세포종은 가장 일반적이 고 적극적인 주 뇌 암 성인, 대부분 종양 초기 치료 후 재발 이다. 종양 치료 분야 (TTFields) 치료는 세포종에 대 한 최신 치료 양식 적임 이다. 여기, 우리는 적절 한 응용 프로그램 설명 TTFields 변환기 배열의 환자에 이론 및 치료의 측면을 토론.
세포종은 뇌 암, 진단 후 15 개월의 메디아 생존과 현재 표준 치료의 단지 5%의 5 년 생존 율의 가장 일반적이 고 치명적인 형태 이다. 종양은 종종 다음과 같은 초기 수술, 방사선 및 화학 요법, 치료 옵션을 한정 되 9 개월 이내 재발. 이 생존을 연장 하 고 이러한 환자에 대 한 삶의 질을 증가에 더 나은 치료제의 개발에 대 한 긴급 한 필요를 강조 한다.
종양 치료 분야 (TTFields) 치료는 암 치료에 대 한 셀에 전기 분야를 교체 하는 낮은 주파수의 효과 활용 하기 위해 개발 되었다. TTFields는 세포 유사 분열 및 느린 종양 성장 하는 동안 방해를 입증 되었습니다. 또한 그들은 노출된 종양 내 자극 면역 응답을 통해 행동 하는 증거가 성장 하고있다. TTFields 치료의 장점 등의 비 침 투 적인 접근 증가 삶의 질 세포 독성 chemotherapies 같은 다른 치료 modalities에 비해. 식품 및 의약품 안전 청 2011 년에 재발 성 세포종의 치료에 대 한 그리고 2015 년에 새롭게 진단된 세포종에 대 한 TTFields 치료 승인. 우리는 유사 분열, 모델링, 전기 분야 및 적절 한 변환기 배열 배치의 결과 중 TTFields의 효과에 보고 합니다. 우리의 프로토콜 2 세대 장치를 사용 하 여 환자 수술 후에 TTFields의 임상 응용을 설명 합니다.
세포종
세포종은 성인에서 가장 일반적인 기본 악성 뇌 종양. 때문에 일반적으로 및 관련 된 빠른 사전 및 수술 질병 진화 근처-유니버셜 치명적인 결과, 세계 건강 한 cytologically 악성, mitotically 활성 angiogenically 증식과 괴 사를 발생 하기 쉬운 신 생물으로 서의 속성 4 신 생물1학년으로 세포종을 지정 하는 조직. 기본 및 변환 연구 노력에도 불구 하 고 세포종에 대 한 치료 치료가입니다. 세포종으로 진단 환자의 5 년 생존 율 약 5%, 더 효과적인 치료 적 중재2는 긴급 한 필요를 강조에 남아 있다.
종양 치료 분야의 기계 장치: 전기 분야
TTFields는 낮은-강도, 중간 주파수 (100-300 kHz) 교류 전기장 종양 방위 조직을 침투 하 고 절연된 전극에 의해 생산 됩니다 준수 외부 환자의 피부3. TTFields 유사 분열 동안에 높은 쌍 극 자 순간 세포내 분자 전자기 힘을 발휘 하 여 종양 세포의 생물 학적 과정을 방해 하 고 생각 된다. TTFields 노출 유사 분열 동안 비정상적인 염색체 분리, 세포 multinucleation, 및 딸 세포4의 caspase 종속 apoptosis 탈 mitotic 출구에서 결과. 이러한 효과 주파수 및 영향을 받는 셀의 mitotic 접시 관련해 필드의 입사 방향에 파견 했다. 필드에 수직인 mitotic 플레이트로 셀 손상의 가장 큰 심각도 전시. 중간 주파수 범위는 전환 지역에서 낮은 주파수에서 차폐 세포내 전기장의 강도 증가 크게5구성 때문에 독특한. 이 증가 발생 합니다 임계값5세포 막 유 전체 속성에 따라 달라 집니다. Glioma 셀 두 셀 카운트 문화와 clonogenic 분석 실험에 관하여 TTFields의 최적의 주파수는 200khz6.
