Summary
Un modello murino di ischemia-riperfusione cerebrale è istituito per studiare la patofisiologia del colpo. Abbiamo distalmente legare l'arteria cerebrale centrale di destra e l'arteria carotica comune di destra e ripristinare il flusso sanguigno dopo 10 o 40 min di ischemia.
Abstract
In questo studio, un modello di topo di occlusione dell'arteria cerebrale centrale (MCA) è impiegato per studiare il ischemia-riperfusione cerebrale. Un modello del topo riproducibili e affidabili è utile per studiare la fisiopatologia dell'ischemia-riperfusione cerebrale e determinazione potenziali strategie terapeutiche per i pazienti con ictus. Variazioni nell'anatomia del circolo di Willis di C57BL/6 topi colpisce il loro volume di infarto dopo lesione cerebrale indotta da ischemia. Gli studi hanno indicato che l'occlusione distale del MCA (MCAO) possa superare questo problema e sfociare in una dimensione di infarto stabile. In questo studio, stabiliamo un modello murino di occlusione del due-vaso di ischemia-riperfusione cerebrale mediante l'interruzione del flusso sanguigno per la MCA giusto. Abbiamo distalmente legare la MCA destra e dell'arteria carotica comune di destra (CCA) e ripristinare il flusso sanguigno dopo un certo periodo di ischemia. Questa lesione di ischemia-riperfusione induce un infarto di dimensione stabile ed un deficit comportamento. Cellule del sistema immunitarie periferico infiltrano cervello ischemico entro il periodo di infiltrazione 24h. Inoltre, la perdita di un neurone nella zona corticale è minore per un periodo più lungo di riperfusione. Pertanto, questo modello di occlusione del due-vaso è adatto per indagare la risposta immunitaria ed il recupero di un neurone durante il periodo di riperfusione dopo ischemia cerebrale.
Introduction
Modello del topo di ischemia-riperfusione cerebrale è uno degli approcci sperimentali più ampiamente usati per studiare la fisiopatologia della indotta da ischemia cerebrale lesioni1. Perché l'ischemia-riperfusione cerebrale attiva il sistema immunitario periferico, le cellule immuni periferiche infiltrano nel cervello ischemico e causano danno neuronale2. Così, un modello del mouse affidabile e riproducibile che imita ischemia-riperfusione cerebrale è necessaria per capire la patofisiologia del colpo.
I topi C57BL/6J (B6) sono il ceppo più comunemente utilizzato negli esperimenti di corsa perché essi possono facilmente essere geneticamente manipolati. Sono disponibili due modelli comuni di MCAO/riperfusione che imitano la condizione di ischemia-riperfusione cerebrale. Il primo è il modello del filamento intraluminal di MCAO prossimale, dove un filamento di silicio è impiegato per via intravascolare occludere il flusso di sangue nel MCA; il filamento d'occlusione viene successivamente rimosso per ripristinare il flusso di sangue3. Una durata breve occlusione si traduce in una lesione della regione subcortical, mentre una più lunga durata di occlusione provoca infarti nelle zone corticali e subcortical. Il secondo modello è il modello di legatura di MCAO distale, che coinvolge extravascular legatura del MCA e CCA per ridurre il flusso di sangue attraverso la MCA, dopo che il flusso sanguigno è ripristinato attraverso la rimozione della sutura e aneurysm clip4. In questo modello, un infarto è causato nelle aree corticali, e il tasso di mortalità è basso. Poiché la legatura del modello MCAO/riperfusione richiede craniectomy per esporre il sito del MCA distale, il sito può essere facilmente confermato e che esamina se il flusso di sangue nel MCA distale è interrotta durante la procedura è semplice.
B6 topi mostrano notevoli variazioni nell'anatomia del loro cerchio di Willis; Questo potrebbe influenzare il volume di infarto dopo ischemia-riperfusione cerebrale5,6,7. Attualmente, questo problema può essere superato attraverso la legatura del distale MCA8. In questo studio, si stabilisce un metodo per occludendo il flusso di sangue MCA e abilitazione riperfusione dopo un predeterminato periodo di ischemia. Occlusione del due-vaso del modello di ischemia-riperfusione cerebrale induce ischemia transitoria del territorio attraverso la legatura del MCA distale di destra e destra CCA, MCA con flusso sanguigno ripristinato dopo un certo periodo di ischemia. Questo modello MCAO/riperfusione induce un infarto di dimensione stabile, una massa di cervello-infiltrazione di cellule immunitarie nel cervello ischemico e un deficit comportamento dopo ischemia-riperfusione cerebrale4.
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Protocol
Le commissioni di utilizzo di Academia Sinica e Taipei Medical University e istituzionale cura degli animali approvato questo protocollo per l'uso di animali da esperimento.
1. modello MCAO/riperfusione
- Fornire i topi con libero accesso all'acqua e chow fino a quando l'intervento chirurgico.
- Autoclave la chirurgica degli strumenti e igienizzare il tavolo operatorio e attrezzature utilizzando etanolo al 70%. Indossare una mascherina chirurgica e guanti sterili. Utilizzare uno sterilizzatore a secco perlina per sterilizzare gli strumenti chirurgici se gli ambulatori multipli del mouse saranno condotta in un esperimento.
- Anestetizzare un mouse a 12-week-old 8 (massa: 25 – 30 g) utilizzando 0,8% cloralio idrato, tramite un'iniezione intraperitoneale. Assicurarsi che il mouse anestetizzato non hanno un riflesso pedale (come testate utilizzando un pizzico di punta costante) dopo l'amputate.
- Usare pomata veterinario per prevenire la secchezza dell'occhio per il mouse mentre è sotto anestesia.
- Utilizzare un sistema di pressione sanguigna non invasiva per monitorare la pressione sanguigna del mouse.
- Utilizzare un sistema di monitoraggio fisiologico per controllare la propria temperatura rettale e gas del sangue arterioso. Mantenere la temperatura corporea a 36,5 ± 0,5 ° C.
- Iniettare per via sottocutanea il mouse con un antibiotico profilattico (25 mg/kg cefazolina)8.
- Posizionare il mouse nella posizione supina il termoforo.
- Utilizzare tagliatori elettrici per esporre la pelle dalla rasatura pelliccia del mouse sulla regione ventrale del collo, così come nella regione tra l'occhio destro e l'orecchio destro.
- Usare crema epilatoria per cancellare la pelliccia dal corpo del mouse e disinfettare il sito chirurgico alternando scrbus con povidione-iodio ed etanolo al 70%.
- Usare forbici iris per tagliare un'incisione di 1 cm di lunghezza del midline al collo.
- Utilizzare pinze iris attentamente dissezionare il CCA libero dai nervi vago senza causare danni fisici.
- Utilizzare punti di sutura seta 5-0 per isolare il CCA.
- Fare un'incisione di 0,3 cm nel cuoio capelluto a metà tra l'occhio destro e l'orecchio destro.
- Utilizzare MICROFORBICE per tagliare il muscolo di temporalis per esporre l'osso zigomatico e squamosa.
- Sotto un microscopio per dissezione stereo, è possibile utilizzare un microdrill per creare un foro di diametro di mm 2 direttamente sopra la MCA distale di destra.
- Legare il tronco di destra distale MCA utilizzando una sutura 10 / 0.
- Occludere il CCA di destra utilizzando una clip di aneurysm nontraumatic.
- Dopo 10 o 40 min di ischemia, rimuovere la clip per aneurisma e sutura per ripristinare il flusso sanguigno alla MCA e CCA.
- Utilizzare una clip di sutura per sigillare l'incisione cutanea sulla testa.
- Sigillare le incisioni della pelle cervicale utilizzando una singola sutura seguita da chiusura della pelle del collo con sutura o fiocco9.
- Iniettare per via sottocutanea buprenorfina (0,1 mg/kg) per dolore sollievo9.
- Mantenere la temperatura corporea del mouse a 36,5 ± 0,5 ° C il termocuscino finché non ha completamente recuperato dalla anestesia. Non restituire l'animale che ha subito un intervento chirurgico per la compagnia di altri animali, finché non ha completamente recuperato. Non lasciare incustodito l'animale fino a quando non riprende conoscenza sufficiente.
- Posizionare il mouse nella gabbia in autoclave in modo che può liberamente accedere acqua e chow dopo completamente ha recuperato.
2. colorazione con cloruro di 2, 3,5-triphenyltetrazolium
- Anestetizzare il mouse con 0,8% cloralio idrato tramite un'iniezione intraperitoneale.
- Usare le forbici operative per decapitare l'animale.
- Esporre il cranio utilizzando forbici iris per fare un'incisione nella pelle della testa.
- Usare le forbici operative per tagliare l'anteriore dell'osso frontale.
- Usare forbici iris per tagliare il cranio lungo la sutura sagittale.
- Utilizzare una Pinza ossivora osso per scostare il frontale e l'osso parietale ed esporre il cervello.
- Utilizzare pinze di iris per sezionare il cervello.
- Utilizzare una matrice di cervello di topo e lame di rasoio per ottenere fette coronali di 2 mm.
- Macchia le fette di cervello per 10 min a 37 ° C con 2% 2, 3,5-triphenyltetrazolium cloruro (TTC) in 1x tampone fosfato salino.
- Sciacquare il cervello 2 x con formalina al 10%.
- Difficoltà il cervello in formalina al 10% a temperatura ambiente per 24 h.
3. misurazione della dimensione di infarto
- Organizzare le sezioni su uno scivolo di plastica pulito e orientare le sezioni da rostral alla caudale.
- Eseguire la scansione della diapositiva utilizzando uno scanner. Posizionare un righello metrico e assicurarsi che è visibile nell'immagine scansionata. Capovolgere la diapositiva e scansione lato inverso.
- Calcolare l'area di infarto di ogni sezione utilizzando il software ImageJ.
- Aprire il file di immagine e impostare la scala per l'immagine.
- Utilizzare selezione a mano libera per selezionare l'area di infarto.
- Utilizzare le aree di interesse (ROI) manager per misurare l'area di interesse.
- Sommare le aree di infarto per ogni sezione e moltiplicare il risultato per lo spessore di sezione per stimare il volume di infarto totale.
4. elaborazione statistica
- Utilizzare GraphPad Prism 6 per determinare la significatività statistica con di Student t-test.
Nota: Le barre di errore nei grafici bar rappresentano errori standard della media (SEMs). - Uso G * potenza 3,1 per calcolare la dimensione del campione adeguata ed eseguire un analisi di potenza di10.
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Representative Results
Questa procedura MCAO/riperfusione prodotto un infarto corticale nelle vicinanze del MCA giusto e ha causato un deficit comportamento. Diversi gradi di volume di infarto indotto da ischemia (Figura 1AB) e la perdita di un neurone (Figura 1D) sono stati creati nella corteccia cerebrale di zona MCA a destra attraverso un aumento nella durata di legatura. Questo MCAO/riperfusione diminuita attività locomotrice dell'animale a 48 h dopo la riperfusione/MCAO (Figura 2). Una massa di cellule immunitarie periferiche (cellule CD45alta ) infiltrato anche cervello ischemico (emisfero ipsilateral) dopo ischemia-riperfusione cerebrale (Figura 3). Inoltre, abbiamo confrontato questo modello di occlusione del due-vaso con il modello MCAO e scoperto che i volumi di infarto di questi due modelli non erano significativamente differenti (Figura 4). Il tasso di mortalità era basso (< 5%) nel modello del topo di occlusione del due-vaso di ischemia-riperfusione cerebrale. Abbiamo escluso i topi da ulteriori analisi se eccessivo sanguinamento aveva accaduto durante l'intervento chirurgico. Quando le procedure chirurgiche sono state seguite correttamente, il tasso di esclusione degli animali a causa di eccessivo sanguinamento da craniectomy o MCA era inferiore al 15%. L'occlusione del MCA destra o CCA da solo non ha causato l'infarto.
Figura 1: il volume di infarto e perdita di un neurone sono correlati positivamente con la lunghezza dell'occlusione del vaso. (A) il rappresentante TTC macchie di fette del cervello dai topi, 24 h dopo MCAO/riperfusione. La durata della MCAO era 10 o 40 min dati riportati sono rappresentativi di tre esperimenti indipendenti. (B) quantificazione del volume di infarto. Le barre di errore rappresentano SEMs; n = 8; p < 0.05. (C), l'espressione di MAP2 in B6 cervelli a 24 h dopo MCAO/riperfusione è stato determinato usando immunohistochemistry. MAP2-negativi aree sono racchiusi da una linea tratteggiata nell'immagine rappresentativa di MAP2 macchiatura della sezione del cervello. (D) quantificazione della zona negativa MAP2. MAP2-negativi zona (%) = zona ipsilateral MAP2-negativi / controlaterale emisfero x 100; n = 3; * p < 0.05.
