Summary
Glioblastoma è la più comune e più aggressivo malignità cerebrali primari negli adulti, con la maggior parte dei tumori ricorrenti dopo il trattamento iniziale. Terapia del tumore campi TTF (TTFields) è la nuova modalità di trattamento per glioblastoma. Qui, descriviamo la corretta applicazione delle matrici TTFields-trasduttore su pazienti e discutere la teoria e gli aspetti del trattamento.
Abstract
Glioblastoma è la forma più comune e letale di cancro al cervello, con una sopravvivenza mediana di 15 mesi dopo la diagnosi e un tasso di sopravvivenza di 5 anni di solo il 5% con l'attuale standard di cura. I tumori spesso recidivano entro 9 mesi che seguono l'ambulatorio iniziale, la radiazione e la chemioterapia, a quel punto diventano limitate opzioni di trattamento. Ciò evidenzia la necessità di urgenti per lo sviluppo di terapeutica migliore per prolungare la sopravvivenza e aumentare la qualità della vita per questi pazienti.
Terapia del tumore campi TTF (TTFields) è stata sviluppata per sfruttare l'effetto di bassa frequenza alternando campi elettrici sulle cellule per la terapia del cancro. TTFields sono stati dimostrati per minare le cellule durante la mitosi e la crescita lenta del tumore. C'è anche un crescente prova che agiscono attraverso la stimolazione delle risposte immuni all'interno dei tumori esposti. I vantaggi della terapia TTFields includono il suo approccio non invadente e una maggiore qualità della vita rispetto ad altre modalità di trattamento come ad esempio le chemioterapie citotossiche. La Food and Drug Administration ha approvato TTFields terapia per il trattamento del glioblastoma ricorrente nel 2011 e per glioblastoma recentemente diagnosticato nel 2015. Segnaliamo sugli effetti della TTFields durante la mitosi, i risultati dei campi elettrici di modellazione e il posizionamento di matrice corretta trasduttore. Il nostro protocollo delinea l'applicazione clinica di TTFields su un paziente post-operatorio, utilizzando il dispositivo di seconda generazione.
Introduction
Glioblastoma
Glioblastoma è il tumore cerebrale maligno primario più comune negli adulti. Grazie alle sue proprietà come neoplasma citologicamente maligno, mitoticamente attive, angiogenically proliferativa e soggetto a necrosi tipicamente associati con l'evoluzione della malattia pre- e post-operatorio rapido e quasi-universale esito fatale, organizzazione mondiale della sanità Organizzazione designata glioblastoma come un grado IV neoplasma1. Nonostante gli sforzi di ricerca di base e traslazionale, non c'è nessun trattamento curativo per il glioblastoma. Il tasso di sopravvivenza di 5 anni dei pazienti diagnosticati con il glioblastoma rimane circa il 5%, evidenziando la necessità urgente di più efficaci gli interventi terapeutici2.
Meccanismi di tumore trattamento campi: campo elettrico
TTFields sono di bassa intensità, frequenza intermedia (100-300 kHz) alternando campi elettrici che permeano i tessuti del tumore-cuscinetto e sono prodotte da elettrodi isolati esternamente aderito alla pelle3 del paziente. TTFields sono pensati per interferire con i processi biologici delle cellule del tumore esercitando forze elettromagnetiche su molecole intracellulari con alti momenti di dipolo durante la mitosi. L'esposizione di TTFields durante la mitosi è provocato da aberrante uscita mitotica che conduce a segregazione del cromosoma anormale, multinucleation cellulare e apoptosi caspasi di cellule figlie4. Questi effetti erano frequenza dipendente e contingente sulla direzione incidente del campo relazione le piastre mitotiche delle cellule colpite. Le cellule con piastre mitotiche perpendicolare ai campi hanno esibito la maggior gravità del danno. La gamma di frequenza intermedia è unica perché costituisce una regione di transizione in cui la forza del campo elettrico intracellulare, che è schermato a bassa frequenza, aumenta in modo significativo5. La soglia in cui si verifica questo aumento dipende dalle proprietà dielettriche della membrana cellulare5. Per cellule di glioma, la frequenza ottima di TTFields rispetto a entrambi i conteggi delle cellule in cultura e clonogenic saggi è 200kHz6.
Utilizzando misurazioni MRI paziente-specifiche, una mappatura personalizzata dei campi elettrici possa essere sviluppata incorporando il volume, la conducibilità elettrica e la permittività relativa delle strutture differenti del tessuto nel cervello7,8. Inoltre, un workflow basato su segmentazione end-to-end, semi-automatico può essere utilizzato anche per generare un modello agli elementi finiti personalizzati per la delineazione di intracranica TTFields9. Campi elettrici mappe che illustrano la distribuzione dei campi elettrici all'interno del cervello del paziente possono avere utilità per guidare il posizionamento ottimale delle matrici di trasduttore per massimizzare la resistenza del campo all'interno del tumore.
Meccanismi di tumore trattamento campi: biologia cellulare
I meccanismi precisi con cui TTFields guidare disagi mitotica completamente non sono capiti, ma sono stati proposti due meccanismi potenziali da cui campi elettrici possono colpire la mitosi. Uno coinvolge azione diretta del campo elettrico sulle proteine con alti momenti di dipolo con conseguente loro perturbazione funzionale; il secondo è la dielettroforesi degli ioni, causando un mislocalization di ioni all'interno della cellula di divisione che potrebbero interferire con solco cytokinetic ingressione3. Due proteine con alti momenti di dipolo sono stati proposti come bersagli, il monomero α/β-tubulina e la septina 2, 6, 7 eterotrimerica, con momenti di dipolo di 1740 D10 e 2771 D11, rispettivamente. È stato suggerito che TTFields diminuire il rapporto tra tubulina polimerizzata e totale, impedendo il montaggio corretto del fuso mitotico e perturbando le cellule nella transizione dalla metafase anafase4. Le cellule esposte a TTFields Visualizza la progressione normale fino alla metafase, ma poi mostrano ridotta septina localizzazione alla linea mediana del mandrino anafase e solco cytokinetic11. Le cellule subiscono blebbing membrana incontrollata che conduce all'uscita mitotica aberrante12. Le cellule post-mitotiche risultante esibiscono nucleare anormale architettura quali i micronuclei, segni di stress cellulare e una diminuzione nella proliferazione cellulare tra cui arresto G0 seguita da apoptosi11. La ricerca ha dimostrato un su-regolamento calreticulina e secrezione di HMGB1 in cellule TTFields trattati, entrambi tratti distintivi di cella immunogeno morte13,14. Kirson et al hanno mostrato il trattamento di tumori ha ridotto il potenziale metastatico e le metastasi all'interno di animali TTFields-trattati hanno mostrato un aumento in cellule di CD8 +15. Insieme, questi dati sostengono un meccanismo d'azione che si estende oltre gli effetti diretti sulla mitosi e probabile che avvia le risposte infiammatorie antitumorale.
Opzioni di trattamento e dispositivo di TTFields
Entrambi i dispositivi TTFields prima e seconda generazione offrono campi elettrici alternati al cervello supratentorial per il trattamento del glioblastoma. Il dispositivo fu approvato dalla FDA nel 2011 per il trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente e approvato nel 2015 per il trattamento di pazienti con glioblastoma recentemente diagnosticato16,17. Glioblastoma trattamento dovrebbe essere intrapreso in maniera multimodale, con intervento neurochirurgico, ingresso di oncologia di radiazione e chemioterapia amministrazione. Poiché i TTFields rappresentano una modalità di trattamento anti-cancro supplementare con qualche tossicità, neuro-oncologi dovrebbero considerare incorporare questa terapia attuali regimi di trattamento per entrambi di glioblastoma recentemente diagnosticato e ricorrenti18, 19.
In ambito di nuova diagnosi, trattamento standard approccio è costituito da radiazioni simultanee e temozolomide seguita da manutenzione temozolomide. Nel 2004, un studio randomizzato di fase III ha mostrato una migliore mediana e sopravvivenza a 2 anni per i pazienti con il glioblastoma trattati con radioterapia e concomitante e adiuvante temozolomide20. Vantaggi di temozolomide adiuvante con radioterapia durarono in tutto almeno 5 anni di follow-up21. Tuttavia, lo stato di metilazione di paziente 06-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) identificato quelli più probabili trarre giovamento dall'aggiunta di temozolomide22. In un altro studio clinico randomizzato di pazienti con glioblastoma che avevano ricevuto chemioterapia temozolomide concomitante e radiazione standard, l'aggiunta di TTFields alla chemioterapia di mantenimento temozolomide ha provocato il miglioramento dei risultati rispetto al quelli che hanno ricevuto manutenzione temozolomide solo23. Inoltre, la ricerca ha dimostrato che TTFields il lavoro indipendentemente dal paziente dello stato di metilazione del promotore MGMT; pertanto TTFields può costituire un intervento clinico che funziona anche in pazienti con unmethylated MGMT stato24. Presi insieme, questi studi suggeriscono vaste implicazioni sull'efficacia di TTFields per il trattamento del glioblastoma. In particolare, dopo la radiazione, incorporando TTFields in combinazione con il temozolomide fornisce un'opzione di trattamento efficace per i pazienti recentemente diagnosticati con il glioblastoma.
Nella regolazione del ricorrente, non esiste nessun metodo di trattamento standard. Tuttavia, bevacizumab e terapia TTFields sono il trattamento approvato dalla FDA due modalità25,26. L'EF-11 studio di fase III di TTFields in monoterapia (con utilizzo di 20-24 h/giorno) rispetto a chemioterapia in pazienti con glioblastoma ricorrente ha mostrato paragonabile sopravvivenza globale, mentre la tossicità e la qualità della vita favorito TTFields27. Bevacizumab da solo, TTFields monoterapia o una combinazione di entrambi costituisce pertanto, opzioni di trattamento per quelli con glioblastoma ricorrente.
Applicazione clinica
Una precedente pubblicazione di Giove ha dimostrato l'applicazione del dispositivo di prima generazione utilizzando un modello in plastica di una testa umana25. Qui, dimostriamo l'applicazione del dispositivo di seconda generazione su un paziente di glioblastoma che subiscono il trattamento. Il protocollo per l'utilizzo del dispositivo comincia con la configurazione di posizionamento di layout matrice trasduttore sul cuoio capelluto utilizzando misurazioni MRI e un sistema di pianificazione del trattamento. La mappa di posizionamento matrice trasduttore delinea l'orientamento e la posizione di ciascuna delle quattro matrici sulla testa del paziente. Le matrici sono progettate per aderire al cuoio capelluto per consentire i trasduttori a consegnare la frequenza 200 kHz TTFields da un generatore di campo elettrico. I pazienti ricevono il trattamento continuo e le matrici vengono scambiate in genere ogni 3-4 giorni. In questa carta ci mostrano gli effetti di TTFields su cellule mitotiche, la distribuzione dei campi elettrici all'interno del cervello e il metodo di applicazione dettagliata del dispositivo di seconda generazione su una testa umana per dimostrare il trattamento di un paziente con il glioblastoma.
Protocol
La presentazione del presente protocollo segue linee guida etiche al Beth Israel Deaconess Medical Center e autorizzazione scritta è stata ottenuta dal paziente.
1. applicazione della seconda generazione TTFields periferica
Nota: Il sistema è costituito dal generatore di campo elettrico portatile, trasduttore matrici, un cavo di collegamento e casella, una batteria ricaricabile, caricatore per le batterie portatili e una spina di alimentazione elettrica.
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Procedura di pianificazione del trattamento
- Acquisire immagini di MRI del cervello del paziente. L'esplorazione di MRI include i margini del cuoio capelluto per la pianificazione del trattamento. Delineazione incompleta dello spessore completo del cuoio capelluto interferisce con i calcoli di campo elettrico.
- Con assiale T1 sequenza MRI scansioni e gli strumenti nel Visualizzatore di immagini DICOM, prendere le misure della linea di base della parte anteriore a dietro, da destra a sinistra e destra alla linea mediana basata sulla dimensione della testa vista assiale (mm). Misurare il superiore al tentorium, da destra a sinistra, e destra alla linea mediana base vista coronale testa dimensioni (mm).
- Concentrandosi sulla lesione primaria, misurare l'anteriore a posteriore senza naso, da destra a sinistra, diritto alla linea mediana, diritto di chiudere il margine del tumore, diritto di gran lunga margine del tumore, anteriore al margine del tumore e anteriore al margine estremo del tumore basate sul formato di tumore vista assiale (mm). Misurare il superiore al tentorium, destra a sinistra, diritto di midline, diritto di chiudere il margine del tumore, diritto di gran lunga margine del tumore, superiore a chiudere il margine del tumore e superiore a lontano tumore margine in base alle dimensioni del tumore vista coronale (mm).
- Software di pianificazione del trattamento aperto, Inserisci username e password e selezionare nuovo paziente trasduttore array.
- Immettere nelle misurazioni sopra e fai clic su Generare trasduttore Array posizionamento. Salvare il layout di matrice trasduttore per utilizzi futuri sul paziente visita.
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L'applicazione di matrici di trasduttore al cuoio capelluto
- Preparare il cuoio capelluto per il posizionamento di matrice trasduttore di taglio capelli e barba stoppie di capelli con un rasoio elettrico fino alla superficie del cuoio capelluto fino a quando non rimangono capelli. Evitare di utilizzare un rasoio con lame per evitare tagli sul cuoio capelluto.
- Pulire il cuoio capelluto con alcool isopropilico al 70%.
- Rimuovere le matrici di trasduttore da imballaggi in plastica e iniziare a pianificare il posizionamento su cuoio capelluto secondo lo schema di layout specifico predeterminato di matrice (vedere paragrafo 1.1). Individuare la cicatrice chirurgica ed evitare di collocare le matrici trasduttore su cicatrice.
- Se la cicatrice si trova sotto un array trasduttore predeterminato, quindi spostare i posizionamenti di quattro matrice 2 cm in senso orario o antiorario.
- Determinare la posizione desiderata dei fili di collegamento come preferito dal paziente (lato destro o sinistro del corpo). Applicare la matrice di trasduttore che è più vicina la cicatrice chirurgica in primo luogo, mentre il posizionamento il filo di collegamento al lato preferito.
- Applicare la matrice successiva del trasduttore per il laterale destro o laterale sinistro in un modo in senso orario o antiorario, mantenendo la posizione del filo connessione coerente. Applicare le matrici di terzo e quarto trasduttore nello stesso modo in senso orario o antiorario.
- Posizionare strisce di garza sotto l'interfaccia metallica tra la matrice e il filo di connessione. Utilizzare nastro di seta per tenere la striscia di garza sul posto.
- Treccia di fili di quattro collegamento insieme e fissare con nastro di seta. Fermo di calze a rete posto sopra la testa per tenere le matrici nel posto.
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Montaggio del sistema di dispositivo TTFields
- Collegare ciascuna delle quattro bianco e nero con codifica a colori connessione fili a un corrispondente bianco o nero porta nella finestra di connessione, assicurandosi che ogni intelligibilmente scatta in posizione.
- Se si utilizza il portatile a batteria, collegare il caricabatterie alla presa a muro e accendere il pulsante di alimentazione in modo da inizialmente caricare la batteria.
- Inserire il generatore di campo elettrico batteria carica collegandolo tramite il connettore in una presa con l'etichetta DC IN sul pannello frontale del dispositivo. Assicurarsi che le frecce sul connettore batteria faccia in su verso l'etichetta DC IN .
- Se non utilizzando il portatile a batteria, collegare il generatore di campo elettrico a una presa a muro.
- Attivare il pulsante posizionato nella parte inferiore del generatore di campo elettrico per avviare il dispositivo. Accendere il pulsante TTFields situato nella parte superiore del generatore di campo elettrico. Il paziente può avvertire una sensazione di calore.
- Per ottenere una risposta ottimale, hanno uso paziente TTFields terapia su base continuativa per una conformità minimo del 75%, o 18 ore al giorno. Trattamento della durata di meno di 18 ore al giorno è stato associato con risultati non ottimali.
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Scambio di matrici di trasduttore
Nota: Procedure di scambio di matrice in questa sezione vengono ripetute ogni 3-4 giorni.- Utilizzare olio per bambini per rimuovere l'adesivo dalla pelle. Tirare fuori le matrici applicando tensione lenta e anche con entrambe le mani.
- Lavare il cuoio capelluto con shampoo delicato. Controllare il cuoio capelluto per dermatite, erosioni, ulcere o infezioni. Applicare unguento anti-settico.
- Se sono presenti ulcere o infezioni, interrompere il trattamento fino a quando l'ulcera guarisce o infezione scompare.
- Radersi i peli ricresciuto.
- Cuoio capelluto pulito con alcool isopropilico al 70%. Riapplicare le matrici di trasduttore (cfr. punto 1.2).
2. rimozione di agenti sistemici che possono interferire con anti-tumorale Iimmunity
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Riduzione o la sospensione di desametasone
Nota: Il desametasone è un glucocorticoide sintetico fluorurati che ha effetti antinfiammatori in esseri umani alterando l'immunità cellulo-mediata.- Svezzare desametasone ad un modo graduale dovuto il relativo effetto di isteresi.
- Applicare trimethopreme-sulfamethaxazole (400 – 80 mg singola-forza compressa giornaliera o 800 – 160 mg duplice-forza compresse tre volte alla settimana) per impedire lo sviluppo di polmonite pneumocystic durante il processo di svezzamento.
- Tagliare la dose metà rapidamente ogni 7-10 giorni per ottenere una dose giornaliera di 4 mg/die. Se il paziente è già a 4 mg/die o diminuire la dose, tagliare il dosaggio più lento, al ritmo di ogni 10-14 giorni fino a quando la sospensione.
- Cercare segni di soppressione adrenale (cioè, letargia, intolleranza al freddo, debolezza e ipersonnia). Se compaiono segni di deficit neurologici inaccettabile e/o soppressione adrenale, la precedente dose di desametasone è applicata nuovamente.
Nota: Si cercano altri mezzi per la riduzione di desametasone (vedere Amministrazione di bevacizumab simultanee).
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Somministrazione di bevacizumab simultanee
Nota: Bevacizumab è un anticorpo di1 IgG monoclonale umanizzato anti-vascolare fattore di crescita endoteliale (VEGF). L'anticorpo ha un effetto potente antiangiogenico sequestrando VEGF, rendendolo incapace di legarsi ai recettori cognati VEGFR1 e VEGFR2 e di esercitare il suo effetto proangiogenic. Vasi sanguigni immaturi hanno anche ad alta permeabilità e l'eliminazione di questi nuovi sistema vascolare generato all'interno del microambiente di glioblastoma aiuta anche a ridurre l'edema cerebrale. Bevacizumab ha una lunga emivita di circa 20 giorni28 e pertanto può essere somministrato ai pazienti ogni 2-3 settimane mediante infusione endovenosa. L'indicazione per bevacizumab è di evitare l'uso prolungato di desametasone.- Escludere il bevacizumab dal paziente che ha avuto emorragia recente (intracranica o extracranica), infarto miocardico o ictus, interventi di chirurgia maggiore (tra cui il craniotomy) entro 4 settimane, ipertensione non controllata, la gravidanza o l'allattamento. Esercitare cautela in pazienti con malattia cronica renale, proteinuria, disordine di spurgo, incontrollata angina, aritmia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, irradiazione della parete di cassa precedente, ritenuto antraciclina previa esposizione o altre malattie concomitanti non idonei dal medico curante.
- Prima del trattamento, assicurarsi che il paziente ha accettabile emocromo, funzionalità renale, proteine astina normale pressione del sangue e delle urine < 100 mg/dL.
- Una volta che il paziente è ritenuto essere un candidato accettabile, amministrare bevacizumab alla dose di 2.5, 5.0 o 10 mg/kg. C'è classe 2 prova che il bevacizumab alle dosi di < 10 mg/kg lavorare oltre 10 mg/kg29,30. Iniziare il trattamento TTFields prima o dopo l'inizio del bevacizumab.
- Infondere la dose iniziale di bevacizumab oltre 60 min in 100 cc di soluzione fisiologica normale. Se non c'è nessun evento avverso, somministrare dosi successive oltre 30 min.
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Altri farmaci immunosoppressivi sistemici per evitare
Nota: Ci sono una serie di farmaci anti-cancro che hanno anche proprietà immunosopressive significative. Sono elencati di seguito. - Per evitare di everolimus, che è un inibitore di mTOR.
Nota: Everolimus è approvato per il trattamento di Astrocitoma subependimale a cellule giganti, avanzato ormone-ricevitore-positivi, cancro al seno di Her2-negativi, i tumori neuroendocrini pancreatici e carcinoma renale delle cellule. Tuttavia, l'aggiunta di everolimus ha dimostrato definitivamente in uno studio randomizzato di affrettare la morte dei pazienti di glioblastoma, probabilmente alterando la loro immunità cellulo-mediata di anti-tumorale31. Serve anche per prevenire il rigetto di trapianto d'organo. - Evitare il Sirolimus, che è anche conosciuto come rapamicina.
Nota: Temsirolimus è un pro-farmaco che può essere metabolizzato al sirolimus. È un inibitore di mTOR con proprietà di interferenza immunologica simile a everolimus. Serve anche per prevenire il rigetto di trapianto d'organo.
Representative Results
TTFields causare disagi durante la mitosi che portano a una distribuzione asimmetrica dei cromosomi e non planarità dei piani di metafase durante la mitosi, (confronta Figura 1A e 1B figura). TTFields sono pensati per esercitare il loro effetto di perturbare la funzione di momento di dipolo alta possedendo proteine come α/β-tubulina o septina. Una proposta di modello per TTFields azione sulle cellule mitotiche è che essi perturbare septina funzione. Septina agisce normalmente, organizzare il solco cytokinetic e rinforzare strutturalmente importante interazione tra citoscheletro di actina subcortical e sovrastante membrana plasmatica che è necessario per resistere alla forza idrostatica intracellulare del prodotto durante ingressione del solco. Questo provoca una perdita di integrità strutturale all'interno della divisione delle cellule che è necessario per mitosi normale, con conseguente rottura della segregazione cromosomica e funzione cytokinetic solco che conduce all'uscita mitotica aberrante (Figura 1).
Intensità di campo elettrico non è omogeneo all'interno del cervello di pazienti sottoposti a trattamento di TTFields32. Conduttività elettrica e la costante dielettrica relativa di tipi individuali del tessuto e dei loro risultati di volume in una variazione di intensità di campo elettrico e la distribuzione all'interno del cervello, mostrato in Figura 2AB. Di conseguenza, posizionamento di matrice trasduttore può avere un effetto sulla resistenza del campo elettrico nella regione del tumore. Un esempio di questa variabilità è illustrato nella Figura 2, che predice l'intensità del campo elettrico all'interno del cervello del paziente alle adiacenti assiale, coronale e sagittale fette.