환자 전용 MRI 측정을 사용 하 여, 전기 분야의 맞춤된 매핑은 볼륨, 전기 전도도, 및 두뇌7,8에서 다른 조직 구조의 상대 유전율을 통합 하 여 개발할 수 있습니다. 또한,는 엔드-투-엔드, 자동 분할 기반 워크플로 intracranial TTFields9의 묘사에 대 한 개인화 된 유한 요소 모델을 생성 하도 활용할 수 있습니다. 환자 뇌 내 전기 분야의 분포를 보여주는 전기 분야 지도 트랜스듀서 어레이 종양 내에서 전계 강도 극대화 하기 위해 최적의 배치 지침에 대 한 유틸리티를 할 수 있습니다.
종양 치료 분야의 메커니즘: 세포 생물학
정확한 기계 장치는 TTFields 드라이브 mitotic 중단 완전히 이해 되지 않는다, 하지만 두 가지 잠재적인 메커니즘으로 전기 분야 영향을 미칠 수 유사 분열 제안 되었습니다. 하나 그들의 기능 섭 동;의 결과로 높은 쌍 극 자 순간 단백질에 전기장의 직접 행동을 포함 두 번째는 이온, dielectrophoresis mislocalization cytokinetic 명씩 ingression3을 방해할 수 있습니다 나누어 세포 내 이온의 발생. 두 개의 단백질 높은 쌍 극 자 순간을 각각 대상, α/β-tubulin 단위체와 Septin 2, 6, 7 heterotrimer, 1740 D10 와 2771 D11, 쌍 극 자 순간으로 제안 되었습니다. 그것은 TTFields 생산 및 총 tubulin, 적절 한 mitotic 스핀 들 어셈블리를 방지 하 고 세포 분열에서 anaphase4에 전환에서 perturbing 사이의 비율 감소 제안 되었습니다. TTFields에 노출 된 세포 분열까지 정상 진행 보여주지만, 다음 anaphase 스핀 들 중간에 cytokinetic 명씩11감소 septin 지역화를 전시. 셀 통제 막 blebbing을 탈 mitotic 출구12를 받 다. 결과 포스트 mitotic 세포 micronuclei, 세포질 긴장의 표시 G0 체포 apoptosis11다음을 포함 하 여 세포질 확산에 전반적인 감소 등 비정상적인 핵 건축 전시. 연구는 calreticulin 및 TTFields 처리 셀, 면역성 세포 죽음13,14의 두 특징에에서 HMGB1의 분 비에는 업 레 귤 레이 션을 보이고 있다. Kirson 외. 종양의 치료는 전이성 잠재력 감소 그리고 TTFields 치료 동물 이내 전이 증가 CD8 + 세포15에 보였다. 함께, 이러한 데이터 지원 직접 효과에 유사 분열, 그리고 가능성이 넘어 확장 하는 행동의 메커니즘 antitumor 선 동적인 응답을 시작 합니다.
TTFields 장치 및 치료 옵션
둘 다 첫 번째와 두 번째 세대 TTFields 장치 세포종의 치료에 대 한 supratentorial 뇌를 교체 전기 분야를 제공합니다. 장치 처음 재발 성 세포종을 가진 환자의 치료에 대 한 2011 년에 FDA에 의해 승인 되었고 2015 년 새로 진단된 세포종16,17환자의 치료에 대 한 승인. 세포종 치료는 신경외과 개입, 방사선 종양학 입력, 및 화학 요법 관리와 복합 방식으로 이루어져야 한다. TTFields 몇 가지 독성으로 추가 항 암 치료 양식 적임, 대표 이후 신경-종양학 모두 새로 진단 하 고 재발 성 세포종18, 현재 치료 식이요법으로이 치료를 통합을 고려해 야 19.
