Summary
Glioblastom er mest almindelige og aggressive primære hjerne malignitet hos voksne, med de fleste tumorer tilbagevendende efter første behandling. Tumor behandling af felter (TTFields) terapi er den nyeste behandling modalitet for glioblastom. Her, vi beskriver en korrekt anvendelse af TTFields-transducer arrays på patienter og diskutere teori og aspekter af behandling.
Abstract
Glioblastom er den mest almindelige og dødelige form for kræft i hjernen, med en median overlevelse på 15 måneder efter diagnose og en 5 års overlevelse på kun 5% med nuværende standard for pleje. Tumorer gentages ofte inden for 9 måneder efter indledende kirurgi, stråling og kemoterapi, på hvilket tidspunkt behandlingsmuligheder bliver begrænset. Dette understreger det presserende behov for udvikling af bedre therapeutics at forlænge overlevelsen og øge livskvaliteten for disse patienter.
Tumor behandling af felter (TTFields) terapi blev udviklet for at drage fordel af effekten af lav frekvens skiftevis elektriske felter på celler for kræftbehandling. TTFields er blevet påvist for at forstyrre celler under mitosen og langsom tumorvækst. Der er også stigende bevis for, at de handler gennem stimulerende immun svar inden for udsatte tumorer. Fordele af TTFields terapi omfatter dens noninvasive tilgang og øget livskvalitet i forhold til andre behandlingsmodaliteter såsom cytotoksiske kemoterapier. Food and Drug Administration godkendt TTFields terapi til behandling af tilbagevendende glioblastom i 2011 og for nydiagnosticerede glioblastom i 2015. Vi rapport om virkningerne af TTFields under mitosen, resultaterne af elektriske felter modellering og ordentlig transducer array placering. Vores protokol skitserer den kliniske anvendelse af TTFields på en patient efter operationen, ved hjælp af andengenerations-enhed.
Introduction
Glioblastom
Glioblastom er de mest almindelige primære maligne hjernetumor hos voksne. På grund af sine egenskaber som en cytologically maligne, mitotically aktive, angiogenically proliferativ og nekrose-tilbøjelige svulster, der typisk er forbundet med hurtige præ- og postoperativ sygdomsudviklingen og nærmest universelle dødelig udgang, World Health Organisationen udpeget glioblastom som en klasse IV svulster1. Trods forskningsbestræbelser på grundlæggende og translationel findes der ingen helbredende behandling for glioblastom. 5 års overlevelse for patienter med diagnosen glioblastom forbliver ca 5%, fremhæve det presserende behov for mere effektive terapeutiske indgreb2.
Mekanismer af tumor behandling af felter: elektrisk felt
TTFields er lav intensitet, intermediate-frekvens (100-300 kHz) skiftevis elektriske felter, der gennemsyrer tumor-bærende væv og er produceret af isolerede elektroder overholdt eksternt patientens hud3. TTFields menes at forstyrre biologiske processer af tumorceller ved at udøve elektromagnetiske kræfter på intracellulære molekyler med høj dipol øjeblikke under mitosen. TTFields eksponering under mitosen resulterede i afvigende mitotiske exit fører til unormal kromosom segregation, cellulære multinucleation og caspase afhængige apoptose af datterceller4. Disse virkninger var frekvens afhængige og betinget på kuglens anslagsretning med feltet med relation til de mitotiske plader af berørte celler. Celler med mitotiske plader vinkelret på felterne udstillet den største sværhedsgraden af skaden. Den mellemliggende frekvensområde er enestående, fordi det udgør en overgang region, hvor styrken af de intracellulære elektrisk felt, som er afskærmet ved lavere frekvenser, stiger markant5. Den tærskel, som denne stigning forekommer afhænger af de dielektriske egenskaber af cellemembranen5. For gliom celler er den optimale frekvens af TTFields med hensyn til både celletal i kultur og clonogenic assays 200 kHz6.
Bruger patienten-specifikke Mr målinger, kan en personlig tilknytning af elektriske felter udvikles ved at indarbejde den volumen, elektriske ledningsevne og relative Permittivitet af forskellige væv strukturer i hjernen7,8. Desuden kan en ende-til-ende, semi-automatiske segmentering-baseret workflow også udnyttes til at generere en personlig finite element model for afgrænsning af intrakranielle TTFields9. Elektriske felter kort viser fordelingen af elektriske felter inden for patient hjernen kan have nytte for at vejlede optimal placering af tryktransduceren arrays til at maksimere feltstyrke inden for tumor.