Figura 3A viene illustrato l'output personalizzato di software per il corretto posizionamento delle matrici di pianificazione su un paziente, il trattamento illustrato in Figura 3B. Sensibilità del cuoio capelluto per le matrici possono essere alleviati dall'applicazione topica di corticosteroidi e spostando le matrici, come descritto in Figura 4.
Il protocollo di cui sopra è stato usato per trattare una donna di 56 anni che ha sviluppato un'emorragia nel cervello frontale sinistro. Ha subito una resezione totale della massa emorragica e la patologia ha mostrato IDH-1 mutato glioblastoma con hypercellularity, atypia cellulare, figure mitotic e la necrosi. Ha successivamente ricevuto la radioterapia esterna del fascio e temozolomide quotidiana. Desametasone è stata interrotta presto alla seconda settimana della radiazione. Ha avvertito il pancytopenia dovuto temozolomide amministrato durante la fase adiuvante del trattamento, che richiedono il supporto di fattore di crescita, nonché della piastrina e le trasfusioni di sangue. Aumento del gadolinio è stato notato su testa MRI 5 mesi dopo la diagnosi e bevacizumab è stato avviato. Otto mesi dopo la diagnosi TTFields terapia inoltre è stato aggiunto. Lei è stata mantenuta il regime di bevacizumab e TTFields per 48 + mesi dopo la diagnosi del suo glioblastoma. Le immagini di MRI di questo paziente ha rivelato la malattia stabile per 48 mesi dopo la diagnosi iniziale di glioblalstoma, illustrato nella Figura 5. Lei è sopravvissuta fino ad oggi con un alto punteggio di Karnofsky di 80.
Figura 1: TTFields minare mitosi durante la divisione cellulare. (A) fase microscopia di contrasto è stata usata per osservare le cellule HeLa durante la mitosi. DRAQ5 è una macchia di DNA ed è stato usato per monitorare il comportamento cromosomico. Immagine prelevato da un video delle cellule che subiscono la mitosi normale, incluso come un supplemento aggiuntivo. Le procedure per ottenere le immagini video sono stati descritti nel precedente lavoro11. (B) contrasto di fase e DRAQ5 sotto TTFields mostrano blebbing cellulare e mitosi aberrante. Barra della scala = 20 µm. immagine presa da un video delle cellule che subiscono la mitosi durante il trattamento TTFields, incluso come un supplemento aggiuntivo. Le procedure per ottenere le immagini video sono stati descritti nel precedente lavoro11. (C) proposta di modello per rottura mitotica indotta da TTFields. TTFields perturbare septina associazione con il solco cytokinetic e il citoscheletro di actina subcortical. Questo crea contrattilità solco insufficiente e rende le cellule vulnerabili alla rottura della membrana del plasma dal citoscheletro sottostante, con conseguente blebbing membrana. Ciò conduce ad uscita mitotica aberrante, tra cui lo slittamento mitotico (impossibilità di dividere) e divisione cellulare asimmetrica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: intensità di campo elettrico In situ variano all'interno dei tessuti basati elettrico conducibilità e costante dielettrica relativa dei tessuti passano attraverso. (A) campo elettrico-Volume istogramma (EVH) Mostra l'ampiezza dell'intensità di campo elettrico. (B) istogramma di frequenza-Volume di assorbimento specifico (SARVH) indica la frequenza dell'energia assorbita in tessuti differenti. (C) rappresentante campo mapping di un paziente con un glioblastoma frontale sinistro, mostrando la forza di campo all'interno di distribuzioni su fette assiale, coronale e sagittale. Le frecce verdi indicano la posizione del tumore. Intensità di campo elettrico relativo è arbitrario. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: applicazione clinica su un paziente di glioblastoma dopo chirurgia, radioterapia e temozolomide. (A) trattamento pianificazione software uscita visualizzando posizionamento delle 4 matrici. (B) posizionamento di matrice sul paziente. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4: variazione di posizionamento durante il trattamento di matrice. Matrici laterali (A), l'individuo devono essere ruotate in forma aggregata di 2 cm dalla loro posizione primaria in senso orario, e le matrici di frontali e posteriori spostato in avanti di 2 cm dalle posizioni primarie (B) per la posizione di posizionamento della matrice, che si basano sull'uscita dal software di pianificazione di trattamento per il singolo paziente. Elettrodi (C), l'individuo in ogni matrice devono essere ruotati in forma aggregata di 2 cm dalla posizione primaria ad un modo in senso antiorario, e le matrici anteriori e posteriori regrediti in forma aggregata da 2 centimetri. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 5: paziente MRI scansioni prima e dopo il trattamento di TTFields. Le esplorazioni di MRI alla diagnosi (colonna sinistra), esplorazioni di MRI dopo chirurgia, radioterapia e temozolomide (colonna centrale) e le esplorazioni di MRI dopo 43 mesi di trattamento TTFields (colonna destra). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Discussion
In questo articolo viene illustrata la corretta applicazione della seconda generazione TTFields dispositivo per il trattamento di pazienti di glioblastoma. L'importanza della terapia di TTFields rispetto a trattamenti alternativi include tossicità ridotta, una maggiore qualità della vita e la sopravvivenza globale mediana superiore specialmente se combinata con la chemioterapia temozolomide. Inoltre, mostriamo in maniera dettagliata la corretta applicazione della matrice trasduttore sul cuoio capelluto, evitando le insidie che possono causare complicazioni. Inoltre, forniamo un resoconto dettagliato della cella effetti di biologia di TTFields, come pure la mappatura del campo elettrico come TTFields penetrare nel cervello.
