Summary
세포종은 가장 일반적이 고 적극적인 주 뇌 암 성인, 대부분 종양 초기 치료 후 재발 이다. 종양 치료 분야 (TTFields) 치료는 세포종에 대 한 최신 치료 양식 적임 이다. 여기, 우리는 적절 한 응용 프로그램 설명 TTFields 변환기 배열의 환자에 이론 및 치료의 측면을 토론.
Abstract
세포종은 뇌 암, 진단 후 15 개월의 메디아 생존과 현재 표준 치료의 단지 5%의 5 년 생존 율의 가장 일반적이 고 치명적인 형태 이다. 종양은 종종 다음과 같은 초기 수술, 방사선 및 화학 요법, 치료 옵션을 한정 되 9 개월 이내 재발. 이 생존을 연장 하 고 이러한 환자에 대 한 삶의 질을 증가에 더 나은 치료제의 개발에 대 한 긴급 한 필요를 강조 한다.
종양 치료 분야 (TTFields) 치료는 암 치료에 대 한 셀에 전기 분야를 교체 하는 낮은 주파수의 효과 활용 하기 위해 개발 되었다. TTFields는 세포 유사 분열 및 느린 종양 성장 하는 동안 방해를 입증 되었습니다. 또한 그들은 노출된 종양 내 자극 면역 응답을 통해 행동 하는 증거가 성장 하고있다. TTFields 치료의 장점 등의 비 침 투 적인 접근 증가 삶의 질 세포 독성 chemotherapies 같은 다른 치료 modalities에 비해. 식품 및 의약품 안전 청 2011 년에 재발 성 세포종의 치료에 대 한 그리고 2015 년에 새롭게 진단된 세포종에 대 한 TTFields 치료 승인. 우리는 유사 분열, 모델링, 전기 분야 및 적절 한 변환기 배열 배치의 결과 중 TTFields의 효과에 보고 합니다. 우리의 프로토콜 2 세대 장치를 사용 하 여 환자 수술 후에 TTFields의 임상 응용을 설명 합니다.
Introduction
세포종
세포종은 성인에서 가장 일반적인 기본 악성 뇌 종양. 때문에 일반적으로 및 관련 된 빠른 사전 및 수술 질병 진화 근처-유니버셜 치명적인 결과, 세계 건강 한 cytologically 악성, mitotically 활성 angiogenically 증식과 괴 사를 발생 하기 쉬운 신 생물으로 서의 속성 4 신 생물1학년으로 세포종을 지정 하는 조직. 기본 및 변환 연구 노력에도 불구 하 고 세포종에 대 한 치료 치료가입니다. 세포종으로 진단 환자의 5 년 생존 율 약 5%, 더 효과적인 치료 적 중재2는 긴급 한 필요를 강조에 남아 있다.
종양 치료 분야의 기계 장치: 전기 분야
TTFields는 낮은-강도, 중간 주파수 (100-300 kHz) 교류 전기장 종양 방위 조직을 침투 하 고 절연된 전극에 의해 생산 됩니다 준수 외부 환자의 피부3. TTFields 유사 분열 동안에 높은 쌍 극 자 순간 세포내 분자 전자기 힘을 발휘 하 여 종양 세포의 생물 학적 과정을 방해 하 고 생각 된다. TTFields 노출 유사 분열 동안 비정상적인 염색체 분리, 세포 multinucleation, 및 딸 세포4의 caspase 종속 apoptosis 탈 mitotic 출구에서 결과. 이러한 효과 주파수 및 영향을 받는 셀의 mitotic 접시 관련해 필드의 입사 방향에 파견 했다. 필드에 수직인 mitotic 플레이트로 셀 손상의 가장 큰 심각도 전시. 중간 주파수 범위는 전환 지역에서 낮은 주파수에서 차폐 세포내 전기장의 강도 증가 크게5구성 때문에 독특한. 이 증가 발생 합니다 임계값5세포 막 유 전체 속성에 따라 달라 집니다. Glioma 셀 두 셀 카운트 문화와 clonogenic 분석 실험에 관하여 TTFields의 최적의 주파수는 200khz6.
환자 전용 MRI 측정을 사용 하 여, 전기 분야의 맞춤된 매핑은 볼륨, 전기 전도도, 및 두뇌7,8에서 다른 조직 구조의 상대 유전율을 통합 하 여 개발할 수 있습니다. 또한,는 엔드-투-엔드, 자동 분할 기반 워크플로 intracranial TTFields9의 묘사에 대 한 개인화 된 유한 요소 모델을 생성 하도 활용할 수 있습니다. 환자 뇌 내 전기 분야의 분포를 보여주는 전기 분야 지도 트랜스듀서 어레이 종양 내에서 전계 강도 극대화 하기 위해 최적의 배치 지침에 대 한 유틸리티를 할 수 있습니다.
종양 치료 분야의 메커니즘: 세포 생물학
정확한 기계 장치는 TTFields 드라이브 mitotic 중단 완전히 이해 되지 않는다, 하지만 두 가지 잠재적인 메커니즘으로 전기 분야 영향을 미칠 수 유사 분열 제안 되었습니다. 하나 그들의 기능 섭 동;의 결과로 높은 쌍 극 자 순간 단백질에 전기장의 직접 행동을 포함 두 번째는 이온, dielectrophoresis mislocalization cytokinetic 명씩 ingression3을 방해할 수 있습니다 나누어 세포 내 이온의 발생. 두 개의 단백질 높은 쌍 극 자 순간을 각각 대상, α/β-tubulin 단위체와 Septin 2, 6, 7 heterotrimer, 1740 D10 와 2771 D11, 쌍 극 자 순간으로 제안 되었습니다. 그것은 TTFields 생산 및 총 tubulin, 적절 한 mitotic 스핀 들 어셈블리를 방지 하 고 세포 분열에서 anaphase4에 전환에서 perturbing 사이의 비율 감소 제안 되었습니다. TTFields에 노출 된 세포 분열까지 정상 진행 보여주지만, 다음 anaphase 스핀 들 중간에 cytokinetic 명씩11감소 septin 지역화를 전시. 셀 통제 막 blebbing을 탈 mitotic 출구12를 받 다. 결과 포스트 mitotic 세포 micronuclei, 세포질 긴장의 표시 G0 체포 apoptosis11다음을 포함 하 여 세포질 확산에 전반적인 감소 등 비정상적인 핵 건축 전시. 연구는 calreticulin 및 TTFields 처리 셀, 면역성 세포 죽음13,14의 두 특징에에서 HMGB1의 분 비에는 업 레 귤 레이 션을 보이고 있다. Kirson 외. 종양의 치료는 전이성 잠재력 감소 그리고 TTFields 치료 동물 이내 전이 증가 CD8 + 세포15에 보였다. 함께, 이러한 데이터 지원 직접 효과에 유사 분열, 그리고 가능성이 넘어 확장 하는 행동의 메커니즘 antitumor 선 동적인 응답을 시작 합니다.
TTFields 장치 및 치료 옵션
둘 다 첫 번째와 두 번째 세대 TTFields 장치 세포종의 치료에 대 한 supratentorial 뇌를 교체 전기 분야를 제공합니다. 장치 처음 재발 성 세포종을 가진 환자의 치료에 대 한 2011 년에 FDA에 의해 승인 되었고 2015 년 새로 진단된 세포종16,17환자의 치료에 대 한 승인. 세포종 치료는 신경외과 개입, 방사선 종양학 입력, 및 화학 요법 관리와 복합 방식으로 이루어져야 한다. TTFields 몇 가지 독성으로 추가 항 암 치료 양식 적임, 대표 이후 신경-종양학 모두 새로 진단 하 고 재발 성 세포종18, 현재 치료 식이요법으로이 치료를 통합을 고려해 야 19.
새롭게 진단된 된 설정에서 표준 치료 접근 동시 방사선 및 유지 보수 temozolomide 뒤 temozolomide 이루어져 있다. 2004 년에, 무작위 단계 III 예 심 향상 된 중간 고 2 년 생존 세포종 환자에 대 한 방사선 치료 및 수 반하는 보조 temozolomide20으로 치료. 보조 temozolomide 방사선 치료와의 장점 후속21의 적어도 5 년에 걸쳐 지속 되었다. 그러나, 환자 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) 메 틸 화 상태 식별 됩니다 그 temozolomide22의 추가 혜택을 가능성이 높습니다. 세포종 표준 방사선 및 부수적인 temozolomide 화학요법을 받은 환자의 또 다른 무작위 임상 시험, TTFields의 유지 보수 temozolomide 요법에 추가 결과에 비해 향상 된 결과 그 받은 유지 보수 temozolomide 혼자23. 또한, 연구는 환자 MGMT 발기인 메 틸 화 상태;에 관계 없이 TTFields 작업을 보이고 있다 따라서 TTFields는 또한 작동 하는 unmethylated 관리 상태24를 가진 환자에서 임상적 개입을 구성 수 있습니다. 함께 찍은, 이러한 학문 glioblastomas의 치료에 대 한 TTFields의 효과에 광범위 한 영향을 건의 한다. 특히, 방사선, 후 temozolomide와 함께에서 TTFields를 통합 제공 합니다 효과적인 치료 옵션을 세포종 새롭게 진단된 된 환자에 대 한.
반복 설정에서 아무 표준 치료 방법은 존재합니다. 그러나, bevacizumab 및 TTFields 치료는 두 FDA 승인 치료 modalities25,26. EF-11 단계 III 재판의 독성 및 삶의 질 비교 전반적인 생존을 보여주었다 재발 성 세포종 환자에서 적극적인 화학 요법 대 (20-24 h/일 사용)와 TTFields monotherapy 선호 TTFields27. 따라서, 혼자 bevacizumab, TTFields monotherapy, 또는 둘의 조합을 그 재발 성 세포종에 대 한 치료 옵션을 구성합니다.
임상 응용
이전 정돈 게시 인간의 머리25의 플라스틱 모델을 사용 하 여 첫 번째 세대 장치 응용 프로그램을 설명 했다. 여기, 우리 세포종 환자 치료에 2 세대 장치 응용 프로그램을 보여 줍니다. 장치를 사용 하 여 프로토콜 MRI 측정 및 치료 계획 시스템을 사용 하 여 두 피에 변형기 배열 레이아웃 배치 구성으로 시작 합니다. 변형기 배열 레이아웃 지도 방향 및 환자의 머리에 4 배열의 각각의 위치를 구분. 배열은 200 kHz 주파수 TTFields 전기 분야 발전기에서 제공 하는 변환기 수 있도록 두 피에 설계 되었습니다. 환자 치료를 지속적으로 수신 하 고 배열 일반적으로 3 ~ 4 일 마다 교환. 이 문서에서 우리는 mitotic 세포, 뇌 내 전기 분야의 분포 및 세포종 환자 치료를 입증 하는 인간의 머리에 2 세대 장치의 단계별 응용 프로그램 방법에 TTFields의 효과 보여줍니다.
Protocol
이 프로토콜의 프레 젠 테이 션 베스 이스라엘 여자 집사 의료 센터에서 윤리적 지침 및 서 면된 인증 환자에서 얻은.
1. 2 세대 TTFields 장치에의 응용
참고: 휴대용 전기 분야 발전기, 변환기 배열, 연결 케이블 및 상자, 충전식 배터리, 휴대용 배터리, 충전기 및 전원 공급 장치에 플러그 시스템에 의하여 이루어져 있다.
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치료 계획 절차
- 환자의 뇌의 MRI 이미지를 취득 합니다. MRI 검사의 치료 계획에 대 한 두 피를 포함합니다. 두 피 전체 두께의 불완전 한 묘사 방해 전기 필드 계산 합니다.
- 검사 축 T1 시퀀스 MRI를 사용 하 여 DICOM 이미지 뷰어에서 도구 왼쪽, 오른쪽, 다시 앞의 기준선 측정 하 고 오른쪽 중간에 따라 축 보기 머리 크기 (mm). 우수한 tentorium, 오른쪽에서 왼쪽으로, 그리고 오른쪽 중간 코로나 보기 머리 크기 (mm)에 따라 측정 합니다.
- 기본 병 변에 초점을 맞추고는 다시 앞에 코, 없이 오른쪽에서 왼쪽, 오른쪽 중간에 측정, 종양 여백, 오른쪽 멀리 종양 여백, 오른쪽을 종양 마진을 앞면과 멀리 종양 여백에 앞 축 보기 종양 크기 (mm)에 따라. 왼쪽, 중간, 종양 여백, 오른쪽까지 종양 마진을 오른쪽에 바로 닫고 종양 여백, 코로나 보기 종양 크기 (mm)에 따라 종양 여백까지 우수한 우수한 바로 tentorium, 게 등을 측정 합니다.
- 오픈 처리 계획 소프트웨어, 사용자 이름 및 암호를 입력 하 고 새로운 환자 트랜스듀서 어레이 선택 합니다.
- 위에서 측정 된 값에 입력 하 고 변환기 배열 배치 생성을 클릭 합니다. 환자 방문에 나중에 사용할 변환기 배열 레이아웃을 저장 합니다.
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두 피에 트랜스듀서 어레이 적용
- 머리를 자르고 머리카락 남아 때까지 머릿가죽의 표면 전기 면도기로 머리 stubbles를 면도 하 여 변환기 배열 배치에 대 한 두 피를 준비 합니다. 두 피에 상처를 방지 하기 위해 blade(s)와 면도칼을 사용 하지 마십시오.
- 70% 이소프로필 알콜으로 두 피를 닦아.
- 플라스틱 포장에서 트랜스듀서 어레이 제거 하 고 미리 정해진된 특정 배열 레이아웃 구성표 (섹션 1.1 참조)에 따라 두 피에 배치 계획 시작. 수술 흉터를 찾아서 흉터 위에 트랜스듀서 어레이 배치 하지 마십시오.
- 흉터는 미리 결정 된 변형기 배열 아래에 있는 경우 다음 4 개의 배열 배치 2 cm 시계 방향 또는 시계 반대 방향으로 이동 합니다.
- 환자 (몸의 오른쪽 또는 왼쪽 측)에 의해 선호로 연결 전선의 원하는 위치를 결정 합니다. 적용 변환기 배열 기본 측에 연결 와이어를 위치 하는 동안 먼저, 수술 흉터에 가장 가까운입니다.
- 다음 변환기 배열 오른쪽 측면 또는 시계 방향 또는 시계 반대 방향으로 패션, 연결 철사의 위치를 일관 된 유지에서 왼쪽된 측면에 적용 됩니다. 3 번째와 4 번째 변환기 배열 같은 시계 방향 또는 시계 반대 방향으로 패션에 적용 됩니다.
- 배열 및 연결 와이어 사이 금속 인터페이스 아래 거 즈 스트립을 놓습니다. 사용 장소에 거 즈 스트립을 실크 테이프.
- 4 연결 와이어를 함께 묶어 줘 하 고 실크 테이프로 고정. 자리에 배열 보전 머리 fishnet 보유자를 놓습니다.
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TTFields 장치 시스템 조립
- 4 화이트의 각 연결 해당 흰색에 검은 색된 연결 전선 또는 검은 포트 연결 상자에, 확인 하 고 각 들릴 제자리에.
- 휴대용 배터리를 사용 하 여 배터리 충전기를 벽 콘센트에 연결 하 고 처음 배터리를 충전 하려면 전원 버튼을 켜.
- DC에 는 장치의 전면 패널에 표시 된 소켓 커넥터를 통해 그것 연결 하 여 전기 분야 발전기로 충전 된 배터리를 삽입 합니다. 배터리 커넥터에 화살표 DC에 라벨 쪽으로 얼굴 다는 것을 확인 하십시오.
- 하지 않을 경우 벽면 콘센트에 전기 분야 발전기를 연결 하는 휴대용 배터리를 사용 하 여.
- 전기 분야 발전기 장치 시작의 하단에 있는 전원 버튼을 켭니다. 전기 분야 발전기의 상단에 있는 TTFields 버튼 스위치. 환자는 따뜻한 센 세이 션을 발생할 수 있습니다.
- 최적의 응답을 달성 하기 위해 75%, 또는 하루 18 h의 최소 준수에 대 한 지속적으로 환자 사용 TTFields 치료를 있다. 치료 기간의 하루 18 시간 미만 차선의 결과와 연결 되었습니다.
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트랜스듀서 어레이의 교환
참고: 이 섹션에서는 배열 교환 절차는 3 ~ 4 일 마다 반복 됩니다.- 베이비 오일을 사용 하 여 피부에서 접착제를 제거 하. 양손으로 느리고도 긴장을 적용 하 여 배열 해 내.
- 부드러운 샴푸와 두 피를 씻어. 피부염, 아픕니다, 궤 양, 또는 감염에 대 한 두 피를 확인 하십시오. 필요에 따라 반 발효 연 고를 적용 합니다.
- 있으면 궤 양 또는 감염, 궤 양 치유 하거나 감염 때까지 치료를 중단 합니다.
- Regrown 머리 떨어져 면도.
- 깨끗 한 스에 칼 한 프 70% 이소프로필 알코올 트랜스듀서 어레이 (섹션 1.2 참조)을 다시 적용 합니다.
2. 항 종양 Iimmunity를 방해할 수 있는 조직의 에이전트 제거
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낮추거나 dexamethasone의 중단
참고: Dexamethasone 셀 중재 면역을 방해 하 여 인간에서 항 염증 효과 가진 불 화 합성 glucocorticoid 이다.- 히스테리시스 효과 stepwise 방식에서 dexamethasone 유아
- Trimethopreme-sulfamethaxazole (400-80 mg 단일 강도 태블릿 또는 800-160 mg 더블 강도 정제 주당 3 회) 이유 과정 pneumocystic 폐 렴의 개발을 방지 하기 위해 적용 됩니다.
- 잘라 복용량 절반 신속 하 게 모든 7-10 한 일 4 밀리 그램의 매일 복용량을 달성 하기 위해. 환자는 이미 4 mg/day 또는 낮은 복용량, 단종까지 10 ~ 14 일 마다의 속도로 느린, 복용량을 잘라.
- (즉, 혼 수, 감기 편협, 약점 및 hypersomnia) 부 신 억제의 징후를 찾습니다. 받아들일 수 없는 신경학 상 적자 또는 신장에 가까운 억제의 표시, dexamethasone의 이전 복용량은 다시 이다.
참고: Dexamethasone의 감소를 위한 다른 수단 (동시 bevacizumab 관리 참조) 모색 되 고 있다.
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동시 bevacizumab 관리
참고: Bevacizumab 인간 답게 된 항 혈관 내 피 성장 인자 (VEGF) 단일 클로 널 IgG1 항 이다. 항 체는 VEGF, 그것의 proangiogenic 효력을 발휘 하 고 동족 수용 체 VEGFR1 및 VEGFR2에 바인딩할 수 없습니다 렌더링을 격리 하 여 강력한 항 혈관 신생 효과가 있다. 미 숙 혈관 또한 높은 침투성 및 제거가 새로 세포종 microenvironment 내에서 생성 된 맥 관 구조 또한 대뇌 부 종 감소 하는 데 도움이 있다. Bevacizumab는 약 20 일28 의 긴 반감기 그리고 그러므로 그것은 관리 될 수 환자에 게 정 맥 주입으로 매 2 ~ 3 주. Bevacizumab 표시 dexamethasone의 장기간된 사용을 제거 하는 것입니다.- 4 주, 억제 되지 않는 고혈압, 임신 또는 수 유 내 bevacizumab 최근 출혈 (intracranial 또는 extracranial)를 가진 환자, 심근 경색 또는 뇌졸중, 주요 수술 (craniotomy 포함)에서 제외 합니다. 주의 만성 신장 질환, proteinuria, 출혈 장애, 통제 협 심 증, 심장 부정맥, 심부 전, 이전 가슴 벽 조사, 환자에서 사전 안트라사이클린 노출 또는 다른 동시 질병으로 간주 치료 의사에 의해 부적당.
- 치료 전에 환자 허용 혈액 카운트, 신장 기능, 정상 혈압과 소변 정신 차려 단백질, 있는지 확인 < 100 mg/dL.
- 일단 환자 수용 후보 간주, 2.5, 5.0, 또는 10 mg/kg의 복용량에 bevacizumab을 관리 합니다. 클래스 2 증거는 그 bevacizumab의 복용량에서 < 10 mg/kg 10 mg/kg29,30뿐만 아니라 작동. TTFields 치료 전 또는 bevacizumab의 개시 후 시작 합니다.
- 고취 bevacizumab 100에 60 분 이상의 초기 복용량 정상적인 염 분의 cc. 불리 한 경우 경우 후속 복용 30 분 이상 관리.
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피하기 위해 다른 조직의 면역 에이전트
참고: 다양 한 항 암 제는 또한 중요 한 면역 속성을 확인 하 고 있습니다. 그들은 다음과 같습니다. - 이 mTOR 억제제 방지 everolimus를 위해.
참고: Everolimus는 subependymal 거 대 한 셀 astrocytoma, 고급 호르몬 수용 체 양성, Her2 음성 유방암, 췌 장 신경 내 분 비 종양 및 신장 세포 암 치료에 승인 됩니다. 그러나, everolimus 추가 표시 되었습니다 확실히 무작위 연구에서 그들의 항 종양 세포 중재 면역31방해에 의해 가장 가능성이 세포종 환자의 죽음을 재촉 하. 또한 이식 기관 수령인의 거절을 방지 하는 데 사용 됩니다. - 라고도 rapamycin Sirolimus를, 하지 마십시오.
참고: Temsirolimus는 sirolimus를 물질 대사로 변화 될 수 있는 프로 약물 이다. 면역학 간섭 속성 everolimus 비슷합니다 mTOR 억제제입니다. 또한 이식 기관 수령인의 거절을 방지 하는 데 사용 됩니다.
Representative Results
TTFields 유사 분열 유사 분열 동안 염색체의 비대칭 분포 및 분열 중 기 격판덮개의 부정합으로 이어지는 동안 중단 발생, ( 그림 1A 및 1B 그림비교). TTFields perturbing 높은 쌍 극 자 모멘트를 가진 α/β-tubulin 또는 septin 같은 단백질의 기능에 의해 그들의 효과 발휘 생각 된다. 하나 그들은 septin 기능을 교란 mitotic 세포에 TTFields 작업에 대 한 모델은 제안 했다. 일반적으로, septin 행위 cytokinetic 밭 고 랑을 구성 하 고 바꾸어 걸 골격 제작 세포내 액체 정역학 힘에 저항 하는 데 필요한 overlying 원형질 막의 구조적으로 중요 한 상호작용을 강화 하 밭 고 랑 ingression 중. 나누어 세포 내에서 염색체 분리 및 탈 mitotic 출구 (그림 1C)로 이어지는 cytokinetic 명씩 기능 장애의 결과로 정상적인 유사 분열에 필요한 구조적 무결성의 손실에 결과.
전기장 강도 환자 TTFields 치료32의 뇌 내에서 균일 하지 않습니다. 전기 전도도 그리고 개별 조직 유형 및 전기장 강도 및 배포 그림 2AB두뇌 내에서 변이에서 그들의 볼륨 결과의 상대 유전율. 따라서, 변형기 배열 배치 종양의 지역에 전기 분야 힘에 영향을 있을 수 있습니다. 이 다양성의 예는 그림 2C, 인접 한 축, 화관, 그리고 화살 조각에서 환자의 뇌 내 전기 분야 힘 예측에 표시 됩니다.
그림 3A 치료는 환자에는 배열의 적절 한 배치에 대 한 소프트웨어를 계획의 맞춤된 출력을 보여줍니다 그림 3B에 표시. 배열에 두 피 감도 및 그림 4에 설명 된 대로 배열 이동 하 여 코르 티 코 스테로이드의 국 소 응용 프로그램에 의해 완화 될 수 있습니다.
위의 프로토콜 왼쪽된 정면 두뇌에 있는 출혈 개발 56-올해-늙은 여자를 대우 하기 위하여 사용 되었다. 그녀는 출혈의 총 총 절제 수술 하 고 병 리 IDH-1 돌연변이 세포종 hypercellularity, 셀룰러 atypia, mitotic 수치와 괴 사를 보여주었다. 그녀는 이후 외부 빔 방사선 치료와 매일 temozolomide 받았다. Dexamethasone는 방사선의 두 번째 주에 일찍 중단 됐다. 그녀는 혈소판 수혈 및 성장 인자 지원 요구 pancytopenia를 temozolomide 치료의 보조 단계 관리 때문을 경험 했다. 머리 MRI 5 개월 진단 후에 증가 가돌리늄 향상 했다 그리고 bevacizumab 시작 되었다. 진단 후 8 개월 TTFields 치료도 추가 되었다. 그녀는 48 + 그녀의 세포종의 진단 후에 달 동안 bevacizumab 및 TTFields의 처방에 유지 되었습니다. 이 환자의 MRI 이미지는 glioblalstoma, 그림5의 초기 진단 후 48 개월에 대 한 안정적인 질병을 밝혔다. 그녀는 80의 높은 Karnofsky 점수와 함께 지금까지 살아 남았습니다.
그림 1: 세포 분열 동안 유사 분열을 방해 하는 TTFields. (A) 단계 대조 현미경 검사 법 HeLa 세포 유사 분열 중에 관찰 하는 데 사용 되었다. DRAQ5은 DNA 얼룩 그리고 염색체 행동을 모니터링 하는 데 사용 되었다. 이미지 추가 보충으로 포함 하는 정상적인 유사 분열을 겪고 셀의 비디오에서 가져온. 비디오 영상을 얻기 위한 절차는 이전 작업11에서 설명 했다. (B) 단계 대조 및 TTFields에서 DRAQ5 표시 셀 blebbing 탈 선 유사 분열. 눈금 막대 = 20 µ m. 이미지 추가 보충으로 포함 하는 TTFields 치료 동안 유사 분열을 겪고 셀의 비디오에서 가져온. 비디오 영상을 얻기 위한 절차는 이전 작업11에서 설명 했다. (C) 제안 TTFields 유도 mitotic 중단에 대 한 모델. TTFields는 septin 협회 cytokinetic 명씩와 바꾸어 걸 골격 교란. 이 부족 한 명씩 수축 만들고 만드는 세포 막 blebbing 결과 기본 골격에서 원형질 막 파열에 취약 합니다. 이것은 탈 선 mitotic 출구 mitotic 미끄럼 (분할 오류) 등 비대칭 세포 분열. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 2: 전기 전도도 및 통과 하는 조직의 상대 유전율에 따라 조직 내에서 현장에서 전기 분야 농도 다. (A) 전기 분야-볼륨 히스토그램 (EVH) 전기 분야 힘의 크기를 보여 줍니다. (B) 구체적인 흡수 속도-볼륨 히스토그램 (SARVH) 다른 조직에서 흡수 에너지의 속도 보여줍니다. (C) 담당자 필드 왼쪽된 정면 세포종 환자의 매핑, 축, 코로나와 화살 조각에 배포판 내의 필드 강도 보여주는. 녹색 화살표는 종양의 위치를 나타냅니다. 상대 전기장 강도 임의적입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 3: 수술, 방사선 및 temozolomide 후 세포종 환자에 임상 응용. (A) 치료 4 배열의 소프트웨어 출력 표시 배치 계획. (B) 환자에 배열 배치. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 4: 치료 하는 동안 배치 변형 배열. (A) 개인 측면 배열 시계 패션에서의 기본 위치에서 2 cm에 의해 집계에서 회전 한다 그리고 정면 및 후부 배열을 배열 배치 위치, (B) 기본 위치에서 2 cm에 의해 앞으로 이동 개별 환자에 대 한 치료 계획 소프트웨어에서 출력에 근거한 다. (C) 개인 전극 배열에 있는 시계 패션에 기본 위치에서 2 cm에 의해 집계에서 회전 한다 그리고 앞쪽 및 후부 배열을 이동 집계에서 2 cm에 의해 거꾸로. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 5: 환자 MRI 검사 TTFields 치료 전후. 진단 (왼쪽된 열)에서 MRI 검사, MRI 검사 후 수술, 방사선, 그리고 temozolomide (중간 열), 및 TTFields 치료 (오른쪽 열) 43 개월 후 MRI 스캔. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
Discussion
이 문서에서는 세포종 환자 치료 2 세대 TTFields 장치의 적절 한 응용 프로그램을 보여 줍니다. 대체 치료에 관하여 TTFields 치료의 중요성 감소 된 독성, 증가 삶의 질, 그리고 더 높은 평균 전반적인 생존 temozolomide 화학 요법과 결합 될 때 특히 포함 한다. 또한, 우리는 단계별 패션에 합병증을 일으킬 수 있는 함정을 피하 면 서 두 피에 변형기 배열의 적절 한 응용 프로그램 표시. 또한, 우리 자세한 계정을 제공 세포의 생물학 효과 전기 필드 매핑 및 TTFields의 TTFields 뇌에 침투.