Mekanismer af tumor behandling af felter: Cellens biologi
De præcise mekanismer som TTFields drive mitotiske forstyrrelser er ikke helt forstået, men to potentielle mekanismer som elektriske felter kan påvirke mitosen er blevet foreslået. En indebærer det elektriske felt direkte aktion på proteiner med høj dipol øjeblikke resulterer i deres funktionelle undertrykkelse af netbårne; andet er dielektroforesis af ioner, hvilket medfører en mislocalization af ioner i en dividere celle, der kan forstyrre cytokinetic fure ingression3. To proteiner med høj dipol øjeblikke er blevet foreslået som mål, α/β-tubulin monomere og Septin 2, 6, 7 heterotrimer, med dipol øjeblikke af 1740 D10 og 2771 D11, henholdsvis. Det er blevet foreslået, at TTFields falde forholdet mellem polymeriseret og samlede tubulin, forhindrer korrekt mitotiske spindel forsamling og forstyrrende cellerne ved overgangen fra metafase til anaphase4. Celler udsat for TTFields viser normal progression indtil metafase, men derefter udviser reduceret septin lokalisering anaphase spindel midterlinjen og cytokinetic fure11. Cellerne gennemgå ukontrolleret membran blebbing, der fører til afvigende mitotiske exit12. De resulterende post mitotiske celler udviser unormal nukleare arkitektur som mikronukleus, tegn på cellulært stress og en samlet nedgang i cellulære spredning herunder G0 anholdelse efterfulgt af apoptose11. Forskning har vist en op-regulering i calreticulin og sekretion af HMGB1 i TTFields behandlede celler, begge kendetegnende for immunogen celle død13,14. Kirson et al. viste behandling af tumorer reduceret metastatisk potentiale, og metastaser inden for TTFields-behandlede dyr viste en stigning i CD8 + celler15. Sammen, disse data støtte en virkningsmekanisme, der strækker sig ud over direkte virkninger på mitose, og sandsynligvis indleder antitumor inflammatoriske respons.
TTFields enhed og behandling muligheder
Både første og anden generation TTFields enheder levere skiftende elektriske felter til supratentoriale hjernen til behandling af glioblastom. Enheden blev først godkendt af FDA i 2011 til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom og godkendt i 2015 til behandling af patienter med nydiagnosticeret glioblastom16,17. Glioblastom behandling bør foretages i et multimodalt mode med neurokirurgiske indgreb, stråling onkologi input og kemoterapi administration. Eftersom TTFields udgør en supplerende anti-cancer behandling modalitet med par toksiciteter, bør neuro-onkologer overveje at indarbejde denne terapi i nuværende behandlingsregimer for begge nyligt diagnosticeret og tilbagevendende glioblastom18, 19.
I indstillingen nydiagnosticerede består standard behandling tilgang af samtidige stråling og temozolomide efterfulgt af vedligeholdelse temozolomide. I 2004, en randomiseret fase III forsøg viste forbedret median og 2-års overlevelsen for patienter med glioblastom behandlet med strålebehandling og samtidige og adjuverende temozolomide20. Fordele af adjuverende temozolomide med strålebehandling varede hele mindst 5 års follow-up21. Imidlertid identificeret patient 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) methylering status dem mest tilbøjelige til at drage fordel af tilsætning af temozolomide22. I en anden randomiseret klinisk forsøg med patienter med glioblastom, der havde modtaget standard stråling og ledsagende temozolomide kemoterapi, resulteret tilføjelsen af TTFields til vedligeholdelse temozolomide kemoterapi i bedre resultater i forhold til dem, der modtog vedligeholdelse temozolomide alene23. Derudover har forskning vist, at TTFields arbejde uanset patienten MGMT promotor methylering status; TTFields kan derfor udgøre en klinisk intervention, der også virker hos patienter med unmethylated MGMT status24. Taget sammen, tyder disse undersøgelser bred konsekvenser på effektiviteten af TTFields til behandling af glioblastomas. Specifikt, efter stråling giver indarbejde TTFields i kombination med temozolomide en effektiv behandlingsmulighed for Nydiagnosticerede patienter med glioblastom.