A pochi passi dal protocollo sono particolarmente critici per il successo del dispositivo. Per la pianificazione di un trattamento adeguato, le immagini di MRI del cervello del paziente devono includere i margini del cuoio capelluto. Per assicurare un adeguato contatto tra elettrodo e del cuoio capelluto, le stoppie di capelli devono essere rasate giù alla superficie del cuoio capelluto fino a quando non rimangono capelli. È importante individuare eventuali cicatrici chirurgiche e di evitare di mettere le matrici trasduttore sulla cicatrice per prevenire complicazioni da guasto del cuoio capelluto. Durante ogni cambio, controllare il cuoio capelluto per dermatite, erosioni, ulcere o infezione e, se necessario, arrestare applicazione di matrici fino a quando le ulcere sono guarite e le infezioni sono risolti33,34.
Il miglioramento dell'aspettativa di vita dipende più alta compliance del paziente di 18 ore al giorno o più. Un'analisi post-hoc della fase EF-11 dati prova III ha mostrato la sopravvivenza globale mediana significativamente più lunga nei pazienti di terapia TTFields con un tasso di conformità ≥ 75% (≥ 18 h al giorno) rispetto a quelli con un < 75% tasso di conformità (7,7 versus 4,5 mesi, p = 0,042) 35. i pazienti che sono meno di 75% conforme sembrano ricevere poco beneficio, mentre chi supera il cut-off di conformità 75% ha esibito il beneficio significativo. Supporto di orientamento e di famiglia medico svolge un ruolo importante nel raggiungimento maggiore compliance del paziente, e consigli su applicazione possono essere dato in modo che il paziente è più comodo indossare le matrici per lunghi periodi di tempo. Temperatura ambiente dovrebbe rimanere in una gamma confortevole indossando le matrici. Intervalli regolari di modifiche di matrice, rasatura dei capelli del cuoio capelluto e posizionamento di una rete traspirante sulla testa per tenere le matrici in posizione può anche migliorare la comodità che conduce al più alto rispetto.
Sta raccogliendo la prova che TTFields trattamento funziona meglio quando combinato con altre terapie. TTFields sono stati usati come monoterapia nell'EF-11 pivotal di fase III, e la sopravvivenza globale mediana era di 6,6 mesi per il braccio di TTFields rispetto ai 6,0 mesi per il braccio trattato con chemioterapia. Sebbene questi risultati ha mostrati nessun miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale sopra standard di cura trattamento iniziali, meno eventi avversi severi e una migliore qualità di vita misure sono state notate nel braccio TTFields che formò la base per la sua approvazione per glioblastoma ricorrente dai FDA27. La successiva EF-14 fase III il glioblastoma recentemente diagnosticato ha mostrato una sopravvivenza globale mediana di 20,9 mesi nel braccio TTFields-temozolomide contro 16,0 mesi il braccio con temozolomide-solo36,37. Un altro studio su TTFields nella pratica clinica utilizzando il registro di orgoglio ha mostrato una sopravvivenza globale mediana di 9,6 mesi, che era significativamente più lungo rispetto alla sopravvivenza globale mediana nel braccio di controllo di EF-1135. Inoltre, i dati preclinici hanno dimostrato che l'aggiunta di agenti alchilanti come temozolomide migliora uccisione delle cellule tumorali in coltura tissutale24. L'orgoglio del registro di sistema e dati EF-14 supportano questo concetto perché questi pazienti hanno avuti risultati migliori quando hanno ricevuto temozolomide concomitante e/o altri trattamenti aggiunti ai TTFields. Wong et al hanno mostrato risultati simili confrontando TTFields terapia e bevacizumab da solo o in combinazione con un regime che consiste di 6-tioguanina, Lomustina, capecitabina e celecoxib (TCCC). Il gruppo TCCC ha esibito prolungata sopravvivenza globale, mediana 10,3 mesi rispetto a 4,1 mesi per TTFields e bevacizumab da solo38. Collettivamente, questi dati sostengono l'aggiunta di terapie adiuvanti per aumentare l'efficacia del dispositivo nel trattamento del glioblastoma.
