Summary
Глиобластома является наиболее распространенным и агрессивной злокачественности первичного мозга у взрослых, с большинство опухолей, повторяющиеся после первоначального лечения. Опухоль лечение поля (TTFields) терапия является новейшим модальностью лечения глиобластома. Здесь, мы описываем надлежащее применение массивов TTFields датчик на пациентов и обсудить теорию и аспекты лечения.
Abstract
Глиобластома является наиболее распространенным и смертельной формой рака мозга, медиана выживаемости 15 месяцев после постановки диагноза и 5-летняя выживаемость всего лишь 5% с текущего стандарта медицинской помощи. Опухоли часто повторяются в течение 9 месяцев после первоначального хирургии, лучевой и химиотерапии, в какой-то момент варианты лечения становятся ограниченными. Это подчеркивает настоятельную необходимость разработки лучше терапевтов продлить выживание и повысить качество жизни для этих пациентов.
Опухоль лечение поля (TTFields) терапия была разработана чтобы воспользоваться эффектом низкой частоты переменного электрического поля на клетки для лечения рака. TTFields были продемонстрированы сорвать клетки во время митоза и медленно опухолевого роста. Растет также доказательства того, что они действуют через стимулирование иммунных ответов в пределах подвергаются опухоли. Преимущества TTFields терапии включают его неинвазивная подход и повышение качества жизни по сравнению с других методов лечения, таких как цитотоксической химиотерапии. Пищевых продуктов и медикаментов одобрил TTFields терапии для лечения глиобластома периодических в 2011 году и вновь диагностированных глиобластомы в 2015 году. Мы доклад о воздействии TTFields во время митоза, результаты моделирования электрических полей и надлежащего датчика размещение массива. Наш протокол определяет клинического применения TTFields на пациента после операции, с помощью второго поколения устройства.
Introduction
Глиобластома
Глиобластома является наиболее распространенным основным злокачественной опухоли головного мозга у взрослых. Благодаря своим свойствам, как обнаружения злокачественных, mitotically активной, angiogenically пролиферативных и подверженных некроз новообразования, обычно связанные с Эволюция быстрого пред- и послеоперационным болезни и почти универсальной летального исхода, Всемирная организация здравоохранения Организация назначил глиобластома IV новообразования1класса. Несмотря на усилия основных и трансляционного исследования Существует нет медицинского лечения глиобластома. 5-летняя выживаемость пациентов с диагнозом глиобластома остается примерно на 5%, подчеркнув настоятельную необходимость более эффективных терапевтических вмешательств2.
Механизмы опухоли, лечении поля: электрическое поле
TTFields низкой интенсивности, промежуточной частоты (100-300 кГц) переменного электрического поля, которые пронизывают опухоли подшипник тканей и производятся изолированные электроды внешне придерживается кожи пациента3. Подуманы, что TTFields вмешиваться биологических процессов опухолевых клеток, оказав электромагнитные силы на внутриклеточные молекул с высоким дипольных моментов во время митоза. TTFields воздействия во время митоза привели к аномальным митотическая выхода к ведущим аномальные хромосомы сегрегации, сотовой multinucleation и caspase зависимых апоптоз клеток дочи4. Эти эффекты являются частота зависимым и зависимость падающего направления поля связи митотическая пластины пострадавших клеток. Клетки с митотическая пластины перпендикулярно поля выставлены наибольшую тяжесть повреждений. Промежуточных частот является уникальным, поскольку оно является экономикой региона, в котором сила внутриклеточных электрического поля, которая защищена на более низких частотах, значительно увеличивает5. Порог, при котором это увеличение происходит зависит диэлектрические свойства клеточной мембраны5. Для клеток глиомы оптимальная частота TTFields в отношении обеих клеток в культуре и колониеобразования анализов-6200 кГц.
С помощью МРТ измерения конкретного пациента, персонализированные сопоставление электрических полей могут быть разработаны путем включения объем, электропроводности и относительная диэлектрическая проницаемость тканей различных структур в мозг7,,8. Кроме того конец в конец, полуавтоматическая сегментация-рабочий процесс на основе также могут быть использованы для создания персонализированных конечно-элементной модели для разграничения внутричерепного TTFields9. Электрические поля карты, демонстрируя распределения электрического поля внутри пациента мозга могут иметь утилита для определения оптимального расположения датчика массивов увеличить прочность поля внутри опухоли.
Механизмы опухоли, лечении поля: Биология клетки
Точные механизмы, которыми TTFields диск митотическая нарушения полностью не поняты, но были предложены два потенциальных механизмов, посредством которых электрические поля могут повлиять на митоз. Один предполагает прямого действия электрического поля на белки с высоким дипольных моментов, что приводит к их функциональной возмущений; Вторая-диэлектрофореза ионов, вызывая mislocalization ионов внутри делящейся клетки, которые могут помешать cytokinetic борозды ингрессия3. Два белка с высоким дипольных моментов были предложены в качестве целей, α/β-тубулина мономера и Septin 2, 6, 7 heterotrimer, с дипольных моментов 1740 D10 и 2771 D11, соответственно. Было высказано предположение о том, что TTFields уменьшить соотношение между полимеризованном и общая тубулин, предотвращая Ассамблеи надлежащего митотическая шпинделя и нарушается клетки на переход от метафазы анафазе4. Клетки, подвергается TTFields Показать обычной прогрессии до метафазы, но затем демонстрируют снижение septin локализации в анафазе шпинделя срединной и cytokinetic борозды11. Клетки проходят блеббинг неконтролируемого мембраны, что приводит к аномальным митотическая выхода12. Полученный после митотическая клетки проявляют аномальные ядерных архитектуры микроядер, признаки клеточного стресса и общее снижение пролиферации, включая арест G0 следуют апоптоз11. Исследования показали вверх регулирование в calreticulin и секрецию HMGB1 в клетках TTFields лечение, оба клейма иммуногенность клеток смерти13,14. Kirson et al. показал лечения опухолей сокращения метастатическим потенциалом, и метастазы в пределах TTFields лечение животных показали увеличение CD8 + клетки15. Вместе эти данные поддерживают механизм действия, которое выходит за рамки непосредственного воздействия на митоз и вероятно инициирует противоопухолевой воспалительных реакций.
Параметры устройства и лечения TTFields
Оба устройства TTFields первого и второго поколения доставить супратенториальных мозга для лечения глиобластома переменного электрического поля. Устройство впервые был одобрен FDA в 2011 году для лечения больных с периодические глиобластома и утвержден в 2015 году для лечения пациентов с недавно диагностированных глиобластома16,17. Лечения глиобластома должна проводиться в смешанных моды, с нейрохирургического вмешательства, радиационной онкологии ввода и химиотерапии администрации. Поскольку TTFields представляют собой дополнительное лечение противораковыми модальности с несколько токсичность, нейро онкологи следует рассмотреть возможность включения этой терапии в текущей схемы лечения для обоих недавно поставлен диагноз и рецидивирующий глиобластома18, 19.
В параметре вновь диагностированных, стандартное лечение подход состоит из параллельных излучения и Темозоламид следуют Темозоламид обслуживания. В 2004 году рандомизированных фазы III испытаний показали улучшение медианы и 2-летняя выживаемость больных глиобластома лечится лучевой терапии и сопутствующих и адъювантной Темозоламид20. Преимущества Темозоламид адъювантной лучевой терапии с продолжалась на протяжении по крайней мере 5 лет последующих21. Однако статус метилирования пациента 06-methylguanine ДНК метилтрансфераза (MGMT) определены те скорее воспользоваться добавлением Темозоламид22. В другой рандомизированного клинического исследования больных с глиобластома, которые получили стандартные лучевой и химиотерапии сочетанной Темозоламид дополнение TTFields к химиотерапии Темозоламид обслуживания привело к улучшению результатов, по сравнению с те, которые получили обслуживание Темозоламид только23. Кроме того исследования показали, что TTFields работу независимо от пациента MGMT промоутер метилирования статуса; Таким образом TTFields может представлять собой клинические вмешательства, который также работает в больных с unmethylated MGMT статус24. Взятые вместе, эти исследования показывают широкие последствия на эффективность TTFields для лечения глиобластомы. В частности после облучения, включения TTFields в сочетании с Темозоламид предоставляет возможность эффективного лечения для недавно диагностированных пациентов с глиобластомы.
В текущих условиях, существует нет стандартного лечения подход. Однако Бевацизумаб и TTFields терапии являются два УЛХ утвержденных лечения условий25,26. EF-11 фазы III испытание монотерапия TTFields (с использованием 20-24 часа/день) по сравнению с активной химиотерапии у больных с периодические глиобластома, показал сопоставимых общей выживаемости, а токсичность и качество жизни благоприятствования TTFields27. Таким образом Бевацизумаб одиночку, монотерапия TTFields или сочетанием обоих представляет варианты лечения для тех, кто с периодические глиобластомы.
Клиническое применение
Предыдущая публикация JoVE продемонстрировал применение устройства первого поколения, используя пластиковые модели человеческой головы25. Здесь мы демонстрируем применение второго поколения устройства на глиобластома пациентов, проходящих лечение. Протокол для использования устройства начинается с настройки датчика массив макет размещения на волосистой части головы, с использованием МРТ измерения и системы планирования лечения. Карта макет массив датчика очерчивает ориентацию и расположение каждого из четырех массивов на головы пациента. Массивы предназначены для придерживаться головы, чтобы позволить преобразователи для доставки 200 кГц частоты TTFields от генератора электрического поля. Пациенты получают лечение непрерывно и массивы обычно меняются каждые 3 до 4 дней. В этой статье мы покажем эффекты TTFields на митотическая клетки, распределение электрических полей в головном мозге и метод поэтапного применения второго поколения устройства на головы человека продемонстрировать лечения пациента с глиобластомы.