I den tilbagevendende indstilling findes der ingen standardbehandling tilgang. Men bevacizumab og TTFields terapi er to FDA-godkendt behandling modaliteter25,26. EF-11 fase III forsøg af TTFields monoterapi (med 20-24 timer i døgnet skik) versus aktiv kemoterapi i patienter med tilbagevendende glioblastom viste sammenlignelige samlede overlevelse, mens toksicitet og livskvalitet begunstiget TTFields27. Bevacizumab alene, TTFields monoterapi eller en kombination af begge udgør derfor, behandlingsmuligheder for dem med tilbagevendende glioblastom.
Klinisk anvendelse
En tidligere JoVE publikation demonstreret anvendelsen af første generation enheden ved hjælp af en plastik model af en menneskelig hoved25. Her, viser vi anvendelsen af anden generation enheden på en glioblastom patient i behandling. Protokol for at bruge enheden begynder med konfiguration af transducer array layout placering på hovedbunden ved hjælp af Mr målinger og en behandling planlægningssystemet. Transducer array layout kort skildrer orientering og placering af hver af de fire matrixer på patientens hoved. Arrays er udviklet til at overholde hovedbund tillade transducere til at levere 200 kHz frekvensen TTFields fra en elektrisk generator. Patienterne modtager behandling løbende og arrays er typisk udvekslet hver 3-4 dage. I dette papir Vis vi virkningerne af TTFields på mitotiske celler, fordelingen af elektriske felter i hjernen og trinvise udligningsmetoden af anden generation enheden på en menneskelig hoved at demonstrere behandling af en patient med glioblastom.
Protocol
Præsentationen af denne protokol følger etiske retningslinjer på Beth Israel Deaconess Medical Center og skriftlig tilladelse var indhentet fra patienten.
1. anvendelse af den anden Generation TTFields enhed
Bemærk: Systemet består af bærbare elektrisk feltgenerator, transducer arrays, et tilslutningskabel og boks, et genopladeligt batteri, oplader for bærbare batterier og en plug-strømforsyning.
-
Behandling planlægningsproceduren
- Erhverve Mr billeder af patientens hjerne. MR-scanning omfatter margenerne i hovedbunden for behandling planlægning. Ufuldstændig afgrænsning af hovedbunden fuld tykkelse griber ind i de elektriske feltberegninger.
- Ved hjælp af axial T1 sekvens MR scanner og værktøjer på Billedfremviser DICOM-tage grundlæggende målinger af front til tilbage, højre mod venstre, og ret til midterlinjen baseret på aksial Se hoved størrelse (mm). Måle overlegen tentorium, højre mod venstre og højre for midterlinjen baseret på koronale udsigt hoved størrelse (mm).
- Fokusering på den primære læsion, måle front tilbage uden næse, højre mod venstre, højre til midterlinjen, ret til at lukke tumor margin, ret til langt tumor margin, front at lukke tumor margen, og forreste til langt tumor margen baseret på aksial Se tumorstørrelse (mm). Måle superior til tentorium, højre til venstre, højre til midterlinjen, ret til at lukke tumor margin, ret til langt tumor margen, overlegen at lukke tumor margen, og overlegen i forhold til langt tumor margen baseret på koronale udsigt tumorstørrelse (mm).
- Åben behandling planlægning software, Indtast Brugernavn og adgangskode, og vælg ny patient transducer-array.
- Angiv i maalinger ovenfor, og klik Generere Transducer Array placering. Gemme transducer matrix layoutet til fremtidig brug på patient besøg.
-
Udlignende transducer arrays til hovedbund
- Forbered hovedbunden for transducer array placering ved at klippe hår og barbering håret kornafgrøder med en barbermaskine til overfladen af hovedbunden, indtil nogen hår tilbage. Undgå at bruge en barbermaskine med knive for at undgå nedskæringer på hovedbunden.
- Tør hovedbund med 70% isopropylalkohol.
- Fjern transducer arrays fra plastemballage og begynder at planlægge placering på hovedbunden efter forudbestemte specifikke array layout ordning (Se afsnit 1.1). Find kirurgisk arret og undgå at placere transduceren arrays på ar.
- Hvis arret er placeret under en forudbestemt transducer-array, derefter flytte de fire matrix placeringer 2 cm med eller mod uret.