Nella prova EF-14, i pazienti che hanno ricevuto TTFields nel braccio sperimentale hanno avuti una sopravvivenza globale più lunga rispetto ai controlli, ma non c'era differenza tra la sperimentale e controllo delle armi nella prova EF-11. La prova di EF-14 aggiunto un noto agente terapeutico, temozolomide, che sembra di combinare sinergicamente con trattamento TTFields. Un'altra spiegazione potenziale per questa differenza può essere dovuto la condizione di näive di chemioterapia di pazienti recentemente diagnosticati, che possono permettere loro di montare una più efficace risposta immunitaria anti-tumorale. Anche se il meccanismo di una risposta immunitaria da TTFields rimane poco chiaro, desametasone come un agente immunosoppressivo potrebbe annullare questo beneficio e ha dimostrato di sopravvivenza mediana inferiore quando combinato con TTFields39,40, 41. In conclusione, abbassamento dose dei pazienti di desametasone mentre il TTFields aumenterebbe il numero di cellule immunitarie nel sangue dei pazienti di glioblastoma e potrebbe portare ad una risposta più forte e migliorato il risultato del trattamento. TTFields può anche sensibilizzare le cellule del tumore agli effetti delle radiazioni ionizzanti42,43. Tuttavia, la selezione della terapia di combinazione dovrebbe essere individualizzata per quanto riguarda le condizioni neurologiche e mediche del paziente.
Il dispositivo TTFields è stato approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti adulti affetti da glioblastoma ricorrente e recentemente diagnosticato all'età di 22 anni e più vecchi; l'efficacia di questo dispositivo per pazienti sotto 22 anni è sconosciuto. Inoltre, gli effetti collaterali sono sconosciuti quando il paziente sta usando TTFields in concomitanza con un'attiva impiantata, quale profonda del cervello, del midollo spinale o gli stimolatori del nervo vago, defibrillatori e pacemaker cardiaci, o pazienti con un metallico frammentano ( cioè, proiettile) o apparato (cioè, clip di aneurysm) nel cervello. Nota reazione allergica al gel degli elettrodi, ferite aperte, difetti del cranio e la gravidanza sono inoltre controindicati. I pazienti con difetti principali del cranio, come l'assenza di un grande segmento del calvarium da craniectomy, possono avere una maggiore penetrazione di TTFields44; Tuttavia, craniectomy non è effettuata ordinariamente su pazienti di glioblastoma.
Scarsa compliance del paziente è una limitazione importante per questa modalità di trattamento. Fattori che possono diminuire la conformità includono malattia simultanea di medici o psichiatrici (ad esempio, depressione)45,46,47, mancanza di sostegno da custodi, ripartizione del cuoio capelluto a causa di erosioni o infezione, pelle gonfiore e dermatite.
TTFields hanno un effetto anti-mitotico inequivocabile sulla divisione delle cellule del tumore. Molto probabilmente, questo effetto si estende anche alle cellule progenitrici, ma mancano dati preclinici o clinici sul tessuto normale. Tuttavia, la terapia TTFields Mostra la promessa in diversi tipi di tumore solido, comprese alcune delle forme più aggressive di cancro. TTFields servire come efficace trattamento antimitotiche nei modelli preclinici del cancro pancreatico e avere un effetto negativo a lungo termine sulla sopravvivenza di queste cellule tumorali. Questi risultati fanno TTFields una modalità di trattamento attraente per il test in pazienti con cancro del pancreas48. TTFields inoltre hanno indicato i risultati preclinici per il trattamento del cancro ovarico49 e non a piccole cellule del polmone cancro15,50incoraggianti. Di conseguenza, TTFields vengono applicati in studi clinici di fase III per la primaria (NCT02973789) e cancro metastatico del polmone (NCT02831959), cancro del pancreas (NCT03377491) ed il mesotelioma (NCT02397928). Si spera, TTFields fornirà opzioni supplementari di trattamento per queste malignità di difficile--ossequio.
Disclosures
D. ssa Kenneth Swanson ed Eric Wong entrambi hanno ricevuto borse di ricerca senza restrizioni da Novocure, Ltd.
Acknowledgments
Questa ricerca è stata sostenuta in parte dal fondo di ricerca A ragione To Ride . Si ringrazia Allison Diep per creazione opera d'arte 3-dimensionale in Figura 1.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
References
- Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
- Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
- Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
- Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
- Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
- Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
- Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
- Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
- Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
- Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
- Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
- Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
- Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
- Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
- Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
- Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
- Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
- Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
- Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
- Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
- National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
- Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
- Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
- Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
- Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
- Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
- Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
- Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
- Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
- Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
- Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
- Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
- Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
- Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
- Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
- Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
- Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
- Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
- Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
- Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
- Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
- Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