새롭게 진단된 된 설정에서 표준 치료 접근 동시 방사선 및 유지 보수 temozolomide 뒤 temozolomide 이루어져 있다. 2004 년에, 무작위 단계 III 예 심 향상 된 중간 고 2 년 생존 세포종 환자에 대 한 방사선 치료 및 수 반하는 보조 temozolomide20으로 치료. 보조 temozolomide 방사선 치료와의 장점 후속21의 적어도 5 년에 걸쳐 지속 되었다. 그러나, 환자 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) 메 틸 화 상태 식별 됩니다 그 temozolomide22의 추가 혜택을 가능성이 높습니다. 세포종 표준 방사선 및 부수적인 temozolomide 화학요법을 받은 환자의 또 다른 무작위 임상 시험, TTFields의 유지 보수 temozolomide 요법에 추가 결과에 비해 향상 된 결과 그 받은 유지 보수 temozolomide 혼자23. 또한, 연구는 환자 MGMT 발기인 메 틸 화 상태;에 관계 없이 TTFields 작업을 보이고 있다 따라서 TTFields는 또한 작동 하는 unmethylated 관리 상태24를 가진 환자에서 임상적 개입을 구성 수 있습니다. 함께 찍은, 이러한 학문 glioblastomas의 치료에 대 한 TTFields의 효과에 광범위 한 영향을 건의 한다. 특히, 방사선, 후 temozolomide와 함께에서 TTFields를 통합 제공 합니다 효과적인 치료 옵션을 세포종 새롭게 진단된 된 환자에 대 한.
반복 설정에서 아무 표준 치료 방법은 존재합니다. 그러나, bevacizumab 및 TTFields 치료는 두 FDA 승인 치료 modalities25,26. EF-11 단계 III 재판의 독성 및 삶의 질 비교 전반적인 생존을 보여주었다 재발 성 세포종 환자에서 적극적인 화학 요법 대 (20-24 h/일 사용)와 TTFields monotherapy 선호 TTFields27. 따라서, 혼자 bevacizumab, TTFields monotherapy, 또는 둘의 조합을 그 재발 성 세포종에 대 한 치료 옵션을 구성합니다.
임상 응용
이전 정돈 게시 인간의 머리25의 플라스틱 모델을 사용 하 여 첫 번째 세대 장치 응용 프로그램을 설명 했다. 여기, 우리 세포종 환자 치료에 2 세대 장치 응용 프로그램을 보여 줍니다. 장치를 사용 하 여 프로토콜 MRI 측정 및 치료 계획 시스템을 사용 하 여 두 피에 변형기 배열 레이아웃 배치 구성으로 시작 합니다. 변형기 배열 레이아웃 지도 방향 및 환자의 머리에 4 배열의 각각의 위치를 구분. 배열은 200 kHz 주파수 TTFields 전기 분야 발전기에서 제공 하는 변환기 수 있도록 두 피에 설계 되었습니다. 환자 치료를 지속적으로 수신 하 고 배열 일반적으로 3 ~ 4 일 마다 교환. 이 문서에서 우리는 mitotic 세포, 뇌 내 전기 분야의 분포 및 세포종 환자 치료를 입증 하는 인간의 머리에 2 세대 장치의 단계별 응용 프로그램 방법에 TTFields의 효과 보여줍니다.
이 문서에서는 세포종 환자 치료 2 세대 TTFields 장치의 적절 한 응용 프로그램을 보여 줍니다. 대체 치료에 관하여 TTFields 치료의 중요성 감소 된 독성, 증가 삶의 질, 그리고 더 높은 평균 전반적인 생존 temozolomide 화학 요법과 결합 될 때 특히 포함 한다. 또한, 우리는 단계별 패션에 합병증을 일으킬 수 있는 함정을 피하 면 서 두 피에 변형기 배열의 적절 한 응용 프로그램 표시. 또한, 우리 자세한 계정을 제공 세포의 생물학 효과 전기 필드 매핑 및 TTFields의 TTFields 뇌에 침투.