Protocol
Презентация этого протокола следует этические принципы в Бет Израиля Deaconess медицинский центр и было получено письменное разрешение от пациента.
1. применение второго поколения TTFields устройства
Примечание: Система состоит из генератора портативного электрического поля, датчика массивы, соединительный кабель и ящик, аккумуляторная батарея, зарядное устройство для портативных аккумуляторов и подключить блок питания.
-
Процедура планирования
- Получение изображений МРТ головного мозга пациента. МРТ включает в себя поля головы для планирования лечения. Неполная делимитация полная толщина кожи головы вмешивается расчеты электрического поля.
- С помощью осевой T1 последовательности МРТ сканирование и инструменты просмотра изображений DICOM, взять базовые измерения спереди назад, справа налево и право на срединной основе осевого вид размер головы (мм). Измерьте Улучшенный Тенториум, справа налево и право на средней линии, основанный на корональных зрения размер головы (мм).
- Сосредоточение внимания на первичного очага, измерить переднюю и заднюю без носа, справа налево, право на средней линии, право закрыть опухоли маржа, право на далеко опухоль маржа, фронт закрыть опухоли разницы и фронта далеко опухоль разницы на основе осевой вид опухоли размер (мм). Измерьте превосходит Тенториум, право, слева, справа от средней линии, право закрыть опухоли маржа, право на далеко опухоль маржа, Улучшенный закрыть маржа опухоль и Улучшенный далеко опухоль маржи, основанные на корональных зрения опухоли размер (мм).
- Открытые лечение планирования, программное обеспечение, введите имя пользователя и пароль и выберите пункт новый массив пациента датчика.
- Введите в измерений, выше и нажмите Генерировать размещение массива преобразователей. Сохраните структуру массива датчика для будущего использования на пациента визита.
-
Применение преобразователя массивы для кожи головы
- Подготовьте головы для размещения массив датчика резки волос и бритье волос стерни с электрической бритвой вниз на поверхности кожи головы до тех пор, пока остается без волос. Избегайте использования бритвы с блейд-модули для предотвращения порезы на коже головы.
- Протрите кожу головы с 70% изопропиловый спирт.
- Удалить датчик массивы из пластиковой упаковки и начать планирование размещения на волосистой части головы согласно заранее определенного массива компоновочная схема (см. раздел 1.1). Найдите хирургических рубцов и избегать размещения датчика массивы на шрам.
- Если шрам расположен под заранее датчика массив, затем перенести четыре массива размещения 2 см по часовой стрелке или против часовой стрелки.
- Определите нужное место соединения проводов как предпочтительный пациента (правой или левой стороне тела). Применение преобразователя массив, который является рядом с хирургической шрам во-первых, позиционируя провод для подключения к предпочтительным стороне.
- Применить следующий массив датчика к правой боковой или левой боковой образом по часовой стрелке или против часовой стрелки, сохраняя место соединения провода последовательно. Примените третьего и четвертого датчика массивов таким же образом, по часовой стрелке или против часовой стрелки.
- Место марлевые полоски под металлический интерфейс между массив и подключения проводов. Использование шелковой ленты провести полосу марлей на месте.
- Коса четыре соединения проводов вместе и скрепляют с шелковой лентой. Место ажурные фиксатор на голову для того чтобы держать массивы в месте.
-
Монтаж системы устройства TTFields
- Подключите каждый из четырех белый и черный цвет соединения провода к соответствующим белый или черный порт на поле подключения, убедившись, что каждый звуково встанет на место.
- Если используется портативный аккумулятор, Подключите зарядное устройство к розетке и включите кнопку питания для того, чтобы первоначально зарядить батарею.
- Вставьте заряженный аккумулятор в генератор электрического поля, подключив его через его разъем DC IN с надписью на передней панели устройства. Убедитесь в том, что стрелки на разъем батареи лицом к метке В DC .
- Если не с помощью портативного аккумулятора, включите генератор электрического поля в розетку.
- Включите кнопку питания, расположенные в нижней части генератора электрического поля для запуска устройства. Включите TTFields , расположенную в верхней части генератора электрического поля. Пациент может испытывать теплые ощущения.
- Для достижения оптимального реагирования, у пациента применения TTFields терапии на постоянной основе соблюдение минимум 75%, или 18 часов в день. Длительность лечения менее 18 часов в день был связан с субоптимальные результаты.
-
Обмен датчика массивов
Примечание: Массив обмен процедуры в данном разделе повторяются каждые 3 до 4 дней.- Используйте детское масло для удаления клея из кожи. Стащить массивы, применяя медленно и даже напряженности с обеими руками.
- Мытье головы с нежный шампунь. Проверьте головы для дерматит, эрозий, язв или инфекции. Примените анти-септических мазь по мере необходимости.
- Если присутствуют язвенной болезни или инфекции, прекратите лечение, пока не лечит язвы или инфекция очищается.
- Сбрить отросшими волосами.
- Чистая кожа головы с 70% изопропиловый спирт. Повторное применение датчика массивы (см. раздел 1.2).
2. Удаление системных агентов, которые могут помешать с противоопухолевым Iimmunity
-
Снижение или прекращение дексаметазон
Примечание: Дексаметазон-это синтетический фторированных глюкокортикоидов, который имеет противовоспалительные эффекты в организме человека, умаление клеточный иммунитет.- Отучить дексаметазона в ступенчатой моды благодаря его эффект гистерезиса.
- Применить trimethopreme-sulfamethaxazole (400 – 80 мг сингл сила таблетка ежедневно или 800 – 160 мг двойные численности таблетки три раза в неделю) для предотвращения развития pneumocystic пневмонии во время процесса отлучения.
- Снизить дозу половина быстро каждые 7-10 дней для достижения в суточной дозе 4 мг/сут. Если пациент уже на 4 мг/день или снизить дозу, отрезать дозировка медленнее, со скоростью каждые 10-14 дней до прекращения.
- Ищите признаки надпочечников подавления (т.е., летаргия, холодного нетерпимости, слабость и сонливость). Если появились признаки неприемлемым неврологического дефицита и/или надпочечников подавления, предыдущую дозу дексаметазона повторной подаче.
Примечание: Другие средства для снижения дексаметазона в настоящее время изыскиваются (см. Параллельные Бевацизумаб администрации).
-
Бевацизумаб параллельная администрация
Примечание: Бевацизумаб является моноклональных1 антитела IgG гуманизированные анти Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Антитело имеет мощным антиангиогенных эффект за счет поглощения VEGF, делает его не в состоянии связать родственных рецепторов, VEGFR1 и VEGFR2 и приложить его proangiogenic эффект. Незрелые кровеносные сосуды также имеют высокую проницаемость и ликвидации этих вновь сгенерированный сосудистую в пределах глиобластома микроокружения также помогает уменьшить отек головного мозга. Бевацизумаб имеет длительный период полувыведения около 20 дней28 , и поэтому она может назначаться пациентам каждые 2-3 недели как внутривенное вливание. Указание для Бевацизумаб является избежать длительного применения дексаметазона.- Исключите Бевацизумаб от пациентов, которые имели недавние кровоизлияния (внутричерепная или экстракраниальных), инфаркт миокарда или инсульт, основные операции (включая краниотомии) в течение 4 недель, неконтролируемая гипертензия, беременности или лактации. Проявлять осторожность у больных с хроническим заболеванием почек, протеинурия, нарушение свертываемости крови, неконтролируемого стенокардии, аритмии, застойная сердечная недостаточность, предварительного грудной стенки облучения, предварительного антрациклиновой облучения или других параллельных болезни непригодными, лечащим врачом.
- Перед началом лечения, убедитесь, что пациент имеет приемлемые показатели крови, функцию почек, нормальное давление крови и моче белок щуп < 100 мг/дл.
- После того, как пациент считается приемлемым кандидатом, администрировать Бевацизумаб в дозе 2,5, 5.0 или 10 мг/кг. Есть доказательства класса 2 что Бевацизумаб при дозах < работают 10 мг/кг, а также 10 мг/кг29,30. Начните лечение TTFields до или после начала Бевацизумаб.
- Влить начальная доза Бевацизумаб свыше 60 мин в 100 cc нормальное saline. Если есть без негативных событий, управлять последующие дозы свыше 30 мин.
-
Других системных иммуносупрессивные агентов, чтобы избежать
Примечание: Есть несколько противораковых препаратов, которые также имеют значительные иммунодепрессивные свойства. Они перечислены ниже. - Чтобы избежать эверолимус, который является ингибитором mTOR.
Примечание: Эверолимус одобрен для лечения Субэпендимальные гигантоклеточная астроцитома, передовые гормон рецептор положительным, рака груди Her2-отрицательные, нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и почечно-клеточной карциномы. Однако добавление эверолимус доказано окончательно в рандомизированное исследование ускорить смерть больных глиобластома, скорее всего, умаление их клеточный противоопухолевый иммунитет31. Он также используется для предотвращения отторжения трансплантации органов получателей. - Избегайте Сиролимус, который является также известен как rapamycin.
Примечание: Temsirolimus-про препарат, который может быть метаболизируется до Сиролимус. Это ингибитор mTOR с иммунологического вмешательства свойствами, аналогичными эверолимус. Он также используется для предотвращения отторжения трансплантации органов получателей.
Representative Results
TTFields вызывает нарушения во время митоза, ведущих к асимметричное распределение хромосом и рассогласования метафаза плит во время митоза, (Сравните Рисунок 1A и 1B рисунок). Подуманы, что TTFields оказывать их эффект, нарушается функция высокой дипольный момент, обладающие белки, например α/β-тубулина или septin. Один предлагает модель для TTFields действия на митотическая клетки является, что они возмущают septin функции. Как правило septin действует для организовать cytokinetic борозды и активизировать структурно важное взаимодействие между Цитоскелет актина подкорковых и вышележащих плазматической мембраны, которая необходима для сопротивляться внутриклеточных гидростатические силы производится во время захвата ингрессия. Это приводит к потере структурной целостности в пределах деления клеток, которая необходима для нормальной митоз, что приводит к нарушению хромосомных сегрегации и функция cytokinetic борозды, ведущих к аномальным митотическая выхода (рис. 1 c).