프로토콜의 몇 가지 단계는 소자의 성공적인 구현에 대 한 특히 중요 합니다. 적절 한 치료 계획에 대 한 환자의 뇌의 MRI 이미지의 두 피를 포함 해야 합니다. 전극과 두 피 사이 적절 한 접촉 보장 하기 위해, 머리 stubbles 해야 합니다 수 면도 내려 머릿가죽의 표면에 머리카락 남아 때까지. 하는데 어떤 수술 흉터 제거 두 피 분석에서 합병증을 흉터에 트랜스듀서 어레이 배치 하지 마십시오 중요 하다. 각 교환 중 피부염, 아픕니다, 궤 양 또는 감염에 대 한 두 피를 확인 하 고, 궤 양 치료 및 감염 해결된33,34는 때까지 필요한 경우, 배열의 응용 프로그램을 중지.
수명 향상 가장 높은 환자 준수 또는 하루 18 시간에 따라 달라 집니다. EF-11 단계 III 예 심 데이터의 포스트 hoc 분석 TTFields 치료 환자와 함께 대 준수 비율 ≥75% (≥18 h 매일)에서 현저 하 게 더 긴 평균 전반적인 생존을 보여주었다는 < 75% 준수 속도 (4.5 개월 대 7.7 p = 0.042) 35. 규격 75% 미만 환자 75% 준수 컷오프를 통과 하는 사람은 상당한 혜택을 전시 하는 동안 약간의 혜택을 받을 수 표시. 높은 환자 준수를 달성에 중요 한 역할을 담당 하는 의사 지도 가족 지원 하 고 응용 프로그램에 대 한 조언을 환자는 더 오랜 시간에 대 한 배열을 입고 편안 하 게 주어질 수 있다. 온도 배열 착용 하는 동안 편안한 범위에 있어야 합니다. 배열 변경의 정기적으로, 두 피, 그리고 장소에 배열을 머리에 숨 그물의 배치의 면도 머리도 편안 하 게 높은 준수를 선도 높일 수 있습니다.
TTFields 치료는 다른 치료와 결합 될 때 더 나은 작품 축적 증거가 있다. TTFields는 monotherapy로 EF-11 중추적인 단계 III 예 심에서 사용 되었다 그리고 평균 전반적인 생존 했다 화학요법 팔 대 6.0 개월에 비해 TTFields 팔 6.6 개월. 기초를 형성 하는 TTFields에에서 지적 했다 이러한 초기 결과 관리의 표준 치료를 통해 전반적인 생존에 아무 통계적으로 중요 한 개선을 보였다, 비록 적은 심각한 부작용 및 향상 된 품질의 생활 대책에 대 한 그 FDA27에 의해 재발 성 세포종에 대 한 승인. 나중 EF-14 단계 III 재판에 새로 진단된 세포종 temozolomide 혼자 팔36,37에서 16.0 개월 대 TTFields temozolomide 팔에서 20.9 개월의 평균 전반적인 생존을 보여주었다. 자존심 레지스트리를 사용 하 여 임상 연습에 TTFields에 또 다른 연구는 EF-1135의 컨트롤 암에 평균 전반적인 생존에 크게 이상 이었다 9.6 개월의 평균 전반적인 생존을 보여주었다. 또한, 전 임상 데이터 temozolomide 향상 종양 조직 문화24셀 죽 같은 에이전트 alkylating에 추가 하는 것으로 나타났습니다. 자존심 레지스트리 및 EF-14 데이터 동시 temozolomide 또는 TTFields에 추가 하는 다른 치료를 받은 이러한 환자의 더 나은 결과 했기 때문에이 개념을 지원 합니다. 웡 그 외 여러분 TTFields 치료와 bevacizumab 혼자 또는 조합에서 구성 된 6-thioguanine, lomustine, capecitabine, celecoxib (TCCC) 처방과 함께 비교 하 여 비슷한 결과 보였다. TCCC 그룹 전시 연장된 전반적인 생존, 평균 10.3 개월 대 4.1 개월 TTFields 및 bevacizumab 혼자38. 샨 다, 이러한 데이터 세포종 치료에 장치의 효율성을 높이기 위해 보조 요법의 추가 지원 합니다.
