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Cancer Research

Die klinische Anwendung des Tumors, die Behandlung von Feldern Therapie bei Glioblastom

doi: 10.3791/58937 Published: April 16, 2019

Summary

Das Glioblastom ist der häufigste und aggressive primäre Gehirn Malignität bei Erwachsenen, mit die meisten Tumoren nach der Erstbehandlung wiederkehrende. Behandlung von Felder (auf) Tumortherapie ist die neueste Behandlungsmethode für Glioblastom. Hier beschreiben wir die ordnungsgemäße Anwendung des auf-Transducer-Arrays auf Patienten und Theorie und Aspekte der Behandlung zu besprechen.

Abstract

Glioblastom ist die am weitesten verbreitete und tödliche Form von Hirntumoren, eine mediane Überlebenszeit von 15 Monaten nach der Diagnose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 5 % mit aktuellen Behandlungsstandard. Tumoren wiederkehren oft innerhalb von 9 Monaten nach der ersten Operation, Bestrahlung und Chemotherapie, an welcher Stelle Behandlungsmöglichkeiten begrenzt werden. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Therapeutika zu überleben zu verlängern und die Lebensqualität dieser Patienten zu erhöhen.

Tumor-Behandlung von Felder (auf)-Therapie wurde entwickelt, um die Wirkung der niederfrequente elektrische Wechselfelder auf Zellen für die Therapie zu nutzen. Auf wurden nachgewiesen, um Zellen während der Mitose und langsamen Tumorwachstum zu stören. Auch wächst dort Beweise, die sie durch anregende immune Antworten in exponierten Tumoren handeln. Auf Therapie Vorteile seiner nicht-invasive Ansatz und Steigerung der Lebensqualität im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden wie z. B. zytotoxische Chemotherapien. Die Food and Drug Administration genehmigt auf Therapie für die Behandlung von wiederkehrenden Glioblastom in 2011 und für neu diagnostiziertem Glioblastom im Jahr 2015. Wir berichten über die Auswirkungen der auf während der Mitose, die Ergebnisse der elektrische Felder modellieren und richtige Wandler Array Platzierung. Unser Protokoll beschreibt die klinische Anwendung auf auf einen Patienten nach der Operation, mit der zweiten Generation Gerät.

Introduction

Glioblastom
Das Glioblastom ist der häufigste primäre bösartigen Hirntumor bei Erwachsenen. Aufgrund seiner Eigenschaften als ein zytologisch bösartiger, mitotically aktiv, Angiogenically proliferative und Nekrose neigende Neoplasma in der Regel verbunden mit schnellen Prä- und postoperative Seuchenentwicklung und tödlichem Ausgang in der Nähe von Universal, der Weltgesundheitsorganisation Organisation Glioblastom als ein Grad IV Neoplasma1bezeichnet. Trotz der Bemühungen der Grundlagen- und translationalen Forschung gibt es keine kurative Behandlung für Glioblastom. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit Glioblastom bleibt ca. 5 %, die dringende Notwendigkeit wirksamer therapeutischer Interventionen2.

Mechanismen der Tumor Behandlung von Feldern: elektrisches Feld
Auf niedriger Intensität, Mittelstufe-Frequenz (100-300 kHz) elektrische Wechselfelder, die Tumor-tragenden Gewebe durchdringen und entstehen durch isolierte Elektroden eingehalten werden extern der Patient Haut3. Auf werden gedacht, um biologische Prozesse von Tumorzellen stören durch elektromagnetische Kräfte auf intrazelluläre Moleküle mit hoher Dipolmomente während der Mitose ausüben. Auf Exposition während der Mitose führte aberranten mitotischen Ausfahrt führt zu abnorme Chromosom Segregation, zelluläre Multinucleation und Caspase-abhängigen Apoptose von Tochterzellen4. Diese Effekte wurden Frequenz angewiesen und abhängig von der Einfallsrichtung des Feldes mit Bezug auf die mitotischen Platten der betroffenen Zellen. Die Zellen mit mitotischen Platten senkrecht zu den Bereichen ausgestellt die größte schwere Schäden. Der mittleren Frequenzbereich ist einzigartig, weil es einen Übergangsbereich in dem Stärke des intrazellulären elektrischen Feldes, die bei niedrigeren Frequenzen abgeschirmt ist bildet,5erhöht. Der Schwellenwert, an dem diese Erhöhung erfolgt, hängt von den dielektrischen Eigenschaften der Zellmembran5. Gliom-Zellen ist die optimale Frequenz auf in Bezug auf beiderlei Zellen in Kultur und klonogenen Assays 200kHz6.

Mit Patienten-spezifischen MRT-Messungen kann eine individuelle Zuordnung von elektrischen Feldern entwickelt werden, durch den Einbau von Volumen, elektrische Leitfähigkeit und Dielektrizitätszahl von verschiedenen Gewebestrukturen in der Gehirn-7,-8. Darüber hinaus kann ein End-to-End, semi-automatische Segmentierung-basierten Workflow auch genutzt werden, um eine personalisierte finite-Elemente-Modell für die Abgrenzung von intrakraniellen auf9zu generieren. Elektrische Felder Karten zeigen die Verteilung der elektrischen Felder im Gehirn Patienten möglicherweise Dienstprogramm zur Führung optimale Platzierung der Wandler Arrays Feldstärke im Tumor zu maximieren.