- Bestemme den ønskede placering af forbindelse ledningerne som foretrukne af patienten (enten højre eller venstre side af kroppen). Anvende matrixen transducer, der er nærmest kirurgisk arret først, mens positionering forbindelse ledning til den foretrukne side.
- Anvende den næste transducer-array til enten den højre laterale eller den venstre lateral i en med eller mod uret mode, at holde placeringen af forbindelsen wire konsekvent. Anvende de tredje og fjerde transducer arrays i den samme med eller mod uret mode.
- Placer gaze strimler nedenunder den metalliske grænseflade mellem array og forbindelsen wire. Brug silke tape til at holde gaze strip på plads.
- Braid fire forbindelse ledningerne sammen og fastgør med silke bånd. Placer fishnet retainer over hovedet for at holde arrays på plads.
-
Montage TTFields enhed system
- Tilslut hver af de fire hvide og sorte farvekodede forbindelse ledninger til en tilsvarende hvide eller sorte port på boksen forbindelsen, og sørg for hver lydeligt klikker på plads.
- Hvis du bruger bærbar batteriet, Tilslut batteriopladeren til en stikkontakt og tænd/sluk-knappen for at i første omgang oplade batteriet.
- Indsæt opladet batteri i det elektriske feltgenerator ved at sætte det gennem sit stik til en stikket mærket DC IN på frontpanelet af enheden. Kontroller, at pilene på batteriet stikket ansigt mod DC IN etiket.
- Hvis ikke bruger den bærbare batteri, sæt elektriske feltgenerator til en stikkontakt.
- Drej på power-knappen placeret i bunden af elektrisk feltgenerator til at starte enheden. Tænd knappen TTFields er placeret på toppen af det elektriske feltgenerator. Patienten kan opleve en varm fornemmelse.
- For at opnå en optimal reaktion, har patienten brug TTFields terapi på et kontinuerligt grundlag for en minimal overholdelse af 75% eller 18 h en dag. Behandlingen varighed af mindre end 18 timer om dagen har været forbundet med suboptimale resultater.
-
Udveksling af transducer arrays
Bemærk: Array exchange procedurerne i dette afsnit gentages hver 3-4 dage.- Brug babyolie til at fjerne lim fra huden. Trække ud arrays ved at anvende langsom og endda spænding med begge hænder.
- Vask hovedbunden med blid shampoo. Check hovedbunden for dermatitis, erosioner, sår eller infektion. Anvende anti-septisk salve efter behov.
- Hvis sår eller infektioner er til stede, afbryde behandlingen indtil ulcus heler eller infektion rydder.
- Barbere regrown hår.
- Ren hovedbund med 70% isopropylalkohol. Genanvende transducer arrays (Se afsnit 1.2).
2. fjernelse af systemisk agenter, der kan forstyrre anti-tumor Iimmunity
-
Sænke eller seponering af dexamethason
Bemærk: Dexamethason er en syntetisk fluorholdige glukokortikoid, der har anti-inflammatoriske virkninger hos mennesker ved at ændre celle-medieret immunitet.- Vænne dexamethason i en trinvis måde på grund af dens hysterese virkning.
- Anvende trimethopreme-sulfamethaxazole (400-80 mg single-styrke tablet dagligt eller 800-160 mg dobbelt-styrke tablet tre gange om ugen) for at forhindre udvikling af pneumocystic pneumoni under fravænning processen.
- Skære dosen halvdelen hurtigt hver 7 – 10 dage for at opnå en daglig dosis af 4 mg i døgnet. Hvis patienten er allerede på 4 mg/dag eller lavere dosis, skære dosering langsommere, med en hastighed på hver 10 til 14 dage indtil seponering.
- Se efter tegn på adrenal suppression (dvs., sløvhed, kolde intolerance, svaghed og hypersomni). Hvis tegn på uacceptable neurologiske underskud og/eller adrenal undertrykkelse vises, anvendes den tidligere dosis af dexamethason igen.
Bemærk: Andre midler til reduktion af dexamethason der søges (Se samtidige bevacizumab administration).
-
Samtidige bevacizumab administration
Bemærk: Bevacizumab er en humaniseret anti-vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) monoklonale IgG1 antistof. Antistoffet har en potent antiangiogenic effekt ved binding VEGF, gør dem ude af stand til at binde til beslægtet receptorer VEGFR1 og VEGFR2 og til at udøve sin proangiogenic virkning. Umodne blodkar har også høj permeabilitet og afskaffelse af disse nyligt genererede Vaskulaturen inden for glioblastom mikromiljø hjælper også til at reducere hjerneødem. Bevacizumab har en lang halveringstid på ca. 20 dage28 og derfor det kan administreres til patienter hver 2-3 uger som en intravenøs infusion. Indikation for bevacizumab er at imødegå den langvarig brug af dexamethason.- Udelukke bevacizumab fra patienten, der havde de seneste blødning (intrakraniel eller extracranial), myokardieinfarkt eller slagtilfælde, større kirurgi (herunder kraniotomi) inden for 4 uger, ukontrolleret hypertension, graviditet eller amning. Udøve forsigtighed hos patienter med kronisk nyresygdom, proteinuri, blødersygdom, ukontrolleret angina, hjertearytmi, kongestiv hjerteinsufficiens, forudgående brystet væg bestråling, forudgående antracyklin eksponering eller andre samtidige sygdomme anses for uegnede af den behandlende læge.
- Før behandling, sikre patienten har acceptable blodtal, nyrefunktion, normalt blodtryk og urin Stix protein < 100 mg/dL.
- Når patienten vurderes for at være en acceptabel kandidat, administrere bevacizumab i en dosis på 2,5, 5,0 eller 10 mg/kg. Der er klasse 2 beviser at bevacizumab ved doser på < 10 mg/kg arbejde samt 10 mg/kg29,30. Start TTFields behandling enten før eller efter indledningen af bevacizumab.
- Indgyde den initiale dosis af bevacizumab over 60 min i 100 cc af normale saltvand. Hvis der er nogen hændelse, administrere efterfølgende doser over 30 min.
-
Andre systemiske immunosuppressive agenter til at undgå
Bemærk: Der er en række anti-cancer medicin, der også har betydelig immunosuppressive egenskaber. De er angivet nedenfor. - At undgå everolimus, som er en mTOR hæmmer.
Bemærk: Everolimus er godkendt til at behandle subependymal kæmpe celle astrocytoma, avancerede hormon-receptor-positiv, Her2-negativ brystkræft, pancreas Neuroendokrine tumorer og renalcellecarcinom. Dog har tilsætning af everolimus vist endeligt i et randomiseret studie for at fremskynde døden af glioblastom patienter, mest sandsynligt ved at ændre deres anti-tumor celle-medieret immunitet31. Det er også bruges til at forhindre afstødning af transplanterede orgel. - Undgå Sirolimus, som er også kendt som rapamycin.
Bemærk: Temsirolimus er en Pro stof, der kan blive metaboliseret til sirolimus. Det er en mTOR hæmmer med immunologiske forstyrrelser egenskaber svarende til everolimus. Det er også bruges til at forhindre afstødning af transplanterede orgel.
Representative Results
TTFields forårsage forstyrrelser under mitosen fører til en asymmetriske fordeling af kromosomer og forskydning af metafase plader under mitose, (Sammenlign figur 1A og figur 1B). TTFields menes at udøve deres effekt af forstyrrende funktion af højt dipolmoment besidder proteiner såsom α, β-tubulin eller septin. En foreslåede model for TTFields handling på mitotiske celler er at de forurolige septin funktion. Normalt, fungerer septin til at organisere den cytokinetic fure og styrke de strukturelt vigtige samspil mellem subkortikale actin cytoskelettet og den overliggende plasma membran, der er nødvendige for at modstå intracellulære hydrostatisk styrker produceret under fure ingression. Dette resulterer i et tab af strukturelle integritet i de delende celler, der er nødvendige for normal mitose, hvilket resulterer i afbrydelse af kromosomale segregation og cytokinetic fure funktion fører til afvigende mitotiske exit (figur 1 c).
Elektrisk felt intensitet er ikke homogen i hjernen hos patienter i TTFields behandling32. Elektriske ledningsevne og relative Permittivitet af individuelle vævstyper og deres volumen resulterer i en variation af elektrisk felt intensitet og fordeling i hjernen, vist i figur 2AB. Derfor kan transducer array placering have en effekt på elektrisk feltstyrke i regionen af tumor. Et eksempel på denne variabilitet er vist i figur 2 c, som forudsiger elektrisk feltstyrke inden for patientens hjerne på tilstødende aksial, koronale, og sagittal skiver.