EF-14 재판에서 실험 팔에서 TTFields를 받은 환자는 컨트롤에 비해 더 전반적인 생존 하지만 실험 사이 차이가 없었다 졌고 컨트롤 EF-11 재판에서 무기. EF-14 재판 알려진된 치료 에이전트, synergistically TTFields 치료와 결합 하 여 나타나는 temozolomide 추가. 이 차이 대 한 또 다른 잠재적인 설명 수 있도록 보다 효과적인 항 종양 면역 반응을 거치 하는 새롭게 진단 된 환자의 화학 요법 näive 상태 때문일 수 있습니다. TTFields에서 면역 반응의 메커니즘, 불분명 남아 있다 면역 에이전트로 dexamethasone이이 혜택을 깨뜨릴 수 있습니다 및 TTFields39,40와 함께 낮은 메디아 생존에 표시 되었습니다. 41. 끝으로, TTFields에 dexamethasone의 환자의 복용량을 낮추는 세포종 환자의 혈액에서 면역 세포의 수를 증가 시킬 것입니다 강한 응답을 발생할 수 및 치료 결과 향상. TTFields는 이온화 방사선42,43의 효과를 종양 세포를 민감하게 또한 수 있습니다. 그러나, 조합 치료의 선택은 환자의 신경학 적 및 의료 조건에 관하여 개별화 될 한다.
TTFields 장치는 22 세에 재발 하 고 새롭게 진단 세포종을 가진 성인 환자의 치료를 위한 FDA에 의해 승인 되 고 오래 된; 환자에 대 한이 장치의 효능 22 세 미만 알 수 있다. 또한, 부작용 알려지지 않은 환자는 동시에 깊은 뇌, 척수, 또는 미주 신경 자극, 실적 등 심장 맥 박 조정기, 활성 이식된 장치, TTFields를 사용 하는 또는 환자는 금속 조각 (때 즉, 글머리 기호) 또는 뇌에 장치 (즉, 동맥 류 클립). 알려진 전극 젤에 알레르기 반응, 오픈 상처, 두개골 결함, 그리고 임신은 또한 금기. 환자에서 craniectomy, calvarium의 큰 세그먼트의 부재 등 주요 두개골 결함 TTFields44;의 더 높은 침투를 할 수 있습니다. 그러나, craniectomy 세포종 환자에 정기적으로 수행 되지 않습니다.
불 쌍 한 환자 준수는이 치료 양식 적임을 주요 한계입니다. 준수를 줄일 수 있습니다 요소 포함 동시 의료 또는 정신 질환 (예, 우울증)45,,4647, 두 피 고장 아픕니다 또는 감염, 피부 관리에서 지원의 부족 붓기, 그리고 피부염입니다.
TTFields은 종양 세포 분할에 명확한 반대로 mitotic 영향을. 아마도,이 효과 또한 조상 세포를 확장 하지만 정상적인 조직에 전 임상 또는 임상 데이터 부족. 그럼에도 불구 하 고, TTFields 치료는 암의 가장 적극적인 형태 중 일부를 포함 한 여러 단단한 종양 종류에 약속을 보여줍니다. TTFields 전 임상 췌장암 모델에서 antimitotic 효과적인 치료로 봉사 하 고 암 세포의 생존에 장기 부정적인 영향을 미칠. 이러한 결과 췌장암48를 가진 환자에서 테스트를 위한 매력적인 치료 양식 적임 TTFields를 확인 합니다. TTFields는 또한 난소 암49 및 비 작은 세포 폐 암15,50의 치료에 대 한 전 임상 결과 장려 나타났습니다. 따라서, TTFields 주 (NCT02973789)과 전이성 (NCT02831959) 폐암에 대 한 지속적인 단계 III 임상 시험에 적용 되 고 (NCT03377491), 췌장암과 mesothelioma (NCT02397928). 바라 건 대, TTFields이 치료 하기 어려운 악성 종양에 대 한 추가 치료 옵션을 제공 합니다.
Disclosures
박사 케네스 Swanson와 에릭 왕 노 주에서 무제한 연구 보조금을 받은
Acknowledgments
이 연구는 A 이유를 타고 연구 기금 일부 지원 했다. 우리는 그림 1 c에서 3 차원 작품을 만들기 위한 앨리슨 Diep 감사 합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
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