım bir reaksiyon ilerleme tespit başlangıç REM reçine 1 ve ara ürün 2 - 5IR germe frekansları değişiklikleri izleme tarafından yapılmıştır.

Ürün R1 R2 Dr bir verim (%)b
6a fenil Oktil > 99:1 % 40
6B fenil Metil 95:5 % 50
6c 4-bromophenyl Metil 96:4 % 53
6d 4-bromophenyl alil 96:4 % 45
6e 3,4-dimethoxyphenyl Benzil 97:3 % 45
6F 2,4-dichlorophenyl Metil > 99:1 % 40

Tablo 2: Katı faz sentezi N - Oktil, - metil,-alil ve - Benzil, spirocyclic oximes (Ürünler 6a - 6f). (bir) diastereoselective oranı 1H NMR spektroskopisi tarafından tespit edilmiştir. (b) bildirilen verim beş adım sentezi REM reçine yüklenmesini göre tespit edilmiştir. Genel verim % 40-%53 %80 - %88 verim her adımı için bir ortalamasını gösterir.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Tipik bir REM bağlayıcı/katı-faz sentetik strateji, sağlam destek bir amin sürümünden önce içinde iletişim kuralı394 bölümde açıklandığı gibi bir dördüncül amonyum tuz formu için önemlidir. Trisiklik sistem ve hantal R2 gruplar (Benzil ve Oktil halojenürlerden) steric engel nedeniyle, sadece küçük etmen reaktifler (metil ve alil halojenürlerden) Bu reaksiyon46de yararlanılabilir. Ayrıca ve daha büyük, steric reaktifler, kullanımı için izin basit bir değişiklik ile trisiklik yapısı sertlik önce Nazalma-isoxazoline halka ilk32açarak alkillenme adım. Bu Şekil 1' de gösterilmiştir. Trisiklik ara 3 halka açılması istenen herhangi bir birincil alkil halide eklenmesi için sağlar steric engel rahatlatır.

Bu yöntem spirocyclic bileşikler30,47,48bir sentez içinde en yüksek dr değerlerden bazıları bildirilmesi konusunda başarılı oldu. Diastereoselectivity başarı furfurylamine yan 2 alır ve 338,39,40katı, trisiklik sistemi oluşturur ISOC tepki atfedilir. Trisiklik sistem kırılması tasarrufu molekül diastereoselective doğası gibi daha fazla adımlar, sonunda, bilim adamı ile saglayan ya da 95:5 diastereoselective oranları üzerinde bileşikleri. Customizability Yöntem aynı derecede önemlidir: değiştirilmiş β-nitrostyrene türevleri ve diğer electrophiles n-alkillenme, moleküller büyük bir kütüphanesi göreli kolaylıkla yapılabilir.

Sonuç olarak, inşası için son derece diastereoselective bir protokol son derece functionalized, geliştirilen yeni bir REM birleştiğinde ISOC yol kullanarak molekülleri spirocyclic. Bu yolu bir katı, trisiklik iskele üzerinden hangi diastereoselectivity kalan reaksiyonlar korunmuş ISOC tepki verir. β-nitrostyrene türevleri ve etmen reaktifler rota uygun ve maliyet-etkin Satınalma, böyle reaktifler sentezi gerekli olurdu için ancak, onlar kullanılabilir olmaması gerekir. Bu döngüleri boyutunu başka bir varlık yöntemi, böyle bir sınırlama var. Şu andan itibaren önerilen yöntem bir [4.4] spirocyclic çerçeve yapımı için uygundur. Sınırlamalar 1,3-dipolar cycloaddition yönteminin diğer yüzük boyutları oluşumunu önlemek.

Biz burada sunulan protokolünde kullanılan REM bağlayıcı dönüştürülebilirlik test sürecinde ve bu kısa bir süre bildirir. Ayrıca, önerilen yöntem gelecekteki uygulamalar biyolojik deneyleri bir sayısını kullanmak için koymak olacaktır. Bu yöntemi kullanarak bu spirocyclic moleküller yüksek üretilen iş Kombinatorik sentezi çok sayıda insan kanser hücrelerinin antikanser faaliyetleri için test spirocyclic türevleri gelemez. Bu sınamaları sitotoksisite deneyleri, aşağı açılır deneyler ve hücre kültür canlılığı içerecektir.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Yazarlar ifşa gerek yok.

Acknowledgments

Bu eser fakülte Araştırma Konseyi bir hibe için K.S. Huang (Azusa Pasifik Üniversitesi - ABD) tarafından finanse edildi. CR Drisko John Stauffer burs ve Gencarella Lisans Araştırma Bursu bir alıcı var. S.A. Griffin, kimya ve Biyoloji bölümü bir S2S lisans araştırma bursu aldı.

Image 1

(Soldan sağa) yazarlar Cody Drisko, Dr. Kevin Huang ve Silas Griffin deneyler yaptı ve el yazması hazırladı. Cody Drisko John Stauffer adam ve Gencarela araştırma bursu bir alıcı var. Silas S2S Azusa Pasifik Üniversitesi araştırma görevlisi olduğunu. Dr. Kevin Huang araştırma danışmanlık sağlanmış ve Azusa Pasifik Üniversitesi fakülte Araştırma Konseyi Grant bir alıcı.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D'Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, Á, et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -Y., Durand, A. -C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

Kimya sayı: 144 katı fazlı sentezi yenileyici Michael bağlayıcı trisiklik orta yüksek diastereoselectivity intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition spirocyclic heterocycles
Katı faz [4.4] Spirocyclic Oximes sentezi
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Drisko, C. R., Griffin, S. A.,… More

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter