Summary
Glioblastom är den vanligaste och mest aggressiva primära hjärnan malignitet hos vuxna, med de flesta tumörer återkommande efter initial behandling. Tumör behandling av fält (TTFields) terapi är den nyaste behandling modaliteten för Glioblastom. Här, vi beskriver en korrekt tillämpning av TTFields-givaren matriser på patienter och diskutera teori samt aspekter på behandling.
Abstract
Glioblastom är den vanligaste och mest dödliga formen av cancer i hjärnan, med en medianöverlevnad på 15 månader efter diagnos och en 5 års överlevnad av endast 5% med gällande vårdstandard. Tumörer återkommer ofta inom 9 månader efter inledande kirurgi, strålning och kemoterapi, varvid behandlingsalternativ bli begränsad. Detta understryker det trängande behovet av utveckling av bättre läkemedel för att förlänga överlevnaden och öka livskvaliteten för dessa patienter.
Tumör behandling av fält (TTFields) terapi utvecklades för att kunna utnyttja effekten av lågfrekventa alternerande elektriska fält på celler för cancerbehandling. TTFields har visat sig störa celler under Mitos och långsam tumörtillväxt. Det finns också växande bevis för att de agerar genom stimulerande immun Svaren inom utsatta tumörer. Fördelarna med TTFields terapi är dess noninvasiv metod och ökad livskvalitet jämfört med andra behandlingsformer såsom cytotoxisk kemoterapi. Food and Drug Administration godkände TTFields terapi för behandling av recidiverande Glioblastom i 2011 och nydiagnosticerad glioblastoma under 2015. Vi rapporterar om effekterna av TTFields under Mitos, resultaten av elektriska fält modellering och korrekt givare array placering. Våra protokollet beskriver den kliniska tillämpningen av TTFields på en patient efter operationen använder andra generationens enheten.
Introduction
Glioblastom
Glioblastom är den vanligaste primära elakartad hjärntumör hos vuxna. På grund av dess egenskaper som en cytologically maligna, mitotiskt aktiva, angiogenically proliferativ och nekros-benägen neoplasm som vanligtvis förknippas med snabba pre- och postoperativ sjukdomsutvecklingen och nästan universell dödlig utgång, Världshälsoorganisationen Organisation utses en grad IV tumör1Glioblastom. Trots grundläggande och translationell forskningsansträngningar finns det ingen botande behandling för Glioblastom. 5 års överlevnaden av patienter med diagnostiserad glioblastoma fortfarande cirka 5%, belyser det trängande behovet av mer effektiva terapeutiska interventioner2.
Mekanismer av tumör behandling av fält: elektriskt fält
TTFields är låg intensitet, intermediär-frekvens (100-300 kHz) alternerande elektriska fält som genomsyrar tumör-bärande vävnader och produceras av isolerade elektroder följs externt patientens hud3. TTFields tros störa biologiska processer av tumörceller genom att utöva elektromagnetiska krafter på intracellulära molekyler med hög dipol stunder under Mitos. TTFields exponering under Mitos resulterade i avvikande mitotiskt exit leder till onormal kromosomsegregering och cellulär multinucleation kaspas beroende apoptos av dottercellerna4. Dessa effekter var frekvensen beroende och avhängiga av den infallande riktningen i fältet gällande de drabbade cellerna mitotiska plåtar. Cellerna med mitotiska plattor vinkelrätt mot fälten uppvisade största graden av skada. Den mellanliggande frekvens spänner är unikt eftersom det utgör en övergångsregion där styrkan i intracellulära elektriska fältet som är avskärmad vid lägre frekvenser, ökar avsevärt5. Tröskelvärdet vid vilken denna ökning sker beror på de dielektriska egenskaperna av cellmembranet5. För gliom celler är den optimala frekvensen av TTFields med avseende på både blodkroppar i kultur och clonogenic analyser 200 kHz6.
Med hjälp av patientspecifika MRI mätningar, kan en personlig kartläggning av elektriska fält utvecklas genom att införliva den volym, elektrisk ledningsförmåga och relativ Dielektricitetskonstant av olika vävnad strukturer i hjärnan7,8. Dessutom kan en end-to-end, semi-automatisk segmentering-baserat arbetsflöde också utnyttjas för att generera en personlig finita element modell för avgränsningen av intrakraniella TTFields9. Elektriska fält kartor som visar fördelningen av elektriska fält i patientens hjärnan kan ha verktyg för att styra optimal placering av givaren matriser för att maximera fältstyrka inom tumören.