Интенсивность электрического поля не является однородной в головном мозге пациентов, проходящих лечение TTFields32. Электрическая проводимость и относительная диэлектрическая проницаемость типы отдельных тканей и их объем результатов в вариации интенсивности электрического поля и распределения в головном мозге, показано на рисунке 2АБ. Таким образом размещение датчика массив может иметь влияние на прочность электрического поля в регионе опухоли. Пример этой изменчивости показан на рис. 2 c, который предсказывает прочность электрического поля внутри мозг пациента на прилегающих осевой, корональных и сагиттальной ломтиками.
На рисунке 3A показывает персонализированные результат лечения, планирования программного обеспечения для правильного размещения массивов на пациента, показано на рисунке 3B. Чувствительность кожи головы в массивы могут быть решены по актуальным применение кортикостероидов и, сдвигая массивы, как описано на рисунке 4.
Вышеупомянутый Протокол был использован для лечения 56-летняя женщина, который разработал кровоизлияния в левой лобной мозга. Она прошла брутто полной резекции геморрагические массы и патологии показал IDH-1 мутировал глиобластома с hypercellularity, клеточной атипии, митотические фигуры и некроза. Она впоследствии получил Радиотерапия внешним облучением и ежедневно Темозоламид. Дексаметазон было остановлено рано на второй неделе излучения. Она испытала панцитопения благодаря Темозоламид осуществляется на этапе адъювантной лечения, требующие поддержки фактор роста, а также тромбоцитов и переливание крови. Было отмечено увеличение гадолиния повышения на головы МРТ 5 месяцев после постановки диагноза и Бевацизумаб был запущен. Восемь месяцев после постановки диагноза TTFields терапии также был добавлен. Она поддерживала на режим Бевацизумаб и TTFields 48 + месяцев после диагностики ее глиобластомы. МРТ изображения этого пациента показал стабильную болезни на 48 месяцев после первоначального диагноза glioblalstoma, показанный на рисунке 5. Она сохранилась до настоящего времени с высокий балл Карновского 80.
Рисунок 1: TTFields нарушить во время разделения клетки митоз. (A) фаза контрастной микроскопии был использован для наблюдения НеЬа клетки во время митоза. DRAQ5 пятно ДНК и был использован для мониторинга поведения хромосом. Изображения взяты из видео клеток происходят нормальные митоз, включены в дополнительную плату. Процедуры для получения видео изображения были описаны в предыдущих работы11. (B) Фазовый контраст и DRAQ5 под TTFields Показать блеббинг клеток и аномальным митоз. Шкалы бар = 20 мкм. изображение взято из видео клеток, проходят митоз во время лечения TTFields, включены в дополнительную плату. Процедуры для получения видео изображения были описаны в предыдущих работы11. (C) Предлагаемая модель для TTFields индуцированной митотическая нарушения. TTFields возмущают septin ассоциации с cytokinetic борозды и подкорковых актина цитоскелета. Это создает недостаточно борозду сократимости и делает уязвимыми для плазмы плодного от базового цитоскелета, что приводит к блеббинг мембраны клетки. Это приводит к аномальным митотическая выхода, включая митотическая проскальзывания (отказ разделить) и асимметричной деление клеток. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 2: на месте электрическое поле интенсивности варьироваться в пределах тканей, основанные на электропроводность и относительная диэлектрическая проницаемость тканей, они проходят через. (A) электрического поля объем гистограммы (EVH) показывает масштабы прочность электрического поля. (B) конкретные поглощение ставка-объем гистограмма (SARVH) показывает уровень энергии поглощается в различных тканях. (C) представитель поля сопоставления пациента с левой лобной глиобластома, показывая прочность поля внутри дистрибутивов на аксиальная, фронтальная и сагиттальная. Зеленые стрелки указывают расположение опухоли. Интенсивность относительной электрического поля является произвольным. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 3: клиническое применение на глиобластома пациентов после хирургии, лучевой и Темозоламид. (A) лечение планирование программного обеспечения вывода показаны размещения 4 массивов. (B) размещение массива на пациента. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 4: массив вариантов размещения во время лечения. Боковых массивов (A) личности должны быть повернуты в совокупности 2 см от их основной позиции в часовой моды, и фронтальной и задней массивы вперед на 2 см от первичных должностей (B) для размещения позиции массива, которые основываются на выходе из обращения планирования программного обеспечения для индивидуального пациента. Электроды (C) лицо в каждом массиве должен быть повернут в совокупности 2 см от основной позиции в против часовой стрелки моды, и передней и задней массивы свела в совокупности на 2 см. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Рисунок 5: пациент МРТ сканирует до и после лечения TTFields. МРТ в диагностике (левая колонка), МРТ сканирование после хирургии, лучевой и Темозоламид (средний столбец), и МРТ сканирование после 43 месяцев лечения TTFields (правая колонка). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.