Mechanismen der Tumor Behandlung von Feldern: Zellbiologie
Die genauen Mechanismen auf mitotischen Störungen vorbeifahren sind nicht vollständig verstanden, aber zwei mögliche Mechanismen, die durch die elektrischen Felder Mitose beeinflussen können sind vorgeschlagen worden. Das elektrische Feld direkte Aktion auf Proteine beinhaltet mit hoher Dipolmomente, wodurch ihre funktionelle Störung; Das zweite ist Dielektrophorese von Ionen, verursacht eine Mislocalization der Ionen innerhalb der teilenden Zelle die cytokinetic Furche Ingression3beeinträchtigen könnten. Zwei Proteine mit hoher Dipolmomente wurden als Ziele, α/β-Tubulin Monomeren und Septin-2, 6, 7 Heterotrimer mit Dipolmomente 1740 D10 und 2771 D11, bzw. vorgeschlagen. Es wurde vermutet, dass sich auf das Verhältnis zwischen polymerisierten und total Tubulin, richtige mitotischen Spindel Baugruppe zu verhindern und sind die Zellen beim Übergang von der Metaphase zur Anaphase4verringern. Zellen, auf normale Progression bis Metaphase zeigen, aber dann reduzierten Septin Lokalisierung in der Anaphase-Spindel-Mittellinie und cytokinetic Furche11aufweisen. Die Zellen durchlaufen unkontrollierte Membran Blebbing, die zu abweichenden mitotischen Ausfahrt12führt. Die resultierenden Post-mitotischen Zellen weisen abnorme nuklearen Architektur wie Mikrokerne, Zeichen der zellulären Stress und ein Rückgang der Zellproliferation einschließlich G0 Verhaftung gefolgt von Apoptose11insgesamt. Forschung hat eine Up-Regulation in Calreticulin und Sekretion von HMGB1 in behandelt auf Zellen, beide Kennzeichen von immunogen Zelle Tod13,14gezeigt. Kirson Et Al. zeigten Behandlung von Tumoren verringert das metastatische Potential und die Metastasen innerhalb auf behandelten Tiere zeigten eine Zunahme CD8 + Zellen15. Zusammen, leitet diese Daten unterstützen ein Wirkmechanismus, der über direkte Auswirkungen auf die Mitose, und wahrscheinlich hinausgeht Antitumor-Entzündungsreaktionen.

Auf Gerät und Behandlung Optionen
Beide ersten und zweiten Generation auf Geräte liefern elektrische Wechselfelder des Gehirns Supratentorial für die Behandlung des Glioblastoms. Das Gerät wurde zuerst genehmigt durch die FDA für die Behandlung von Patienten mit wiederkehrenden Glioblastom im Jahr 2011 und 2015 für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom16,17genehmigt. Glioblastom-Behandlung sollte in einem multimodalen Mode mit neurochirurgischen Intervention, Strahlung Onkologie Input und Chemotherapie Verwaltung vorgenommen werden. Da auf eine zusätzliche Anti-Krebs-Behandlungsmethode mit paar Toxizitäten darstellen, sollten Neuro-Onkologen prüfen, dass diese Therapie in aktuellen Behandlungsschemata für beide neu diagnostizierten und wiederkehrenden Glioblastom18, 19.

In der neu diagnostizierten Einstellung besteht standard Behandlungsansatz aus gleichzeitigen Strahlung und Temozolomid gefolgt von Wartung Temozolomid. Im Jahr 2004 eine randomisierte Phase-III-Studie zeigte verbesserte Median und 2-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Glioblastom mit Strahlentherapie und damit einhergehende und adjuvanten Temozolomid20behandelt. Vorteile der adjuvanten Temozolomid mit Strahlentherapie dauerte während mindestens 5 Jahren Follow-up-21. Doch identifiziert Patienten 06-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT) Methylierung Status diejenigen am wahrscheinlichsten durch die Zugabe von Temozolomid22profitieren. In einer anderen randomisierten klinischen Studie an Patienten mit Glioblastom, die standard-Strahlung und damit einhergehende Temozolomid Chemotherapie erhalten hatten, führte die Zugabe von auf Wartung Temozolomid Chemotherapie bessere Ergebnisse im Vergleich zu diejenigen, die Wartung Temozolomid allein23erhalten. Darüber hinaus hat die Forschung gezeigt, dass auf die Arbeit unabhängig von Patienten MGMT-Promotor-Methylierung Status; Daher kann auf eine klinische Intervention dar, die auch bei Patienten mit unmethylated MGMT Status24funktioniert. Diese Studien deuten zusammengenommen breite Auswirkungen auf die Wirksamkeit der auf für die Behandlung des Glioblastoms. Insbesondere stellt nach der Bestrahlung, Einbeziehung auf in Kombination mit Temozolomid eine wirksame Behandlungsoption für neu diagnostizierten Patienten mit Glioblastom.

In den wiederkehrenden Einstellung gibt es keine standard-Therapie-Ansatz. Bevacizumab und auf Therapie sind jedoch die zwei FDA-zugelassene Behandlung Modalitäten25,26. Die EF-11 Phase III-Studie mit auf Monotherapie (mit 20-24 h/Tag) im Vergleich zu aktiven Chemotherapie bei Patienten mit wiederkehrenden Glioblastom zeigten vergleichbare Gesamtüberleben während der Toxizität und der Lebensqualität bevorzugt auf27. Daher stellt Bevacizumab allein, auf Monotherapie oder eine Kombination beider Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit wiederkehrenden Glioblastom.

Klinische Anwendung
Eine frühere Publikation JoVE demonstriert die Anwendung der ersten Generation-Gerät mit einem Kunststoff-Modell von einem menschlichen Kopf25. Hier zeigen wir die Anwendung der zweiten Generation Gerät an einem Glioblastom-Patienten einer Behandlung unterziehen. Das Protokoll zum Gebrauch des Gerätes beginnt mit dem Schallkopf Array Layout Platzierung auf der Kopfhaut mit MRT-Messungen und ein Planungssystem Behandlung konfigurieren. Die Wandler Array Layout Karte skizziert die Ausrichtung und Lage der einzelnen der vier Arrays auf den Kopf des Patienten. Arrays sind zur Einhaltung der Kopfhaut erlauben die Wandler 200 kHz Frequenz auf ein elektrisches Feld-Generator liefern entworfen. Patienten eine Behandlung kontinuierlich und die Arrays werden in der Regel alle 3 bis 4 Tage ausgetauscht. In diesem Beitrag zeigen wir die Auswirkungen der auf auf mitotischen Zellen, die Verteilung der elektrischen Felder innerhalb des Gehirns und die schrittweise Anwendungsmethode von der zweiten Generation Gerät auf einen menschlichen Kopf Behandlung eines Patienten mit Glioblastom zu demonstrieren.

Protocol

Die Präsentation dieses Protokolls folgt ethische Richtlinien am Beth Israel Deaconess Medical Center und schriftlicher Genehmigung wurde von den Patienten erhalten.

1. Anwendung der zweiten Generation auf Gerät

Hinweis: Das System besteht aus tragbaren elektrischen Feldes Generator, Wandler Arrays ein Verbindungskabel und Box, eine wiederaufladbare Batterie, Ladegerät für Gerätebatterien und einen Stecker Netzteil.

  1. Behandlung Planungsverfahren
    1. MRT-Aufnahmen des Gehirns des Patienten zu erwerben. Die MRT-Untersuchung beinhaltet die Ränder der Kopfhaut für die Behandlungsplanung. Unvollständigen Abgrenzung der vollen Stärke der Kopfhaut stört die Feldstärke-Berechnungen.
    2. Mit axialen T1-Sequenz MRI-scans und die Werkzeuge auf der DICOM-Image-Viewer, Baseline-Messungen von vorne nach hinten, von rechts nach links und Recht auf Mittellinie basierend auf axiale Ansicht Kopf Größe (mm). Messen der Vorgesetzte Tentorium, von rechts nach links und rechts zur Mittellinie basierend auf koronale Ansicht Kopf Größe (mm).
    3. Fokussierung auf die primäre Läsion, messen die Front ohne Nase, von rechts nach links, rechts, Mittellinie zurück, Recht auf Tumor-Marge, Recht auf weit Tumor Rand, in der Nähe von vorn nach Tumor-Marge zu schließen und vorne weit Tumor-Marge basierend auf axiale Ansicht Tumorgröße (mm). Messen der Vorgesetzte, Tentorium, rechts nach links, Recht auf Mittellinie, Recht, Tumor-Marge, Recht auf weit Tumor Rand, in der Nähe besser als Tumor-Marge und überlegen weit Tumor Marge basierend auf koronale Ansicht Tumorgröße (mm) in der Nähe.
    4. Offene Behandlung Planungssoftware, Benutzername und Passwort eingeben und wählen Sie neue Patienten Wandler-Array.
    5. Geben Sie in den oben durchgeführten Messungen, und klicken Sie auf Generieren Wandler Array Platzierung. Speichern Sie Wandler Array Layout für die zukünftige Verwendung am Patienten Besuch.
  2. Wandler-Arrays auf die Kopfhaut auftragen
    1. Wandler Array Platzierung bereiten Sie die Kopfhaut durch die Haare schneiden und rasieren Haar Stoppeln mit einen elektrischen Rasierapparat bis auf die Oberfläche der Kopfhaut, bis keine Haare übrig bleibt vor. Verwenden Sie ein Rasiermesser mit Schneidemesser um Kürzungen auf der Kopfhaut zu vermeiden.
    2. Wischen Sie die Kopfhaut mit 70 % Isopropylalkohol.
    3. Entfernen Sie die Wandler-Arrays von Kunststoffverpackungen und Beginn der Planung der Platzierung auf der Kopfhaut nach dem vorgegebenen bestimmtes Array-Layout-Schema (siehe Abschnitt 1.1). Suchen Sie die Operationsnarbe und vermeiden Sie es, Wandler-Arrays auf Narbe.
    4. Wenn die Narbe unter einem vorgegebenen Wandler-Array befindet, dann verschieben Sie die vier Array Platzierungen 2 cm im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn.
    5. Bestimmen Sie die gewünschte Stelle für die Anschlussleitungen als bevorzugte durch den Patienten (entweder links oder rechts des Körpers). Gelten Sie die Wandler-Array, das am nächsten die Operationsnarbe ist zunächst beim Positionieren des Anschlusskabel zu der gewünschten Seite.
    6. Zuweisen Sie das nächste Wandler-Array entweder den rechten seitlichen oder den linken seitlichen im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn Weise, den Speicherort der das Anschlusskabel konsistent zu halten. Die dritte und vierte Wandler-Arrays in der gleichen Weise im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn anwenden.
    7. Gaze-Streifen unter der metallischen Oberfläche zwischen Arrays und das Anschlusskabel zu platzieren. Verwendung Seide Band auf den Gaze-Streifen in Position zu halten.
    8. Die vier Anschlussdrähte zusammen zu flechten und mit Seide Klebeband befestigen. Platzieren Sie Netzstrümpfe Halter über den Kopf, um die Arrays in Position zu halten.
  3. Montage auf Gerätesystem
    1. Schließen Sie jede der vier weißen und schwarzen farbcodierte Verbindung zu einer entsprechenden weißen Drähte oder schwarzen Anschluss der Anschluss-Box, so dass Sie sicher, dass jeder hörbar einrastet.
    2. Wenn die tragbare Batterie verwenden, schließen Sie das Ladegerät an eine Steckdose und schalten Sie die Ein-/Ausschalttaste um zunächst den Akku aufzuladen.
    3. Das elektrische Feld Generator stecken Sie aufgeladenen Akku durch durch den Stecker an einer Steckdose mit der Bezeichnung DC IN an der Vorderseite des Gerätes einstecken. Darauf achten Sie, dass die Pfeile auf dem Batterieanschluss gegenüber dem DC IN -Label zu stellen.
    4. Wenn nicht mit der tragbare, batteriebetriebene, elektrisches Feld-Generator in eine Steckdose stecken.
    5. Schalten Sie die Power-Taste an der Unterseite der Feldstärke-Generator, um das Gerät zu starten. Schalten Sie die auf -Taste befindet sich an der Spitze des elektrischen Feldes Generators. Der Patient kann ein warmes Gefühl erleben.
    6. Um eine optimale Reaktion zu erreichen, haben Sie die Anwendung am Patienten auf Therapie auf einer kontinuierlichen Basis für eine minimale Compliance von 75 % bzw. 18 h pro Tag. Behandlungsdauer von weniger als 18 Stunden pro Tag hat mit suboptimalen Ergebnissen gebracht.
  4. Austausch von Sensor-arrays
    Hinweis: Array-Wechsel-Verfahren in diesem Abschnitt werden alle 3 bis 4 Tage wiederholt.
    1. Verwenden Sie Baby-Öl, um Kleber von der Haut zu entfernen. Ziehen Sie Arrays durch langsame und gleichmäßige Spannung mit beiden Händen anwenden.
    2. Waschen Sie Kopfhaut mit sanften Shampoo. Überprüfen Sie die Kopfhaut für Dermatitis, Erosionen, Geschwüre oder Infektion. Wenden Sie antiseptisch Salbe bei Bedarf an.
      1. Wenn Geschwüre oder Infektionen vorhanden sind, die brechen Sie Behandlung ab, bis Ulkus heilt oder Infektion genehmigt.
    3. Nachgewachsene Haare abrasieren.
    4. Saubere Kopfhaut mit 70 % Isopropylalkohol. Erneut die Wandler-Arrays (siehe Abschnitt 1.2).

2. Entfernung der systemische Mittel, die Anti-Tumor-Iimmunity stören können

  1. Absenken oder Wegfall von Dexamethason
    Hinweis: Dexamethason ist ein synthetisches fluorierten Glukokortikoid, das Anti-inflammatorische Effekte beim Menschen durch zellvermittelte Immunität beeinträchtigen.
    1. Dexamethason in einer schrittweisen Mode aufgrund der Hysterese-Effekt zu entwöhnen.
    2. Gelten Sie Trimethopreme-Sulfamethaxazole (400-80 mg Single-Stärke Tablette täglich oder 800 – 160 mg doppelt-Stärke Tabletten dreimal pro Woche) um zu verhindern, dass die Entwicklung der pneumocystic Pneumonie in den Entwöhnungsprozess.
    3. Schneiden Sie der Dosis Hälfte schnell alle 7 – 10 Tage um eine tägliche Dosis von 4 mg/Tag zu erreichen. Wenn der Patient bereits bei 4 mg/Tag oder die Dosis zu senken, schneiden Sie die Dosierung langsamer, mit einer Rate von alle 10 bis 14 Tage bis zum absetzen.
    4. Suchen Sie nach Zeichen der Nebennieren Unterdrückung (d.h., Lethargie, kalte Intoleranz, Schwäche und Hypersomnie). Wenn Anzeichen für eine inakzeptable neurologischen Defiziten bzw. Nebennieren Unterdrückung angezeigt werden, ist die vorherige Dosis Dexamethason erneut angewendet.
      Hinweis: Andere Mittel zur Reduzierung von Dexamethason werden gesucht (siehe gleichzeitige Bevacizumab Administration).
  2. Gleichzeitige Bevacizumab Verwaltung
    Hinweis: Bevacizumab ist ein humanisierter Anti-vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) monoklonaler IgG1 Antikörper. Der Antikörper hat eine starke Anti-angiogenetische Wirkung durch Bindung von VEGF, wodurch es nicht in der Lage, an die Verwandten Rezeptoren VEGFR1 und VEGFR2 binden und seine Proangiogenic Wirkung entfalten. Unreife Blutgefäße haben auch hohe Permeabilität und Beseitigung dieser neu generierten Gefäßsystem innerhalb der Glioblastom Mikroumgebung auch hilft, um zerebrales Ödem zu reduzieren. Bevacizumab hat eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen28 und daher es kann verabreicht werden, um Patienten alle 2 bis 3 Wochen als intravenöse Infusion. Die Indikation für Bevacizumab ist die längere Anwendung von Dexamethason zu vermeiden.
    1. Schließen Sie Bevacizumab von Patient hatte den letzten Blutung (intrakranielle oder extrakraniell), Herzinfarkt oder Schlaganfall, größere Operation (einschließlich Kraniotomie aus) innerhalb von 4 Wochen, unkontrollierter Bluthochdruck, Schwangerschaft oder Stillzeit. Vorsicht bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Proteinurie, Störung der Blutgerinnung, unkontrollierte Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, vorherige Brust Wand Bestrahlung, vorherige Anthracyclin Exposition oder andere gleichzeitige Krankheit als durch den behandelnden Arzt nicht geeignet.
    2. Vor der Behandlung, stellen Sie sicher, der Patient hat akzeptable Blutbild, Nierenfunktion, normaler Blutdruck und Urin Messstab Protein < 100 mg/dL.
    3. Sobald der Patient eine akzeptable Kandidat gilt, verwalten Sie Bevacizumab bei einer Dosis von 10 mg/kg, 2.5 und 5.0. Es gibt Klasse 2 Beweise, dass Bevacizumab bei Dosen von < 10 mg/kg sowie 10 mg/kg29,30arbeiten. Starten Sie auf Behandlung vor oder nach der Einleitung von Bevacizumab.
    4. Infusion die Anfangsdosis von Bevacizumab über 60 min 100 cc von normalen Kochsalzlösung. Wenn es keine Nebenwirkung gibt, verwalten Sie nachfolgende Dosen über 30 min.
  3. Andere systemische immunsuppressive Mittel zu vermeiden
    Hinweis: Es gibt eine Reihe von Anti-Krebs-Medikamente, die auch erhebliche immunsuppressive Eigenschaften aufweisen. Sie sind unten aufgeführt.
  4. Everolimus, zu vermeiden, ist ein mTOR-Inhibitor.
    Hinweis: Everolimus ist zugelassen zur Behandlung von Subependymal riesige Zelle Astrozytom, erweiterte Hormon-Rezeptor-positivem, Her2-negativem Brustkrebs, neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse und Nierenzellkarzinom. Jedoch hat die Zugabe von Everolimus endgültig in einer randomisierten Studie gezeigt, den Tod von Glioblastom-Patienten, am ehesten durch Beeinträchtigung ihrer Anti-Tumor zellvermittelte Immunität31zu beschleunigen. Es wird auch zur Ablehnung des transplantierten Organs zu verhindern.
  5. Vermeiden Sie Sirolimus, die ist auch bekannt als Rapamycin.
    Hinweis: Temsirolimus ist ein Prodrug, das auf Sirolimus verstoffwechselt werden können. Es ist ein mTOR-Inhibitor mit immunologischen Störungen Eigenschaften ähnlich Everolimus. Es wird auch zur Ablehnung des transplantierten Organs zu verhindern.

Representative Results

Auf verursachen Störungen während der Mitose führt zu einer asymmetrischen Verteilung der Chromosomen und Fehlausrichtung der Metaphase Platten während der Mitose, (Vergleiche Abbildung 1A und Abbildung 1 b). Auf werden gedacht, um ihre Wirkung zu entfalten, durch stören die Funktion des hohen Dipolmoment besitzen Proteine wie α/β-Tubulin oder Septin. Eine vorgeschlagene Modell auf mitotischen Zellen auf Aktion ist, dass sie Septin-Funktion belästigen. Normalerweise wirkt Septin, cytokinetic Furche zu organisieren und verstärken die strukturell wichtige Interaktion zwischen dem subkortikale Aktin-Zytoskelett und die darüber liegende Plasmamembran, die benötigt wird, um intrazelluläre hydrostatischen Kräfte produziert widerstehen während der Furche Ingression. Dies führt zu einem Verlust der strukturellen Integrität innerhalb der teilenden Zellen, die notwendig ist für normale Mitose, wodurch die Störung der chromosomalen Segregation und cytokinetic Furche Funktion führt zu aberranten mitotischen Ausfahrt (Abbildung 1).

Elektrischen Feldstärke ist nicht homogen in das Gehirn des Patienten auf Behandlung32. Elektrische Leitfähigkeit und Dielektrizitätszahl der einzelnen Gewebearten und deren Volumen-Ergebnisse in einer Variation der elektrischen Feldstärke und Verteilung innerhalb des Gehirns, dargestellt in Abbildung 2AB. Daher kann Wandler Array Platzierung auf elektrischen Feldstärke in der Region des Tumors auswirken. Ein Beispiel für diese Variabilität ist in Abbildung 2gezeigt, die elektrische Feldstärke in das Gehirn des Patienten im benachbarten axial, koronal und sagittale Scheiben voraussagt.

Abbildung 3A zeigt die personalisierte Ausgabe der Planungssoftware für die richtige Platzierung der Arrays an einem Patienten Behandlung in Abbildung 3 bgezeigt. Empfindlichkeit der Kopfhaut, die Arrays kann durch topische Anwendung von Kortikosteroiden und durch die Verlagerung der Arrays, wie in Abbildung 4beschrieben gemildert werden.

Das obige Protokoll wurde verwendet, um eine 56 Jahre alte Frau zu behandeln, die eine Blutung im linken Vorderhirn entwickelt. Sie unterzog sich einer Brutto insgesamt Resektion der hämorrhagischen Masse und die Pathologie zeigte IDH-1 mutiert Glioblastom mit Zellvermehrung, zellulären Atypien, mitotischen Figuren und Nekrose. Anschließend erhielt sie externen Strahl Strahlentherapie und täglich Temozolomid. Dexamethason wurde früh in der zweiten Woche der Strahlung gestoppt. Sie erlebte Panzytopenie durch Temozolomid verwaltet die adjuvante Phase der Behandlung, Wachstumsfaktor Unterstützung sowie Thrombozyten und Bluttransfusionen erfordern. Erhöhte Gadolinium Verbesserung wurde auf Kopf MRT 5 Monate nach der Diagnose festgestellt und Bevacizumab wurde gestartet. Acht Monate nach der Diagnose wurde auch auf Therapie hinzugefügt. Sie wurde auf die Therapie mit Bevacizumab und auf 48 + Monate nach der Diagnose von ihrem Glioblastom beibehalten. Die MRT-Aufnahmen dieses Patienten ergab stabilen Erkrankung für 48 Monate nach der ersten Diagnose von Glioblalstoma, siehe Abbildung 5. Sie hat bisher mit einem hohen Karnofsky-Score von 80 überlebt.

Figure 1
Abbildung 1: auf stören während der Zellteilung Mitose. (A) Phase Kontrast Mikroskopie verwendet wurde, um die HeLa-Zellen während der Mitose zu beobachten. DRAQ5 ist ein DNA-Fleck und diente der chromosomalen Verhalten zu überwachen. Bild aus einem Video von Zellen einer normalen Mitose, als zusätzliche Ergänzung enthalten. Die Verfahren zur Erlangung von Videobildern wurden in früheren Arbeiten11beschrieben. (B) Phasenkontrast und DRAQ5 unter auf zeigen Zelle Blebbing und aberrante Mitose. Maßstabsleiste = 20 µm. Aufnahme aus einem Video von Zellen in der Mitose während der Behandlung auf, als eine zusätzliche Gebühr enthalten. Die Verfahren zur Erlangung von Videobildern wurden in früheren Arbeiten11beschrieben. (C) vorgeschlagene Modell für auf-induzierte mitotischen Störung. Auf Radardetektoren Septin Vereinigung mit der cytokinetic Furche und die subkortikale Aktin-Zytoskelett. Dies schafft nicht genügend Furche Kontraktilität und macht die Zellen anfällig für Plasmamembran Bruch von der zugrunde liegenden Zytoskelett, wodurch Membran Blebbing. Dies führt zu aberranten mitotischen Ausfahrt einschließlich mitotischen Schlupf (Ausfall zu teilen) und asymmetrische Zellteilung. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2: In-situ elektrischen Feldes Intensitäten variieren in den Geweben, die basierend auf elektrischen Leitfähigkeit und Dielektrizitätszahl des Gewebes, die sie durchqueren. (A) elektrisches Feld-Volumen Histogramm (EVH) zeigt die Größe der elektrischen Feldstärke. (B) spezifische Absorption Rate-Volumen Histogramm (SARVH) zeigt die Rate der Energie absorbiert in verschiedenen Geweben. (C) Vertreter Feld mapping eines Patienten mit einem linken frontalen Glioblastom, Feldstärke innerhalb von Distributionen auf axiale, koronale und sagittale Scheiben zeigen. Grüne Pfeile zeigen die Lage des Tumors. Relative elektrische Feldstärke ist willkürlich. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3: klinische Anwendung an einem Glioblastom-Patienten nach der Operation, Bestrahlung und Temozolomid. (A) Behandlungsplanung Software Ausgabe anzeigen Platzierung der 4 Arrays. (B) Array Platzierung auf den Patienten. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 4
Abbildung 4: Array-Platzierung Variation während der Behandlung. (A) die einzelnen seitlichen Arrays sollten in ihrer Gesamtheit von 2 cm von ihrer primären Position im Uhrzeigersinn gedreht werden, und die vorderen und hinteren Arrays vorangebracht um 2 cm von der (B) Hauptpositionen für Arrayposition Platzierung, die auf die Ausgabe von der Behandlung-Planungs-Software für den einzelnen Patienten beruhen. (C) die einzelnen Elektroden in jedem Array sollte in ihrer Gesamtheit von 2 cm von der Primärposition in einer Weise gegen den Uhrzeigersinn gedreht werden, und die vorderen und hinteren Arrays zog insgesamt um 2 cm nach hinten. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 5
Abbildung 5: Patienten MRI-scans vor und nach der Behandlung auf. MRT-Untersuchungen bei der Diagnose (linke Spalte), MRI-scans nach der Operation, Bestrahlung und Temozolomid (mittlere Spalte), und MRI scans nach 43 Monaten auf Behandlung (rechte Spalte). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Discussion

Dieser Artikel beschreibt die ordnungsgemäße Anwendung der zweiten Generation auf Gerät, Glioblastom-Patienten zu behandeln. Die Bedeutung der auf Therapie in Bezug auf alternative Behandlungen umfasst reduzierte Toxizität, Steigerung der Lebensqualität und höher das mediane Gesamtüberleben vor allem in Kombination mit Temozolomid Chemotherapie. Darüber hinaus zeigen wir eine schrittweise die ordnungsgemäße Anwendung des Wandler-Arrays auf die Kopfhaut, unter Vermeidung von Fallstricken, die Komplikationen verursachen können. Darüber hinaus bieten wir einen ausführlichen Bericht über die Zelle Biologie Auswirkungen auf sowie elektrische Feld Mapping auf in das Gehirn eindringen.

Ein paar Schritte in das Protokoll sind besonders kritisch für die erfolgreiche Umsetzung des Gerätes. Für die richtige Behandlung zu planen, müssen die MRT-Aufnahmen des Gehirns des Patienten am Rande der Kopfhaut enthalten. Um ausreichenden Kontakt zwischen Elektrode und Kopfhaut zu gewährleisten, müssen die Haar Stoppeln nach unten rasiert werden zur Oberfläche der Kopfhaut bis gar keine Haare übrig bleibt. Es ist wichtig, Operationsnarben lokalisieren und vermeiden Sie es, Wandler-Arrays auf die Narbe zu Komplikationen vom Zusammenbruch der Kopfhaut zu vermeiden. Überprüfen Sie bei jedem Austausch die Kopfhaut für Dermatitis, Erosionen, Geschwüre oder Infektion zu und bei Bedarf aufhören Sie Anwendung von Arrays, bis Geschwüre geheilt und Infektionen gelöst33,34 sind.

Die Verbesserung der Lebenserwartung hängt meist hohe Patientencompliance von 18 Stunden pro Tag oder mehr. Eine post-hoc-Analyse der EF-11 Phase III-Studiendaten zeigte deutlich längere mediane Gesamtüberleben bei auf Therapie Patienten mit einem Compliance-Rate ≥75 % (≥18 h täglich) im Vergleich zu denen mit einem < 75 % Compliance-Rate (7,7 versus 4,5 Monate, p = 0,042) 35. Patienten, die weniger als 75 % kompatibel scheinen wenig nutzen, erhalten, während diejenigen, die die 75 % Übereinstimmung Cut-off-pass, erhebliche Vorteile ausgestellt. Arzt Beratung und Familie Unterstützung spielt eine wichtige Rolle bei der Erreichung höherer Compliance des Patienten und Beratung über Anwendung gegeben werden kann, so dass der Patient mehr Komfort tragen die Arrays für längere Zeit ist. Umgebungstemperatur sollte in einem angenehmen Bereich bleiben, während des Tragens des Arrays. Regelmäßigen Abständen Array Änderungen, kann Haare rasieren der Kopfhaut und Platzierung von einem atmungsaktiven Netz auf dem Kopf, die Arrays in Position zu halten auch Komfort führt zu höheren Compliance verbessern.

Es gibt sammeln Beweise, die auf Behandlung besser funktioniert, wenn Sie mit anderen Therapien kombiniert. Auf dienten als eine Monotherapie in der EF-11 entscheidende Phase-III-Studie, und das mediane Gesamtüberleben betrug 6,6 Monate für den auf-Arm im Vergleich zu 6,0 Monate Chemotherapie-Arm. Obwohl diese erste Ergebnisse zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber Standard-of-Care Behandlung, weniger schwere Nebenwirkungen und Verbesserung der Lebensqualität Maßnahmen festgestellt wurden im Studienarm auf der Grundlage für seine Zulassung für wiederkehrenden Glioblastom von den FDA-27. Der späteren EF-14 phase-III-Studie auf neu diagnostiziertem Glioblastom zeigte eine mediane Gesamtüberleben von 20,9 Monate im Studienarm mit auf-Temozolomid versus 16,0 Monate Temozolomid allein Arm36,37. Eine andere Studie auf auf in der klinischen Praxis mithilfe der Registrierung stolz zeigte eine mediane Gesamtüberleben von 9,6 Monate war deutlich länger als das mediane Gesamtüberleben in der Kontrollgruppe von EF-1135. Darüber hinaus haben die präklinische Daten gezeigt, dass das Hinzufügen in Alkylantien Agenten wie Temozolomid Tumor Zelle töten in Gewebekultur24verbessert. Stolz Registrierung und EF-14 Daten unterstützen dieses Konzept, weil diese Patienten hatten bessere Ergebnisse beim gleichzeitigen Temozolomid und/oder andere Behandlungen hinzugefügt, um auf Empfang. Wong Et Al. zeigten ähnliche Ergebnisse durch den Vergleich auf Therapie und Bevacizumab allein oder in Kombination mit einer Diät bestehend aus 6 Thioguanine, Lomustin und Capecitabin Celecoxib (TCCC). Die TCCC ausgestellt und längeren Gesamtüberleben Median 10,3 Monate versus 4,1 Monate auf und Bevacizumab allein38. Diese Daten unterstützen gemeinsam die Zugabe von adjuvante Therapien erhöhen die Effektivität des Geräts bei der Behandlung von Glioblastoma.

In der EF-14-Studie die Patienten, die auf in der experimentellen Arm empfangen hatte einen längeren Gesamtüberleben im Vergleich zu den Kontrollen aber gab es keinen Unterschied zwischen experimentellen und Kontrolle Arme in der EF-11-Studie. Der EF-14-Prozess hinzugefügt eine bekannte Therapeutikum Temozolomid, die synergistisch mit auf Behandlung zu verbinden scheint. Eine andere mögliche Erklärung für diesen Unterschied möglicherweise aufgrund der Chemotherapie Näive Status der neu diagnostizierten Patienten, die ihnen eine effektivere anti-Tumor-Immunantwort mount ermöglichen kann. Obwohl der Mechanismus einer Immunantwort von auf unklar bleibt, wie ein Immunsuppressivum Dexamethason kann dieser Vorteil negieren und hat gezeigt, dass geringere mediane Überlebenszeit in Kombination mit auf39,40, 41. Abschließend senken Patientenrechte Dosis Dexamethason während des auf die Zahl der Immunzellen im Blut von Glioblastom-Patienten und könnte dazu führen, eine stärkere Reaktion und Behandlungsergebnis verbessert. Auf kann auch Tumorzellen, die Auswirkungen von ionisierender Strahlung42,43sensibilisieren. Allerdings sollte die Auswahl der Kombinationstherapie in Bezug auf die neurologischen und medizinische Bedingungen des Patienten individuell angepasst werden.

Auf Gerät wurde genehmigt durch die FDA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierenden und neu diagnostiziertem Glioblastom im Alter von 22 Jahren und älter; die Wirksamkeit dieses Gerätes für Patienten ist unter 22 Jahren unbekannt. Darüber hinaus sind die Nebenwirkungen unbekannt, wenn der Patient auf parallel ein aktives implantierten Gerät, wie z. B. Tiefe Gehirn, Rückenmark oder Vagusnerv Stimulatoren, Defibrillatoren und Herzschrittmachern nutzt, oder Patienten mit einem metallischen fragment) d. h. Kugel) oder Geräte (z.B. Aneurysmen Clip) im Gehirn. Allergische Reaktion auf Elektrode Gele bekannt, offene Wunden, Schädel Mängel und Schwangerschaft sind auch kontraindiziert. Patienten mit großen Schädel Mängel, wie z. B. fehlender ein großes Segment der Calvarium von Kraniektomien, haben eine höhere Durchdringung auf44; Kraniektomien erfolgt jedoch nicht routinemäßig auf Glioblastom-Patienten.

Schlechte Compliance des Patienten ist eine große Einschränkung für diese Behandlungsmethode. Faktoren, die Compliance zu verringern, können gehören gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen (z.B. Depressionen)45,46,47, fehlende Unterstützung durch Hausmeister, Kopfhaut Zusammenbruch durch Erosionen oder Infektion, Haut Schwellung und Dermatitis.

Auf beeinflussen eindeutige Anti-mitotische Teilung von Tumorzellen. Gut möglich, diesen Effekt erstreckt sich auch auf Vorläuferzellen aber präklinische oder klinische Daten auf normalem Gewebe fehlt. Dennoch zeigt auf Therapie Versprechen in mehrere solide Tumorarten, darunter einige der aggressivsten Formen von Krebs. Auf dienen als eine wirksame Behandlung der antimitotic in präklinischen Bauchspeicheldrüsenkrebs Modelle und langfristige negative Auswirkungen auf das Überleben der diese Krebszellen haben. Diese Ergebnisse lassen auf eine attraktive Behandlungsmethode bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs48zu Testzwecken. Auf zeigen ebenfalls fördern präklinische Ergebnisse für die Behandlung von Eierstockkrebs49 und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Krebs15,50. Also, auf in laufenden Phase-III-Studien (NCT02973789) und der metastasierendem Lungenkrebs (NCT02831959), angewandt Bauchspeicheldrüsenkrebs (NCT03377491) und Mesotheliom (NCT02397928). Hoffentlich wird auf zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten für diese schwierig zu behandelnden Tumoren bieten.

Disclosures

DRS. Kenneth Swanson und Eric Wong erhielt uneingeschränkte Forschungsstipendien von Novocure, Ltd.

Acknowledgments

Diese Forschung wurde zum Teil vom Grund To Ride A Research Fund unterstützt. Wir danken Allison Diep für die 3-dimensionale Darstellung in Abbildung 1zu schaffen.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Baby Oil Johnson & Johnson Product Code 473542
Bevacizumab Genetech, Inc. Not applicable
Elastic Net Medline Industries NET012
Gentle Shampoo Johnson & Johnson Product Code 108249
Isopropyl Alcohol 70% The Betty Mills Company MON 23222701
Medical Tape The Betty Mills Company MON 38202201
Sterile Gauze The Betty Mills Company MON 71392000
Trimethoprim-sulfamethoxazole Pfizer, Inc. Not applicable
TTFields Device (Optune) Novocure, Ltd. Not applicable The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply.

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Die klinische Anwendung des Tumors, die Behandlung von Feldern Therapie bei Glioblastom
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Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).More

Riley, M. M., San, P., Lok, E., Swanson, K. D., Wong, E. T. The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma. J. Vis. Exp. (146), e58937, doi:10.3791/58937 (2019).

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