Mekanismer av tumör behandling av fält: cellbiologi
De exakta mekanismer som TTFields enhet mitotiska störningar är inte helt klarlagd, men två potentiella mekanismer genom vilka elektriska fält kan påverka Mitos har föreslagits. En innebär det elektriska fältet direkt aktion på proteiner med hög dipol stunder resulterar i deras funktionell störning; andra är dielectrophoresis av joner, orsakar en mislocalization av joner i den dela cell som kan interferera med cytokinetic fåra ingression3. Två proteiner med hög dipol stunder har föreslagits som mål, att α/β-tubulin monomer och den Septin 2, 6, 7 heterotrimer, med dipol stunder av 1740 D10 och 2771 D11, respektive. Det har föreslagits att TTFields minskar förhållandet mellan polymeriserat och totala tubulin, som är att förhindra korrekt mitotiska spindelenhet och störande cellerna vid övergången från metafas Anaphasen4. Celler utsätts för TTFields Visa normala progression tills metafas, men sedan uppvisar nedsatt septin lokalisering till Anaphasen spindeln mittlinjen och cytokinetic fåra11. Cellerna genomgår okontrollerad membran blebbing som leder till avvikande mitotiskt avfart12. De resulterande efter mitotiska cellerna uppvisar onormala nukleära arkitektur såsom mikrokärnor, tecken på cellulär stress och en minskning i cellulär proliferation inklusive G0 gripandet följt av apoptos11. Forskning har visat ett upp-förordning i calreticulin och utsöndring av HMGB1 i TTFields behandlade celler, båda kännetecknen immunogent cell död13,14. Kirson et al. visade minskade metastatisk potential för behandling av tumörer och metastaser inom TTFields-behandlade djur visade en ökning av CD8 + celler15. Tillsammans, dessa data support en verkningsmekanism som sträcker sig utanför direkta effekter på Mitos, och sannolikt initierar antitumöreffekt inflammatoriskt svar.
Alternativ för TTFields och behandling
Både första och andra generationens TTFields enheter leverera alternerande elektriska fält till supratentoriella hjärnan för behandling av Glioblastom. Enheten var först godkänts av FDA 2011 för behandling av patienter med återkommande glioblastoma och godkänts i 2015 för behandling av patienter med nydiagnosticerad glioblastoma16,17. Glioblastom behandling bör ske i ett multimodalt mode, med neurokirurgiska ingrepp, strålning onkologi inmatning och administrering av kemoterapi. Sedan TTFields föreställer en ytterligare anti-cancer behandling modaliteten med några toxicitet, bör neuro-onkologer överväga att införliva denna terapi i nuvarande behandlingsregimer för båda Nyligen diagnostiserad och återkommande glioblastoma18, 19.
I inställningen för nydiagnostiserade består standardbehandling strategi av samtidiga strålning och temozolomide följt av underhåll Temozolomid. I 2004, en randomiserad fas III-studie som visade förbättrat median och 2-års överlevnad för patienter med Glioblastom behandlades med strålbehandling och samtidig och adjuvant temozolomide20. Fördelarna med adjuvant temozolomide med strålbehandling varade under minst 5 års uppföljning21. Men identifieras patienten 06-methylguanine-DNA metyltransferas (MGMT) metylering status de mest sannolikt att dra nytta av tillägg av temozolomide22. I en annan randomiserad klinisk studie på patienter med glioblastoma som hade fått standard strålning och samtidig temozolomide kemoterapi, resulterade tillägg av TTFields till underhåll temozolomide kemoterapi i förbättrade resultat jämfört med de som fått underhåll temozolomide ensam23. Dessutom har forskning visat att TTFields arbete oavsett patient MGMT arrangören metylering status; TTFields kan därför utgöra en klinisk intervention som även fungerar i patienter med unmethylated MGMT status24. Dessa studier tyder sammantaget breda konsekvenserna om effektiviteten av TTFields för behandling av glioblastomas. Specifikt efter strålning ger införliva TTFields i kombination med Temozolomid ett effektivt behandlingsalternativ för nydiagnostiserade patienter med Glioblastom.
Återkommande i inställningen finns det ingen standard behandlingsform. Bevacizumab och TTFields terapi är dock de två FDA-godkänd behandling modaliteter25,26. De EF-11 fas III-studie av TTFields monoterapi (med 20-24 h/dygn användning) kontra aktiv kemoterapi hos patienter med återkommande glioblastoma visade jämförbar överlevnad, medan toxicitet och livskvalitet gynnade TTFields27. Bevacizumab ensamt, TTFields monoterapi eller en kombination av båda utgör därför behandlingsalternativ för dem med återkommande Glioblastom.
Klinisk tillämpning
En tidigare JoVE publikation visat tillämpningen av den första generation enhet som använder en plastmodell av ett mänskligt huvud25. Här visar vi tillämpningen av andra generationens enheten på en glioblastoma patient som genomgår behandling. Protokollet för apparaten börjar med att konfigurera givare array layout placering i hårbotten med hjälp av MRI mätningar och ett dosplaneringssystem. Givare array layout karta skisserar orientering och läge av varje av de fyra matriserna på patientens huvud. Arrayer är utformad för att följa till hårbotten för att tillåta omvandlarna att leverera 200 kHz frekvensen TTFields från ett elektriskt fält generator. Patienter får behandling kontinuerligt och arrayer byts normalt varje 3 till 4 dagar. I denna uppsats visar vi effekterna av TTFields på mitotiska celler, fördelningen av elektriska fält i hjärnan, och metoden stegvis tillämpning av andra generationens enheten på ett mänskligt huvud att demonstrera behandlingen av en patient med Glioblastom.
Protocol
Presentationen av detta protokoll följer etiska riktlinjer vid Beth Israel Deaconess Medical Center och skriftligt tillstånd erhållits från patienten.
1. tillämpningen av den andra generationens TTFields enheten
Obs: Systemet består av bärbara elektriska fältet generatorn, givaren matriser, anslutningskabel och box, ett uppladdningsbart batteri, laddare för bärbara batterier och en plugg i strömförsörjningen.
-
Planering behandlingsförfarandet
- Förvärva MRI-bilder av patientens hjärna. MRI scan innehåller marginalerna i hårbotten för dosplanering. Ofullständig avgränsning av hårbotten full tjocklek stör de elektriska fält beräkningarna.
- Med axiella T1 sekvensen MRI File och verktygen på DICOM image viewer, ta baslinjen mätningar av den framifrån och bakåt, höger till vänster, och rätt till mittlinjen baserat på axiell Visa huvud storlek (mm). Mäta överlägsen tentorium, höger till vänster och höger till mittlinjen utifrån koronalt se huvudet storlek (mm).
- Fokusera på den primära lesionen, mäta fronten tillbaka utan näsa, höger till vänster, höger mittlinjen, rätt för att stänga tumör marginal, rätt till långt tumören marginal, främre att stänga tumör marginal och främre långt tumören marginal baserat på axiell Visa tumörstorlek (mm). Mäta överlägsen tentorium, höger till vänster, rätt till mittlinjen, rätten att stänga tumör marginal, rätt till långt tumören marginal, överlägsen att stänga tumör marginal, och överlägsen långt tumören marginalen utifrån koronalt se tumörstorlek (mm).
- Öppen behandling planering programvara, ange användarnamn och lösenord och välj ny patient givare array.
- Ange i mätningarna ovan och klicka på Generera givare Array placering. Spara layouten givare array för framtida användning på patientens besök.
-
Tillämpa givaren matriser i hårbotten
- Förbered hårbotten för givare array placering genom att klippa hår och rakning hår kritiska med en rakapparat ner till ytan av hårbotten tills inget hår kvar. Undvik att använda en rakhyvel med kniven för att förhindra nedskärningar på hårbotten.
- Torka i hårbotten med 70% isopropylalkohol.
- Ta bort de givaren matriserna från plastförpackningar och börja planera placeringen vid hårbotten enligt förutbestämda specifika array layout (se avsnitt 1.1). Leta upp den kirurgiska ärr och Undvik att placera givaren matriser vid ärr.
- Om ärret finns under en förutbestämd givare array, sedan Skift de fyra array placeringarna 2 cm medsols eller motsols.
- Bestämma önskad plats anslutning sladdar som föredras av patienten (antingen höger eller vänster sida av kroppen). Tillämpa arrayen givaren som ligger närmast den kirurgiska ärr först, medan positionering anslutningen kabeln till önskad sida.
- Gälla den högra lateralen eller den vänstra lateralen i en medsols eller motsols mode, hålla platsen för Kopplingstråd enhetlig nästa givaren matrisen. Tillämpa de tredje och fjärde givaren arrayer i samma medsols eller motsols mode.
- Placera gasväv remsor under metalliska gränssnittet mellan matrisen och Kopplingstråd. Användning siden band att hålla gasväv remsan på plats.
- Fläta fyra anslutning trådarna ihop och fäst med siden band. Placera nätstrumpor hållare över huvudet för att hålla arrayer på plats.
-
Montering TTFields enhet systemet
- Ansluta varje av de fyra vita och svarta färgkodade anslutning sladdar till en motsvarande vit eller svart port på kopplingsboxen, se till att varje hörbart snäpper på plats.
- Om du använder det portabla batteriet, Anslut laddaren till ett vägguttag och slå på strömbrytaren på för att initialt ladda batteriet.
- In den elektriska fält generatorn batteri genom att ansluta den via dess koppling till ett uttag märkt DC IN på framsidan av enheten. Kontrollera att pilarna på batterikontakten vänd mot DC IN etiketten.
- Om inte använda bärbara batteriet, Anslut den elektriska fält generatorn till ett vägguttag.
- Slå på knappen power längst av elektriskt fält generator för start av enheten. Slå på knappen TTFields ligger på toppen av elektriskt fält generator. Patienten kan uppleva en varm känsla.
- För att uppnå ett optimalt svar, har patienten användning TTFields terapi på en kontinuerlig basis för en minsta efterlevnad av 75% eller 18 h per dag. Behandlingstid på mindre än 18 timmar per dag har associerats med suboptimala resultat.
-
Utbyte av givaren matriser
Obs: Array exchange förfaranden i detta avsnitt upprepas varje 3 till 4 dagar.- Använda babyolja för att ta bort lim från huden. Dra bort matriser genom att tillämpa långsam och jämn spänning med båda händerna.
- Tvätta hårbotten med milt schampo. Kontrollera hårbotten för dermatit, erosioner, sår eller infektion. Applicera antiseptisk salva efter behov.
- Om det finns sår eller infektioner avbryta behandlingen tills såret läker eller infektion rensar.
- Raka bort återväxta håret.
- Rena hårbotten med 70% isopropylalkohol. Återapplicera de givare arrayer (se avsnitt 1.2).
2. avlägsnande av systemisk agenter som kan störa anti-tumor Iimmunity
-
Sänka eller utsättning av dexametason
Obs: Dexametason är en syntetisk fluorerade glukokortikoid som har anti-inflammatoriska effekter hos människa genom att försämra cell-medierad immunitet.- Avvänja dexametason i en stegvis sätt på grund av dess hysteres effekt.
- Applicera trimethopreme-sulfamethaxazole (400 – 80 mg singel-styrka tablett dagligen eller 800 – 160 mg dubbel-styrka tabletter tre gånger per vecka) för att förhindra utvecklingen av pneumocystic lunginflammation under avvänjning.
- Halvera DOS hälften snabbt varje 7 – 10 dagar för att uppnå en daglig dos på 4 mg/dag. Om patienten redan är på 4 mg/dag eller sänka dosen, skär doseringen som är långsammare, med en hastighet av varje 10 till 14 dagar tills utsättning.
- Leta efter tecken på binjuresuppression (dvs, letargi, kall intolerans, svaghet och hypersomni). Om tecken på oacceptabelt neurologiska underskott eller binjuresuppression visas är föregående dos dexametason åter tillämpas.
Obs: Andra metoder för minskning av dexametason söks (se samtidiga bevacizumab administration).
-
Samtidiga bevacizumab administration
Obs: Bevacizumab är en humaniserad anti vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) monoklonal IgG1 antikropp. Antikroppen har en potent antiangiogen effekt av komplexbildare VEGF, gör den oförmögen att binda till cognate receptorerna VEGFR1 och VEGFR2 och utöva dess proangiogenic effekt. Omogna blodkärl har också hög permeabilitet och eliminering av dessa nyligen genererade vaskulatur inom den glioblastoma mikromiljö hjälper även för att minska cerebralt ödem. Bevacizumab har en lång halveringstid på cirka 20 dagar28 och därför det kan administreras till patienter varje 2 till 3 veckor som en intravenös infusion. Indikationen för bevacizumab är att undanröja långvarig användning av dexametason.- Utesluta bevacizumab från patient som hade senaste blödning (intrakraniell eller extrakraniell), hjärtinfarkt eller stroke, större kirurgi (inklusive kraniotomi) inom 4 veckor, okontrollerad hypertoni, graviditet eller amning. Iaktta försiktighet hos patienter med kronisk njursvikt, proteinuri, blödningssjukdom, okontrollerad angina, hjärtarytmi, hjärtsvikt, tidigare bröstet vägg bestrålning, tidigare antracyklin exponering eller annan samtidig sjukdom anses olämpliga av behandlande läkare.
- Före behandling, se till att patienten har acceptabel blodvärden, njurfunktion, normala blodtryck och urin oljestickan proteinet < 100 mg/dL.
- När patienten anses vara en godtagbar kandidat, administrera bevacizumab i dosen 2,5, 5,0 eller 10 mg/kg. Det finns klass 2 bevis att bevacizumab vid doser på < 10 mg/kg fungerar samt 10 mg/kg29,30. Börja TTFields behandling antingen före eller efter inledandet av bevacizumab.
- Ingjuta den initiala dosen av bevacizumab över 60 min i 100 cc av fysiologisk koksaltlösning. Om det finns någon biverkning, administrera efterföljande doser över 30 min.
-
Andra systemiska immunosuppressiva medel att undvika
Obs: Det finns ett antal anti-cancer läkemedel som också har betydande immunhämmande egenskaper. De är listade nedan. - Att undvika everolimus, som är en mTOR-hämmare.
Obs: Everolimus är godkänt för att behandla subependymalt jättecellsastrocytom, avancerade hormon-hormonreceptor-positiv, Her2-negativ bröstcancer, pankreascancer Neuroendokrina tumörer och njurcellscancer. Dock har tillägg av everolimus visats slutgiltigt i en randomiserad studie att påskynda döden av glioblastoma patienter, troligen genom att försämra deras anti-tumör cell-medierad immunitet31. Det används också för att förhindra avstötning av transplanterade organ mottagaren. - Undvika Sirolimus, som kallas även rapamycin.
Obs: Temsirolimus är en prodrug som kan vara metaboliseras till sirolimus. Det är en mTOR-hämmare med immunologiska störningar egenskaper liknar everolimus. Det används också för att förhindra avstötning av transplanterade organ mottagaren.
Representative Results
TTFields orsaka störningar under Mitos leder till en asymmetrisk fördelning av kromosomerna och feljusteringen av metafas plattor under Mitos, (jämför figur 1A och figur 1B). TTFields tros utöva sin effekt av störande högt dipolmoment besitter proteiner såsom α/β-tubulin eller septin funktion. En föreslagna modellen för TTFields åtgärder på mitotiska celler är att de stör septin funktion. Normalt, fungerar septin att organisera cytokinetic fåran och förstärka strukturellt viktiga samspelet mellan subkortikala aktin cytoskelettet och överliggande plasmamembranet som behövs för att motstå intracellulära hydrostatisk krafter som produceras under fåran ingression. Detta resulterar i en förlust av strukturell integritet inom de delande cellerna som är nödvändig för normal Mitos, vilket resulterar i störningar av kromosomala segregation och cytokinetic fåra funktion leder till avvikande mitotiskt exit (figur 1 c).
Elektriskt fält intensitet är inte homogen i hjärnan på patienter som genomgår TTFields behandling32. Elektrisk ledningsförmåga och relativ Dielektricitetskonstant av enskilda vävnadstyper och deras volym resultat i en variation av elektriskt fält intensitet och distribution inom hjärnan, visas i figur 2AB. Givare array placering kan därför ha en effekt på elektrisk fältstyrka i regionen av tumören. Ett exempel på denna variation visas i figur 2 c, som förutspår den elektriska fältstyrkan inom patientens hjärna vid axiell, intilliggande koronala och sagittala skivor.
Figur 3A visar personlig utgången av behandlingen planerar programvara för korrekt placering av arrayer på en patient, visas i figur 3B. Hårbotten känslighet för arrayer kan lindras av topisk användning av kortikosteroider och genom att flytta matriserna som beskrivs i figur 4.
Det ovanstående protokollet användes för att behandla en 56-årig kvinna som utvecklade en blödning i vänster frontal hjärnan. Hon genomgick en grov total resektion av hemorragisk samlas och patologi visade IDH-1 muterad Glioblastom med hypercellularity, cellulär atypi, mitotiska och nekros. Hon fick därefter yttre balk strålbehandling och dagliga Temozolomid. Dexametason stoppades tidigt på den andra veckan av strålning. Hon upplevde pancytopeni på grund av temozolomide administreras under fasen adjuvant behandling, som kräver tillväxtfaktor samt blodplättar och blodtransfusioner. Ökad gadolinium förbättring noterades på huvudet MRI 5 månader efter diagnos och bevacizumab startades. Åtta månader efter diagnos TTFields terapi har också lagts till. Hon har bibehållits på regimen av bevacizumab och TTFields 48 + månader efter diagnos av sin Glioblastom. MRI bilder av denna patient visade stabil sjukdom under 48 månader efter initial diagnos av glioblalstoma, visas i figur 5. Hon har överlevt hittills med en hög Karnofsky poäng av 80.
Figur 1: TTFields störa Mitos under celldelning. (A) fas kontrast mikroskopi användes att iaktta HeLa cells under Mitos. DRAQ5 är en DNA-fläck och användes för att övervaka kromosomala beteende. Bild tagen från en video av celler som genomgår normal Mitos, ingår som ett extra tillägg. Förfarandena för att erhålla videobilder beskrevs i föregående arbete11. (B) faskontrast och DRAQ5 under TTFields visar cellen blebbing och avvikande Mitos. Skalstapeln = 20 µm. bild tagen från en video av celler som genomgår Mitos under TTFields behandling, ingår som ett extra tillägg. Förfarandena för att erhålla videobilder beskrevs i föregående arbete11. (C) föreslagen modell för TTFields-inducerad mitotiska störningar. TTFields stör septin association med den cytokinetic fåran och subkortikala aktin cytoskelettet. Detta skapar otillräcklig fåra kontraktilitet och gör cellerna sårbara till plasmamembranet bristning från underliggande cytoskelettet, vilket resulterar i membran blebbing. Detta leder till avvikande mitotiskt exit inklusive mitotiska slirning (underlåtenhet att dela) och asymmetrisk celldelning. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: In situ elektriskt fält intensitet varierar inom vävnader baserat på elektrisk ledningsförmåga och relativ Dielektricitetskonstant av vävnad de passerar. (A) elektriskt fält-volym Histogram (EVH) visar omfattningen av elektrisk fältstyrka. (B) särskilda Absorption Rate-volym histogrammet (SARVH) visar andelen energi absorberas i olika vävnader. (C) representant fält kartläggning av en patient med en vänster främre Glioblastom, visar fältstyrkan inom distributioner på axiell, koronalt och sagittala skivor. Gröna pilar indikerar platsen för tumören. Relativa elektriskt fält intensitet är godtycklig. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: klinisk tillämpning på en glioblastoma patient efter kirurgi, strålning och temozolomide. (A) behandling planera programvara utdata visar placeringen av de 4 arrayer. (B) Array placering på patienten. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Array placering variation under behandling. (A), individen laterala matriser ska roteras i aggregat av 2 cm från deras position som primära i en medsols, och de främre och bakre arrayer flyttade fram av 2 cm från (B) primära positioner för array placering, som baseras på utdata från den behandling planering programvaran för den enskilda patienten. (C), individen elektroder i varje matris ska roteras i aggregat av 2 cm från primära position i en moturs mode och de främre och bakre arrayer gått sammanlagt av 2 cm bakåt. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: patienten MRI File före och efter TTFields behandling. Magnettomografi vid diagnos (vänster kolumn), MRI File efter kirurgi, strålning och temozolomide (mittenkolumnen) och MRI File efter 43 månaders TTFields behandling (högra kolumnen). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Discussion
Denna artikel visar en korrekt tillämpning av den andra generationen TTFields enhet för behandling av glioblastoma patienter. Betydelsen av TTFields terapi med avseende på alternativa behandlingar inkluderar minskad toxicitet, ökad livskvalitet och högre medianöverlevnad särskilt när de kombineras med Temozolomid kemoterapi. Dessutom visar vi i en stegvisa mode en korrekt tillämpning av den givaren matrisen på hårbotten, samtidigt som man undviker fallgropar som kan orsaka komplikationer. Dessutom erbjuder vi en detaljerad redogörelse för cellen biologi effekter av TTFields, samt elektrisk fältmappning som TTFields tränger in i hjärnan.