Discussion
Эта статья демонстрирует надлежащее применение второго поколения TTFields устройство для лечения глиобластома пациентов. Значение TTFields терапии в отношении альтернативных методов лечения включает в себя снижение токсичности, повышения качества жизни и выше средней общей выживаемости, особенно в сочетании с химиотерапией Темозоламид. Кроме того мы покажем в шаг за шагом моды надлежащее применение датчика массива на волосистой части головы, избегая ловушек, которые могут вызвать осложнения. Кроме того мы предоставляем подробный отчет ячейки биологии эффекты TTFields, а также электрического поля сопоставления, как TTFields проникают в мозг.
В нескольких шагах в протоколе особенно важное значение для успешного осуществления устройства. Планирование правильного лечения, изображения МРТ головного мозга пациента должна включать поля волосистой части головы. Для обеспечения надлежащего контакта между электродами и кожей головы, стерне волос должны быть побрился вниз поверхности волосистой части головы до тех пор, пока не волос остается. Важно найти любые Хирургические рубцы и избегайте датчика массивы на шрам, чтобы избежать осложнений от головы пробоя. Во время каждого обмена установите головы для дерматит, эрозий, язв или инфекции и, при необходимости, остановить применение массивов до тех пор, пока исцеления язвенной болезни и инфекции являются решены33,34.
Повышение продолжительности жизни в наиболее зависит от высокой соблюдение пациентом 18 часов в день или больше. Post hoc анализ EF-11 фазы III судебных данных показали значительно дольше медиана общей выживаемости в TTFields терапии у больных с соблюдения ставке ≥75% (ежедневно ≥18 h) против тех, кто с < показатель соблюдения 75% (7,7 по сравнению с 4,5 месяцев, p = 0,042) 35. пациенты, которые являются менее чем 75% совместимый, по-видимому, получают мало пользы, в то время как те, которые проходят 75% соответствия производства выставлены значительные выгоды. Поддержка руководство и семьи врача играет важную роль в достижении более высоких соблюдение пациентом, и может предоставляться консультации на приложения, так что пациент более комфортно носить массивы для более длительных периодов времени. Температура окружающей среды должна оставаться в диапазоне комфортно во время ношения массивы. Регулярно массив изменений, волос бритья головы, и размещение дышащей net на голову, чтобы держать массивы в месте может также улучшить комфорт, ведущих к выше соблюдения.
Существует накапливая доказательства того, что лечение TTFields работает лучше, когда в сочетании с другими видами лечения. TTFields были использованы в качестве монотерапии в EF-11 ключевой этап III судебного разбирательства, и медиана общей выживаемости был 6,6 месяцев за руку TTFields, по сравнению с 6,0 месяцев для arm химиотерапии. Хотя эти первоначальные результаты показали без статистически значимое улучшение в общей выживаемости за стандарт-уход, меньше тяжелых неблагоприятных событий и мер по улучшению качества жизни были отмечены в руки TTFields, которая является основой для ее утверждение для периодических глиобластома, FDA27. Позднее EF-14 Фаза III разбирательства на вновь диагностированных глиобластома, показал средний общей выживаемости 20.9 месяцев в TTFields Темозоламид руку против 16.0 месяцев в Темозоламид только руку36,37. Еще одно исследование на TTFields в клинической практике с использованием реестра гордость показал средний общей выживаемости 9,6 месяца, который был значительно больше, чем средний общий выживания в рычаг EF-1135. Кроме того Доклинические данные показали, что добавление в алкилирующие агенты, как Темозоламид улучшает убить опухолевых клеток в культуре ткани24. Гордость реестра и EF-14 данных поддерживают эту концепцию потому, что эти пациенты имели лучшие результаты, когда они получили параллельных Темозоламид и/или другие процедуры добавляется в TTFields. Wong et al. показали аналогичные результаты, сравнивая TTFields терапии и Бевацизумаб самостоятельно или в сочетании с режимом, состоящий из 6-тиогуанин, Ломустин, капецитабин и целекоксиб (ККК). В группе ККК выставлены длительной общей выживаемости, медиана 10.3 месяцев против 4.1 месяцев для TTFields и Бевацизумаб только38. Коллективно эти данные поддерживают добавление адъювантной терапии для повышения эффективности устройства в лечения глиобластома.
В ходе судебного разбирательства EF-14 пациентов, которые получили TTFields в экспериментальной руку имели больше общего выживания, по сравнению с элементами управления, но нет никакой разницы между экспериментальной и контроля вооружений в суде EF-11. EF-14 суд добавил известный терапевтический агент, Темозоламид, которая появляется объединить синергически с TTFields лечения. Другой потенциальной объяснение для этого разница может быть из-за химиотерапии näive статус недавно диагностированных пациентов, позволяющие им осуществлять более эффективные противоопухолевый иммунный ответ. Хотя механизм иммунного ответа от TTFields остается неясным, дексаметазон как иммуносупрессивные агент может свести на нет это преимущество и было показано ниже медиана выживаемости при сочетании с TTFields39,40, 41. В заключение снижение больных дозу дексаметазона на TTFields бы увеличить количество иммунных клеток в крови пациентов глиобластома и может привести к сильной реакции и улучшить результат лечения. TTFields может также информировать опухолевых клеток к воздействию ионизирующего излучения в42,43. Однако выбор комбинированной терапии должен быть индивидуализирован отношении неврологических и медицинских условий пациента.
TTFields устройство был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с текущих и новых диагностированных глиобластомы в возрасте 22 лет и старше; эффективность этого устройства для пациентов младше 22 лет неизвестна. Кроме того побочные эффекты неизвестны, когда пациент использует TTFields параллельно с активной имплантированного устройства, например глубокое головного мозга, спинного мозга или стимуляторы блуждающего нерва, дефибрилляторы и кардиостимуляторы, или больных с металлическим фрагмент) то есть, пуля) или аппарат (то есть, аневризма клип) в головном мозге. Известна аллергическая реакция на электрод гели, открытые раны, дефектов черепа и беременности также противопоказаны. У больных с крупных черепа дефекты, например отсутствие большого сегмента calvarium от Краниэктомия, могут иметь высокий проникновения TTFields44; Однако Краниэктомия не производится регулярно глиобластома пациентов.
Плохое соблюдение пациентом является основным ограничением для этого метода лечения. Факторы, которые могут уменьшить соблюдения включают в себя одновременно медицинской или психиатрической болезни (т.е., депрессии)45,46,47, отсутствие поддержки со стороны опекунов, разбивка головы из-за эрозии или инфекции, кожи опухоль и дерматит.
TTFields иметь безоговорочное анти митотическая влияние на делящихся опухолевых клеток. Вполне возможно этот эффект также распространяется на клетки-предшественники, но не хватает доклинических и клинических данных о нормальной ткани. Тем не менее TTFields терапия показывает посыл в нескольких типов твердых опухолей, включая некоторые из наиболее агрессивных форм рака. TTFields служат эффективным средством лечения antimitotic в модели доклинические рак поджелудочной железы и имеют долгосрочное негативное воздействие на выживание этих раковых клеток. Эти результаты сделать TTFields привлекательным лечения модальности для тестирования больных с раком поджелудочной железы48. TTFields также показали обнадеживающие результаты доклинических, для лечения рака яичников49 и немелкоклеточного легких Рак15,50. Таким образом, TTFields применяются в текущей фазы III клинических испытаний для начальных (NCT02973789) и метастатического рака легких (NCT02831959), рак поджелудочной железы (NCT03377491) и мезотелиомой (NCT02397928). Надеюсь TTFields будет предоставлять дополнительные методы лечения для этих трудных для лечения злокачественных опухолей.
Disclosures
Доктор Кеннет Свонсон и Эрик Вонг получил неограниченный исследовательских грантов от Novocure, Ltd.
Acknowledgments
Это исследование было поддержано частично Причина To Ride научный фонд. Мы благодарим Allison Diep для создания 3-мерного изображения в Рисунок 1 c.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
| Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
| Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
| Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
| Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
| Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
| Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
| Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
| TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |
References
- Louis, D. N., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathologica. 114, 547-547 (2007).
- Ostrom, Q. T., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 17, iv1-iv62 (2015).
- Kirson, E. D., et al. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research. 64, 3288-3295 (2004).
- Giladi, M., et al. Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads to Improper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Scientific Reports. 5, 18046 (2015).
- Wenger, C., et al. Modeling Tumor Treating Fields (TTFields) application in single cells during metaphase and telophase. Conference proceedings. Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2015, 6892-6895 (2015).
- Porat, Y., et al. Determining the Optimal Inhibitory Frequency for Cancerous Cells Using Tumor Treating Fields (TTFields). Journal of Visualized Experiments. (123), e55820 (2017).
- Lok, E., San, P., Hua, V., Phung, M., Wong, E. T. Analysis of physical characteristics of Tumor Treating Fields for human glioblastoma. Cancer Medicine. 6, 1286-1300 (2017).
- Miranda, P. C., Mekonnen, A., Salvador, R., Basser, P. J. Predicting the Electric Field Distribution in the Brain for the Treatment of Glioblastoma. Physics in Medicine and Biology. 59, 4137-4147 (2014).
- Timmons, J. J., Lok, E., San, P., Bui, K., Wong, E. T. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas. Physics in Medicine and Biology. 62, 8264-8282 (2017).
- Mershin, A., Kolomenski, A. A., Schuessler, H. A., Nanopoulos, D. V. Tubulin dipole moment, dielectric constant and quantum behavior: computer simulations, experimental results and suggestions. Biosystems. 77, 73-85 (2004).
- Gera, N., et al. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PloS One. 10, e0125269 (2015).
- Gilden, J. K., Peck, S., Chen, Y. -C. M., Krummel, M. F. The septin cytoskeleton facilitates membrane retraction during motility and blebbing. Journal of Cell Biology. 196, 103-114 (2012).
- Wong, E. T., Timmons, J., Swanson, K. D. Abstract 1707: Tumor treating fields exert cellular and immunologic effects. Cancer Research. 78, 1707-1707 (2018).
- Voloshin, T., et al. Abstract 3665: Tumor Treating Fields (TTFields) plus anti-PD-1 therapy induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy. Cancer Research. 77, 3665-3665 (2017).
- Kirson, E. D., et al. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clinical & Experimental Metastasis. 26, 633-640 (2009).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary. , (2018).
- Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval for newly diagnosed glioblastoma. , (2018).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. An Evidence-Based Review of Alternating Electric Fields Therapy for Malignant Gliomas. Current Treatment Options in Oncology. 16, (2015).
- Magouliotis, D. E., et al. Tumor-treating fields as a fourth treating modality for glioblastoma: a meta-analysis. Acta Neurochirurgica. 160, 1167-1174 (2018).
- Stupp, R., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 987-996 (2005).
- Stupp, R., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology. 10, 459-466 (2009).
- Hegi, M. E., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 352, 997-1003 (2005).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Clark, P. A., et al. The Effects of Tumor Treating Fields and Temozolomide in MGMT Expressing and Non-Expressing Patient-Derived Glioblastoma Cells. Journal of Clinical Neuroscience. 36, 120-124 (2017).
- Omar, A. I. Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma. Journal of Visualized Experiments. (92), e51638 (2014).
- National Comprehensive Cancer Network, Central Nervous System Cancers (Version 1.2018). , (2018).
- Stupp, R., et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. European Journal of Cancer. 48, 2192-2202 (2012).
- Lu, J. -F., et al. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 62, 779-786 (2008).
- Wong, E. T., et al. Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme: a meta-analysis. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 9, 403-407 (2011).
- Levin, V. A., et al. Impact of bevacizumab administered dose on overall survival of patients with progressive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 122, 145-150 (2015).
- Wong, E. T., Swanson, K. D. Everolimus shortens survival of newly diagnosed glioblastoma patients. Journal of Neuro-Oncology. , 1-2 (2018).
- Korshoej, A. R., Hansen, F. L., Thielscher, A., von Oettingen, G. B., Sørensen, J. C. H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 12, e0179214 (2017).
- Lacouture, M. E., et al. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Seminars in Oncology. 41, Suppl 4. S1-S14 (2014).
- Lukas, R. V., Ratermann, K. L., Wong, E. T., Villano, J. L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: case based review. Journal of Neuro-Oncology. 135, 593-599 (2017).
- Mrugala, M. M., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The Patient Registry Dataset (PRiDe). Seminars in Oncology. 41 (Suppl 6), S4-S13 (2014).
- Stupp, R., et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association. 314, 2535-2543 (2015).
- Stupp, R., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. he Journal of the American Medical Association. 318, 2306-2316 (2017).
- Wong, E. T., Lok, E., Swanson, K. D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: a preliminary observation. Cancer Medicine. 4, 383-391 (2015).
- Dubinski, D., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology. 137, 503-510 (2018).
- Pitter, K. L., et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain: A Journal of Neurology. 139, 1458-1471 (2016).
- Chitadze, G., et al. In-depth immunophenotyping of patients with glioblastoma multiforme: Impact of steroid treatment. Oncoimmunology. 6, e1358839 (2017).
- Silginer, M., Weller, M., Stupp, R., Roth, P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death, Disease. 8, e2753 (2017).
- Karanam, N. K., et al. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death & Disease. 8, e2711 (2017).
- Korshoej, A. R., et al. Enhancing Predicted Efficacy of Tumor Treating Fields Therapy of Glioblastoma Using Targeted Surgical Craniectomy: A Computer Modeling Study. PLoS ONE. 11, e0164051 (2016).
- Litofsky, N. S., Resnick, A. G. The relationships between depression and brain tumors. Journal of Neuro-Oncology. 94, 153-161 (2009).
- Litofsky, N. S., et al. Depression in patients with high-grade glioma: results of the Glioma Outcomes Project. Neurosurgery. 54, discussion 366-367 358-366 (2004).
- Mainio, A., et al. Depression in relation to survival among neurosurgical patients with a primary brain tumor: a 5-year follow-up study. Neurosurgery. 56, discussion 1241-1242 1234-1241 (2005).
- Giladi, M., et al. Mitotic disruption and reduced clonogenicity of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo by tumor treating fields. Pancreatology. 14, 54-63 (2014).
- Voloshin, T., et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo. International Journal of Cancer. 139, 2850-2858 (2016).
- Giladi, M., et al. Alternating Electric Fields (Tumor-Treating Fields Therapy) Can Improve Chemotherapy Treatment Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer Both In vitro and In vivo. Seminars in Oncology. 41, S35-S41 (2014).