Figur 3A viser personlige produktion af behandling planlægning software til korrekt placering af arrays på en patient, vist i figur 3B. Hovedbunden følsomhed over for arrays kan afhjælpes af topisk anvendelse af kortikosteroider og ved at flytte matrixer, som beskrevet i figur 4.
Den ovennævnte protokol blev brugt til at behandle en 56-årig kvinde, der har udviklet en blødning i venstre frontal hjernen. Hun gennemgik en brutto total resektion af blødende massen og patologi viste IDH-1 muteret glioblastom med hypercellularity, cellulære atypia, mitotiske tal og nekrose. Hun modtog efterfølgende ekstern strålebehandling strålebehandling og daglige temozolomide. Dexamethason var stoppet tidligt i den anden uge af stråling. Hun oplevede pancytopeni på grund af temozolomide krigsministeriets adjuverende fase af behandlingen, der kræver vækstfaktor støtte samt blodplader og blodtransfusioner. Øget gadolinium enhancement blev bemærket på hovedet Mr 5 måneder efter diagnose og bevacizumab blev startet. Otte måneder efter diagnose TTFields terapi blev også tilføjet. Hun er blevet fastholdt på regime af bevacizumab og TTFields for 48 + måneder efter diagnosticering af sin glioblastom. Mr billeder af denne patient afslørede stabil sygdom for 48 måneder efter første diagnose af glioblalstoma, vist i figur 5. Hun har overlevet indtil nu med en høj Karnofsky score på 80.
Figur 1: TTFields forstyrre mitosen under celledeling. (A) fase kontrast mikroskopi blev brugt til at observere HeLa celler under mitosen. DRAQ5 er et DNA pletten og blev brugt til at overvåge kromosomale adfærd. Billede taget fra en video af celler under normale mitose, indgår som et yderligere supplement. Procedurerne for opnåelse af videobilleder blev beskrevet i foregående arbejde11. (B) fasekontrast og DRAQ5 under TTFields viser celle blebbing og afvigende mitosen. Skalalinjen = 20 µm. billede taget fra en video af celler under mitosen under TTFields behandling, indgår som et yderligere supplement. Procedurerne for opnåelse af videobilleder blev beskrevet i foregående arbejde11. (C) foreslået model for TTFields-induceret mitotiske forstyrrelser. TTFields forurolige septin forening med den cytokinetic fure og subkortikale actin cytoskelet. Dette skaber utilstrækkelige fure kontraktilitet og gør cellerne sårbare over for plasma membran brud fra den underliggende cytoskeleton, hvilket resulterer i membran blebbing. Dette fører til afvigende mitotiske exit herunder mitotiske skred (manglende dele) og asymmetrisk celledeling. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: In situ elektrisk felt intensitet varierer inden for væv baseret på elektriske ledningsevne og relative Permittivitet af de væv, de passerer gennem. (A) elektrisk felt-volumen Histogram (Endoskopiske) viser omfanget af elektrisk feltstyrke. (B) specifikke Absorption Rate-volumen histogram (SARVH) viser en sats på energi absorberes i forskellige væv. (C) repræsentant felt kortlægning af en patient med en venstre frontal glioblastom, viser feltstyrke inden for fordelinger på aksial, koronal og sagittal skiver. Grønne pile angiver placeringen af tumor. Relative elektrisk felt intensitet er vilkårlige. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: kliniske anvendelse på en glioblastom patienten efter kirurgi, stråling og temozolomide. (A) behandling planlægning software output viser placeringen af de 4 arrays. (B) Array placering på patienten. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: Array placering variation under behandlingen. (A) enkelt laterale matrixer skal drejes i samlet af 2 cm fra deres primære position i en urets, og de frontale og posterior arrays flyttet frem ved 2 cm fra (B) primære positioner for array placering position, hvor er baseret på output fra behandling planlægning software for den enkelte patient. (C) enkelt elektroder i hver matrix skal drejes i samlet af 2 cm fra den primære position i en mod uret mode, og de forreste og bagerste arrays flyttede i aggregat med 2 cm baglæns. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5: patienten Mr scanninger før og efter TTFields behandling. Mr-scanninger på diagnose (venstre kolonne), MR scanner efter kirurgi, stråling og temozolomide (midterste kolonne), og Mr scanner efter 43 måneder af TTFields behandling (højre kolonne). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Discussion
Denne artikel viser den korrekte anvendelse af anden generation af TTFields enhed til behandling af glioblastom patienter. Betydningen af TTFields terapi med hensyn til alternative behandlinger omfatter reduceret toksicitet, øget livskvalitet og højere median samlet overlevelse især når den kombineres med temozolomide kemoterapi. Derudover viser vi i en trinvis måde en korrekt anvendelse af transducer-array på hovedbunden, samtidig undgå faldgruber, der kan forårsage komplikationer. Derudover give vi en detaljeret redegørelse for cellen biologi virkningerne af TTFields samt elektriske felttilknytning som TTFields trænge ind i hjernen.
Et par skridt i protokollen er særligt afgørende for en vellykket gennemførelse af enheden. For korrekt behandling planlægning, skal Mr billeder af patientens hjerne omfatte margenerne i hovedbunden. For at sikre tilstrækkelig kontakt mellem elektrode og hovedbund, skal hår kornafgrøder være glatbarberet ned til overfladen af hovedbunden indtil nogen hår tilbage. Det er vigtigt at finde nogen operationsar og undgå at placere transduceren arrays på ar at forebygge komplikationer fra hovedbunden opdeling. Under hver udveksling, kontrollere hovedbunden for dermatitis, erosioner, sår eller infektion, og om nødvendigt stoppe anvendelse af arrays indtil sår er helet og infektioner er løst33,34.
Forbedring af levetid afhænger mest høj patient compliance 18 timer pr. dag eller mere. En post hoc analyse af EF-11 fase III forsøg data viste betydeligt længere median samlet overlevelse i TTFields terapi patienter med en overensstemmelse sats ≥75% (≥18 h dagligt) versus dem med en < 75% opfyldelsesgrad (7,7 versus 4,5 måneder, p = 0.042) 35. patienter, der er mindre end 75% kompatibel synes at modtage lille fordel, mens dem, der passerer 75% overholdelse cut-off udstillet væsentlig gavn. Læge vejledning og familien støtte spiller en vigtig rolle i at opnå højere patient compliance, og rådgivning om ansøgningen kan gives, således at patienten er mere komfortable, iført arrays for længere perioder. Omgivende temperatur skal forblive i en komfortabel interval mens iført arrays. Jævne mellemrum af array ændringer, hår barbering af hovedbunden, og placering af en åndbar net på hovedet for at holde arrays på plads kan også forbedre komforten fører til højere compliance.
Der er akkumulere beviser for, at TTFields behandling virker bedre i kombination med andre behandlingsformer. TTFields blev brugt som en monoterapi i EF-11 pivotale fase III forsøg, og median samlet overlevelse var 6,6 måneder for TTFields arm i forhold til 6,0 måneder for kemoterapi-armen. Selv om disse første resultater viste ingen statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse over standard for pleje behandling, færre alvorlige uønskede hændelser og forbedret kvalitet-of-life foranstaltninger blev konstateret i den TTFields arm, som dannede grundlag for dens godkendelse for tilbagevendende glioblastom af FDA27. Den senere EF-14 fase III forsøg på nydiagnosticerede glioblastom viste en median samlet overlevelse 20,9 måneder i TTFields-temozolomide arm versus 16,0 måneder i temozolomide-alene arm36,37. En anden undersøgelse af TTFields i klinisk praksis ved hjælp af stolthed registreringsdatabasen viste en median samlet overlevelse på 9,6 måneder, hvilket var betydeligt længere end median samlet overlevelse i kontrol arm EF-1135. Desuden har prækliniske data vist, at tilføje i alkylerende stoffer som temozolomide forbedrer tumor celle kill i vævskultur24. Stolthed registreringsdatabasen og EF-14 data understøtter dette koncept, fordi disse patienter havde bedre resultater, når de modtages samtidige temozolomide og/eller andre behandlinger, der er føjet til TTFields. Wong et al. viste lignende resultater ved at sammenligne TTFields terapi og bevacizumab alene eller i kombination med et regime bestående af 6-thioguanine, lomustine, capecitabine og celecoxib (TCCC). Gruppen TCCC udstillet forlænget samlet overlevelse, median 10,3 måneder versus 4.1 måneder for TTFields og bevacizumab alene38. Kollektivt, understøtter disse data tilføjelse af adjuvans behandlingsformer til at øge effektiviteten af enheden i behandling af glioblastom.
I EF-14 retssagen, de patienter, der modtog TTFields i den eksperimentelle arm havde en længere samlede overlevelse i forhold til kontrollen, men der var ingen forskel mellem den eksperimentelle og kontrol arme i EF-11 forsøg. EF-14 retssagen tilføjede en kendt terapeutisk agent, temozolomide, som synes at kombinere synergistisk med TTFields behandling. En anden potentiel forklaring på denne forskel kan skyldes kemoterapi näive status for Nydiagnosticerede patienter, som kan gøre det muligt for dem at montere en mere effektiv anti-tumor immunrespons. Selv om mekanismen af en immun respons fra TTFields er stadig uklart, dexamethason som immunosuppressive agent kan ophæve denne fordelen og har vist sig at lavere median overlevelse, når det kombineres med TTFields39,40, 41. Afslutningsvis, sænke patienternes dosis dexamethason på TTFields ville øge antallet af immunceller i blodet af glioblastom patienter og kunne føre til en stærkere respons og forbedret behandling resultat. TTFields kan også bevidstgøre tumorceller til virkningerne af ioniserende stråling42,43. Men valget af kombinationsbehandling bør individualiseres med hensyn til de neurologiske og medicinske forhold i patienten.
TTFields enheden blev godkendt af FDA til behandling af voksne patienter med tilbagevendende og nydiagnosticerede glioblastom i en alder af 22 år og ældre; effekten af denne enhed for patienter er under 22 år ukendt. Endvidere er bivirkningerne ukendt, når patienten ved hjælp af TTFields sammen med en aktiv indopereret enhed f.eks dyb hjernen, rygmarven eller vagus nerve Stimulatorer, defibrillatorer, pacemakere, eller patienter med en metallisk fragment) dvs., prik) eller apparater (dvs., aneurisme klip) i hjernen. Kendt allergisk reaktion over for elektrode geler, er åbne sår, kraniet fejl og graviditet også kontraindiceret. Patienter med store kranium defekter, såsom fraværet af et stort segment af calvarium fra craniectomy, kan have en højere penetration af TTFields44; men craniectomy er ikke rutinemæssigt udført på glioblastom patienter.
Dårlig patient compliance er en stor begrænsning til denne behandling modalitet. Faktorer, der kan nedsætte overholdelse omfatter samtidige medicinske eller psykiatriske sygdom (dvs. depression)45,46,47, manglende støtte fra omsorgspersoner, hovedbund sammenbrud på grund af erosioner eller infektion, hud hævelse, og dermatitis.
TTFields har en entydig anti-mitotiske effekt på dividere tumorceller. Helt muligvis denne effekt også strækker sig til stamceller men prækliniske eller kliniske data på normale væv mangler. TTFields terapi viser imidlertid løftet i flere solid tumortyper, herunder nogle af de mest aggressive former for kræft. TTFields tjener som en effektiv antimitotic behandling i prækliniske bugspytkirtelkræft modeller og har en langvarig negativ effekt på overlevelsen af disse kræftceller. Disse resultater skal TTFields en attraktiv behandling modalitet til test hos patienter med kræft i bugspytkirtlen48. TTFields har også vist, at tilskynde prækliniske resultater til behandling af kræft i æggestokkene49 og ikke-småcellet lungekræft kræft15,50. Derfor, TTFields anvendes i igangværende fase III kliniske forsøg for primære (NCT02973789) og metastatisk (NCT02831959) lungekræft, kræft i bugspytkirtlen (NCT03377491), og lungehindekræft (NCT02397928). Forhåbentlig, TTFields vil give yderligere behandlingsmuligheder for disse vanskelige at behandle maligniteter.
Disclosures
DRs. Kenneth Swanson og Eric Wong begge modtaget ubegrænset forskningstilskud fra Novocure, Ltd.
Acknowledgments
Denne forskning blev delvist understøttet af En grund til at Ride forskningsfond. Vi takker Allison Diep for at skabe den 3-dimensionelle illustrationer i figur 1 c.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
References
- Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
- Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
- Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
- Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
- Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
- Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
- Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
- Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
- Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
- Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
- Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
- Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
- Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
- Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
- Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
- Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
- Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
- Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
- Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
- Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
- National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
- Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
- Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
- Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
- Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
- Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
- Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
- Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
- Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
- Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
- Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
- Pitter, K. L., et al.
- Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
- Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
- Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
- Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
- Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
- Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
- Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
- Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
- Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
- Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