프로토콜의 몇 가지 단계는 소자의 성공적인 구현에 대 한 특히 중요 합니다. 적절 한 치료 계획에 대 한 환자의 뇌의 MRI 이미지의 두 피를 포함 해야 합니다. 전극과 두 피 사이 적절 한 접촉 보장 하기 위해, 머리 stubbles 해야 합니다 수 면도 내려 머릿가죽의 표면에 머리카락 남아 때까지. 하는데 어떤 수술 흉터 제거 두 피 분석에서 합병증을 흉터에 트랜스듀서 어레이 배치 하지 마십시오 중요 하다. 각 교환 중 피부염, 아픕니다, 궤 양 또는 감염에 대 한 두 피를 확인 하 고, 궤 양 치료 및 감염 해결된33,34는 때까지 필요한 경우, 배열의 응용 프로그램을 중지.
수명 향상 가장 높은 환자 준수 또는 하루 18 시간에 따라 달라 집니다. EF-11 단계 III 예 심 데이터의 포스트 hoc 분석 TTFields 치료 환자와 함께 대 준수 비율 ≥75% (≥18 h 매일)에서 현저 하 게 더 긴 평균 전반적인 생존을 보여주었다는 < 75% 준수 속도 (4.5 개월 대 7.7 p = 0.042) 35. 규격 75% 미만 환자 75% 준수 컷오프를 통과 하는 사람은 상당한 혜택을 전시 하는 동안 약간의 혜택을 받을 수 표시. 높은 환자 준수를 달성에 중요 한 역할을 담당 하는 의사 지도 가족 지원 하 고 응용 프로그램에 대 한 조언을 환자는 더 오랜 시간에 대 한 배열을 입고 편안 하 게 주어질 수 있다. 온도 배열 착용 하는 동안 편안한 범위에 있어야 합니다. 배열 변경의 정기적으로, 두 피, 그리고 장소에 배열을 머리에 숨 그물의 배치의 면도 머리도 편안 하 게 높은 준수를 선도 높일 수 있습니다.
TTFields 치료는 다른 치료와 결합 될 때 더 나은 작품 축적 증거가 있다. TTFields는 monotherapy로 EF-11 중추적인 단계 III 예 심에서 사용 되었다 그리고 평균 전반적인 생존 했다 화학요법 팔 대 6.0 개월에 비해 TTFields 팔 6.6 개월. 기초를 형성 하는 TTFields에에서 지적 했다 이러한 초기 결과 관리의 표준 치료를 통해 전반적인 생존에 아무 통계적으로 중요 한 개선을 보였다, 비록 적은 심각한 부작용 및 향상 된 품질의 생활 대책에 대 한 그 FDA27에 의해 재발 성 세포종에 대 한 승인. 나중 EF-14 단계 III 재판에 새로 진단된 세포종 temozolomide 혼자 팔36,37에서 16.0 개월 대 TTFields temozolomide 팔에서 20.9 개월의 평균 전반적인 생존을 보여주었다. 자존심 레지스트리를 사용 하 여 임상 연습에 TTFields에 또 다른 연구는 EF-1135의 컨트롤 암에 평균 전반적인 생존에 크게 이상 이었다 9.6 개월의 평균 전반적인 생존을 보여주었다. 또한, 전 임상 데이터 temozolomide 향상 종양 조직 문화24셀 죽 같은 에이전트 alkylating에 추가 하는 것으로 나타났습니다. 자존심 레지스트리 및 EF-14 데이터 동시 temozolomide 또는 TTFields에 추가 하는 다른 치료를 받은 이러한 환자의 더 나은 결과 했기 때문에이 개념을 지원 합니다. 웡 그 외 여러분 TTFields 치료와 bevacizumab 혼자 또는 조합에서 구성 된 6-thioguanine, lomustine, capecitabine, celecoxib (TCCC) 처방과 함께 비교 하 여 비슷한 결과 보였다. TCCC 그룹 전시 연장된 전반적인 생존, 평균 10.3 개월 대 4.1 개월 TTFields 및 bevacizumab 혼자38. 샨 다, 이러한 데이터 세포종 치료에 장치의 효율성을 높이기 위해 보조 요법의 추가 지원 합니다.