Några steg i protokollet är särskilt kritiska för ett framgångsrikt genomförande av enheten. För korrekt dosplanering, måste MRI bilder av patientens hjärna inkludera marginalerna i hårbotten. För att säkerställa lämplig kontakt mellan elektrod och hårbotten, måste de hår kritiska rakas ner till ytan i hårbotten tills inget hår kvar. Det är viktigt att lokalisera eventuella kirurgiska ärr och Undvik att placera givaren matriser på ärret att undanröja komplikationer från hårbotten uppdelning. Under varje utbyte, kontrollera hårbotten för dermatit, erosioner, sår eller infektion och, om det behövs, stoppa tillämpningen av matriser tills sår är läkt och infektioner är löst33,34.
Förbättring av livslängden beror mest på hög patient-compliance på 18 timmar per dag eller mer. En post hoc-analys av EF-11 fas III prövningar visade signifikant längre medianöverlevnad i TTFields terapi patienter med efterlevnad ränta ≥75% (≥18 h dagligen) jämfört med dem med ett < 75% efterlevnaden (7,7 jämfört med 4,5 månader, p = 0,042) 35. patienter som är mindre än 75% kompatibel verkar få lite nytta, medan de som passerar 75% överensstämmelse cut-off uppvisade signifikant nytta. Läkare vägledning och familjen stöd spelar en viktig roll i att uppnå högre patient-compliance, och råd om ansökan kan ges så att patienten är mer bekväm att bära arrayer för längre tidsperioder. Omgivande temperatur bör förbli i ett bekvämt intervall Iklädd arrayer. Jämna mellanrum array förändringar, hår rakningen i hårbotten, och placeringen av ett ventilerande nät på huvudet för att hålla arrayer på plats kan också förbättras komfort leder till högre efterlevnad.
I området i närheten finns det ackumulerande bevis som TTFields behandling fungerar bättre när de kombineras med andra behandlingar. TTFields användes som monoterapi i EF-11 pivotala fas III-studie och medianvärdet för total överlevnad var 6,6 månader i TTFields-armen jämfört med 6,0 månader för kemoterapiarmen. Även om dessa inledande resultat visade ingen statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad över standard-of-care behandling, färre allvarliga biverkningar och bättre kvalitet av livet åtgärder noterades i TTFields armen som låg till grund för dess godkännande för återkommande glioblastoma av FDA27. Den sena EF-14 fas III-studie på nydiagnostiserade glioblastoma visade en medianöverlevnad på 20,9 månader i TTFields-temozolomide armen kontra 16,0 månader i temozolomide-alone arm36,37. En annan studie på TTFields i klinisk praxis använder registret stolthet visade en medianöverlevnad på 9,6 månader, vilket var betydligt längre än medianvärdet för total överlevnad i kontrollarmen EF-1135. Prekliniska data har dessutom visat att lägga i alkylerande medel liknar temozolomide förbättrar tumör cell döda i vävnadsodling24. PRiDe registret och EF-14 data stöder detta koncept eftersom dessa patienter hade bättre resultat när de fick samtidiga temozolomide och/eller andra behandlingar till TTFields. Wong et al. visade liknande resultat genom att jämföra TTFields terapi och bevacizumab ensamt eller i kombination med en regim bestående av 6-tioguanin, lomustin, capecitabin och celecoxib (TCCC). TCCC gruppen uppvisade förlängd överlevnad, medianvärde 10,3 månader jämfört med 4,1 månader för TTFields och bevacizumab ensamt38. Sammantaget stöder dessa tillägg av adjuvant terapier för att öka effektiviteten i enheten vid behandling av Glioblastom.
I EF-14 rättegången, de patienter som fick TTFields i experimentella armen hade en längre total överlevnad jämfört med kontroller, men det fanns ingen skillnad mellan de experimentella och control arms i EF-11 rättegången. EF-14 rättegången lagt till en känd terapeutisk agent, Temozolomid, som verkar kombinera synergistiskt med TTFields behandling. En annan potentiell förklaring till denna skillnad kan bero på kemoterapi näive status för nydiagnostiserade patienter, vilket kan göra det möjligt för dem att montera ett effektivare anti-tumor immunsvar. Även om mekanismen av ett immunsvar från TTFields oklar, dexametason som ett Immunsuppressivt medel kan förneka denna förmån och har visat sig lägre median överlevnad när de kombineras med TTFields39,40, 41. Sammanfattningsvis att sänka patienternas dos dexametason samtidigt på TTFields skulle öka antalet immunceller i blodet hos glioblastoma patienter och kan leda till en starkare svar och förbättrat behandlingen resultat. TTFields kan även medvetandegöra tumörcellerna att effekterna av joniserande strålning42,43. Men bör valet av kombinationsbehandling individualizeds med avseende på neurologiska och medicinsk villkoren för patienten.
TTFields enheten var godkända av FDA för behandling av vuxna patienter med recidiverande och nydiagnosticerad glioblastoma vid ålder 22 år och äldre; effekten av denna enhet för patienter är under 22 år okänd. Dessutom är biverkningar okänd när patienten använder TTFields parallellt med en aktiv inopererad apparat, såsom djupa hjärnan, ryggmärgen eller vagusnerven stimulatorer, defibrillatorer och pacemakrar, eller patienter med en metallisk fragment) dvs, kula) eller apparater (dvs aneurysm klipp) i hjärnan. Känd allergisk reaktion mot elektroden geler, är öppna sår, skallen defekter och graviditet också kontraindicerat. Patienter med stora skallen defekter, såsom avsaknad av en stor del av calvarium från craniectomy, kan ha en högre penetration av TTFields44; craniectomy utförs dock inte rutinmässigt på glioblastoma patienter.
Dålig patientföljsamhet är en större begränsning till denna behandlingsform. Faktorer som kan minska efterlevnad är samtidiga medicinska eller psykiatriska sjukdom (dvs. depression)45,46,47, bristande stöd från vaktmästare, hårbotten haveri på grund av erosioner eller infektion, hud svullnad och dermatit.
TTFields har en entydig anti mitotiska effekt på delande tumörceller. Möjligtvis, denna effekt sträcker sig även till stamceller men prekliniska eller kliniska data på normal vävnad saknas. Dock visar TTFields terapi löfte i flera typer av solida tumörer, inklusive några av de mest aggressiva formerna av cancer. TTFields fungera som en effektiv Mitoshämmande behandling i prekliniska pankreascancer modeller och ha en långsiktig negativ effekt på överlevnaden för dessa cancerceller. Dessa resultat göra TTFields en attraktiv behandling modaliteten för testning hos patienter med pankreascancer48. TTFields har också visat uppmuntrande prekliniska resultat för behandling av äggstockscancer49 och icke-small cell lung cancer15,50. Därför TTFields tillämpas i pågående fas III kliniska prövningar för primär (NCT02973789) och (NCT02831959) metastaserande lungcancer, cancer i bukspottskörteln (NCT03377491) och mesoteliom (NCT02397928). TTFields kommer förhoppningsvis, ge ytterligare behandlingsalternativ för dessa svåra att behandla maligniteter.
Disclosures
DRS. Kenneth Swanson och Eric Wong båda fick obegränsad forskningsanslag från Novocure, Ltd.
Acknowledgments
Denna forskning stöds delvis av En anledning att rida forskningsfond. Vi tackar Allison Diep för att skapa 3-dimensionella konstverk i figur 1 c.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
References
- Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
- Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
- Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
- Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
- Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
- Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
- Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
- Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
- Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
- Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
- Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
- Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
- Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
- Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
- Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
- Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
- Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
- Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
- Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
- Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
- National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
- Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
- Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
- Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
- Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
- Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
- Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
- Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
- Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
- Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
- Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
- Pitter, K. L., et al.
- Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
- Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
- Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
- Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
- Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
- Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
- Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
- Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
- Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
- Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