Figura 2: attività locomotrice è diminuito dopo ischemia-riperfusione cerebrale. (A) attività locomotrice è stata analizzata 48h dopo MCAO/riperfusione. La durata della MCAO era 40 min. I dati sono stati registrati per 60 min in un'analisi di campo aperto. Distanze di rilevamento di topi sono stati analizzati utilizzando CleverSys TopScan 1.0. Il gruppo di controllo sham era composto di topi che avevano subito l'ambulatorio senza l'occlusione del MCA o CCA. (B) quantificazione della distanza spostata la falsità e i topi MCAO/riperfusione. I dati sono presentati come media ± SEM; n = 7; p < 0.05. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: cellule del sistema immunitarie periferico infiltrano nel emisfero ischemico dopo ischemia-riperfusione cerebrale. (A) cervello-infiltrating cellule immuni (cellule CD45alta ) nell'emisfero ipsilaterale e controlaterale, a 24 h dopo la MCAO/riperfusione, sono state analizzate tramite flusso cytometry. L'isolamento delle cellule immunitarie del cervello-infiltrazione è stato descritto in un precedente studio4. La durata della MCAO era 40 min (B) la quantificazione delle cellule immunitarie del cervello-infiltrazione nell'emisfero ipsilaterale e controlaterale, a 24 h dopo MCAO/riperfusione. I dati sono presentati come media ± SEM; n = 4; p < 0.05.
Figura 4: il volume di infarto non è diverso tra lesioni MCAO - e indotta da MCAO/riperfusione. (A) il rappresentante TTC macchie di fette del cervello dai topi, 24 h dopo la MCAO. Nel gruppo sperimentale di MCAO, la MCA giusta è stata troncata definitivamente utilizzando un cauterizzatore di nave, mentre il destro CCA transitoriamente è stato legato per 40 min. Nel gruppo sperimentale di MCAO/riperfusione (MCAO/Rep), la procedura era come descritto nella sezione 1 del protocollo. La durata della MCAO era 40 min (B) quantificazione del volume di infarto. I dati sono presentati come media ± SEM; n = 7.
Tabella 1: confronto tra il volume di infarto e variabilità da diversi esperimenti. Il volume di infarto è stato determinato a 24 h dopo la riperfusione/MCAO da tre esperimenti indipendenti. La durata della MCAO era 40 min. SD = deviazione standard; n = numero di topi usati per esperimento.
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Discussion
Il modello di mouse MCAO/riperfusione è un modello animale comunemente impiegato per imitare l'ischemia transitoria in esseri umani. Questo modello animale può essere applicato ai ceppi di topi transgenici e knockout per studiare la patofisiologia del colpo. Diversi passaggi nel protocollo sono particolarmente critiche. (1) il microdrill deve essere utilizzato con attenzione quando si crea un buco nel cranio, con azione inappropriati facilmente causando sanguinamento da MCA. (2) la MCA non deve essere danneggiato e lo spurgo deve essere evitato prima e dopo la procedura di legatura. Danni per la MCA influisce sul livello di riperfusione nel cervello ischemico7. La condizione di riperfusione MCA deve essere controllata dopo la MCAO. L'occlusione e il ripristino di flusso sanguigno per la MCA possono essere analizzati utilizzando un laser Doppler. (3) il CCA non dovrebbe sanguinare durante l'isolamento di CCA. (4) il nervo vago non devono essere danneggiato durante l'isolamento di CCA, perché questo potrebbe aumentare la dimensione di infarto e la probabilità di mortalità. (5) la temperatura del corpo del mouse dovrebbe essere mantenuta a 36,5 ± 0,5 ° C. Ipertermia aumenta la dimensione di infarto e la probabilità di mortalità11. Ipotermia riduce il volume di infarto dopo ischemia cerebrale12.
Il significato di questo modello MCAO/riperfusione è che può creare gli infarti corticali altamente riproducibili e deficit comportamentistici4. Rispetto ai diversi modelli MCAO, quali l'ipossia ischemica (H / ho) modello del colpo come descritto in un precedente studio8, questo modello di occlusione del due-vaso induce una variabilità relativamente piccola nel volume di infarto (il coefficiente di variazione hanno variato da 0,11-0,17) (tabella 1). Modelli di ictus alternativo, ad esempio il modello del filamento intraluminal, potrebbero comportare un volume di infarto imprevedibile a causa dello stato incerto della condizione l'occlusione e la riperfusione dopo chirurgia13. Confrontato con il modello (legatura del diritto MCA e CCAs destro e sinistro) di MCAO tre-vaso14, il modello proposto prevede la legatura dei vasi solo due (il MCA destra e destra CCA) per realizzare l'ischemia cerebrale. Di conseguenza, un tempo più breve di chirurgia è necessario che nel modello di MCAO tre-vaso. Il limite principale di questo modello MCAO/riperfusione è che richiede craniectomy per eseguire la legatura MCA. Uno studio ha indicato che il craniotomy provoca cambiamenti trascrizionale nel cervello15. Di conseguenza, un controllo sham è necessaria per determinare gli effetti di MCAO/riperfusione sull'espressione genica.
Perdita di un neurone nella zona corticale è minore quando è impiegata una durata più lunga di riperfusione. Studi hanno dimostrato che la zona di MAP2-negativo è più piccola dopo 7 giorni di riperfusione, rispetto ai 2 giorni di riperfusione4,16. Tuttavia, questo effetto di recupero è improbabile in un cervello con ischemia indotta da un modello di monofilamento intraluminal di MCAO17,18. Inoltre, il modello di monofilamento intraluminal di MCAO può sostenere la dimensione di infarto per almeno 7 giorni.
I topi B6 hanno vasto collateralization fra l'arteria cerebrale anteriore e la MCA19. Quando abbiamo troncato definitivamente la MCA nel cervello ischemico, abbiamo trovato che il volume di infarto non era significativamente differente dai topi con un MCA reperfused a 24 h dopo MCAO (Figura 4). Di conseguenza, suggeriamo che il flusso di sangue da collaterals dell'arteria cerebrale anteriore potrebbe compensare gli effetti di ischemia del territorio MCA quando il MCA distale è occlusa permanentemente.
In questo studio, il modello MCAO/riperfusione del due-vaso creato un'ischemia-riperfusione e causato le cellule immuni periferiche di infiltrarsi nel cervello ischemico. Questo modello può essere impiegato per studiare l'interazione tra il cervello e il sistema immunitario. Inoltre, può essere utilizzato per testare il potenziale neuroprotectants o droghe che modulano la risposta immunitaria dopo ischemia-riperfusione cerebrale.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla a rivelare.
Acknowledgments
Questo lavoro è stato supportato dal Ministero della scienza e tecnologia, Taiwan (più 106-2320-B-038-024, più 105-2221-E-038-007-MY3 e più 104-2320-B-424-001) e Taipei Medical University Hospital (107TMUH-SP-01). Questo manoscritto è stato modificato da Wallace accademico Editing.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bone rongeur | Diener | Friedman | |
| Buprenorphine | Sigma | B-044 | |
| Cefazolin | Sigma | 1097603 | |
| Chloral hydrate | Sigma | C8383 | |
| Dissection microscope | Nikon | SMZ-745 | |
| Electric clippers | Petpro | ||
| 10% formalin | Sigma | F5304 | |
| Germinator dry bead sterilizer | Braintree Scientific | ||
| Iris Forceps | Karl Klappenecker | 10 cm | |
| Iris Scissors | Diener | 9 cm | |
| Iris Scissors STR | Karl Klappenecker | 11 cm | |
| Microdrill | Stoelting | FOREEDOM K.1070 | |
| Micro-scissors-Vannas | HEISS | H-4240 | blade 7mm, 8 cm |
| Mouse brain matrix | World Precision Instruments | ||
| Non-invasive blood pressure system | Muromachi | MK-2000ST | |
| Operating Scissors STR | Karl Klappenecker | 14 cm | |
| Physiological Monitoring System | Harvard Apparatus | ||
| Razor blades | Ever-Ready | ||
| Stoelting Rodent Warmers | Stoelting | 53810 | Heating pad |
| Suture clip | Stoelting | ||
| Tweezers | IDEALTEK | No.3 | |
| Vetbond | 3M | 15672 | Surgical glue |
| 10-0 suture | UNIK | NT0410 | |
| 2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride | Sigma | T8877 |
References
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