EF-14 재판에서 실험 팔에서 TTFields를 받은 환자는 컨트롤에 비해 더 전반적인 생존 하지만 실험 사이 차이가 없었다 졌고 컨트롤 EF-11 재판에서 무기. EF-14 재판 알려진된 치료 에이전트, synergistically TTFields 치료와 결합 하 여 나타나는 temozolomide 추가. 이 차이 대 한 또 다른 잠재적인 설명 수 있도록 보다 효과적인 항 종양 면역 반응을 거치 하는 새롭게 진단 된 환자의 화학 요법 näive 상태 때문일 수 있습니다. TTFields에서 면역 반응의 메커니즘, 불분명 남아 있다 면역 에이전트로 dexamethasone이이 혜택을 깨뜨릴 수 있습니다 및 TTFields39,40와 함께 낮은 메디아 생존에 표시 되었습니다. 41. 끝으로, TTFields에 dexamethasone의 환자의 복용량을 낮추는 세포종 환자의 혈액에서 면역 세포의 수를 증가 시킬 것입니다 강한 응답을 발생할 수 및 치료 결과 향상. TTFields는 이온화 방사선42,43의 효과를 종양 세포를 민감하게 또한 수 있습니다. 그러나, 조합 치료의 선택은 환자의 신경학 적 및 의료 조건에 관하여 개별화 될 한다.
TTFields 장치는 22 세에 재발 하 고 새롭게 진단 세포종을 가진 성인 환자의 치료를 위한 FDA에 의해 승인 되 고 오래 된; 환자에 대 한이 장치의 효능 22 세 미만 알 수 있다. 또한, 부작용 알려지지 않은 환자는 동시에 깊은 뇌, 척수, 또는 미주 신경 자극, 실적 등 심장 맥 박 조정기, 활성 이식된 장치, TTFields를 사용 하는 또는 환자는 금속 조각 (때 즉, 글머리 기호) 또는 뇌에 장치 (즉, 동맥 류 클립). 알려진 전극 젤에 알레르기 반응, 오픈 상처, 두개골 결함, 그리고 임신은 또한 금기. 환자에서 craniectomy, calvarium의 큰 세그먼트의 부재 등 주요 두개골 결함 TTFields44;의 더 높은 침투를 할 수 있습니다. 그러나, craniectomy 세포종 환자에 정기적으로 수행 되지 않습니다.
불 쌍 한 환자 준수는이 치료 양식 적임을 주요 한계입니다. 준수를 줄일 수 있습니다 요소 포함 동시 의료 또는 정신 질환 (예, 우울증)45,,4647, 두 피 고장 아픕니다 또는 감염, 피부 관리에서 지원의 부족 붓기, 그리고 피부염입니다.
TTFields은 종양 세포 분할에 명확한 반대로 mitotic 영향을. 아마도,이 효과 또한 조상 세포를 확장 하지만 정상적인 조직에 전 임상 또는 임상 데이터 부족. 그럼에도 불구 하 고, TTFields 치료는 암의 가장 적극적인 형태 중 일부를 포함 한 여러 단단한 종양 종류에 약속을 보여줍니다. TTFields 전 임상 췌장암 모델에서 antimitotic 효과적인 치료로 봉사 하 고 암 세포의 생존에 장기 부정적인 영향을 미칠. 이러한 결과 췌장암48를 가진 환자에서 테스트를 위한 매력적인 치료 양식 적임 TTFields를 확인 합니다. TTFields는 또한 난소 암49 및 비 작은 세포 폐 암15,50의 치료에 대 한 전 임상 결과 장려 나타났습니다. 따라서, TTFields 주 (NCT02973789)과 전이성 (NCT02831959) 폐암에 대 한 지속적인 단계 III 임상 시험에 적용 되 고 (NCT03377491), 췌장암과 mesothelioma (NCT02397928). 바라 건 대, TTFields이 치료 하기 어려운 악성 종양에 대 한 추가 치료 옵션을 제공 합니다.
The authors have nothing to disclose.
이 연구는 A 이유를 타고 연구 기금 일부 지원 했다. 우리는 그림 1 c에서 3 차원 작품을 만들기 위한 앨리슨 Diep 감사 합니다.
Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |