Summary
我们引入了一种半自动方案，用于大脑结构的形状分析，包括使用开放软件进行图像分割，以及使用自动建模包进行进一步组式形状分析。在这里，我们演示了3D形状分析协议的每一步，其中海马分割从大脑MR图像。
Abstract
大脑结构的统计形状分析被用来研究其结构变化与病理过程之间的关系。我们开发了一个软件包，用于准确和可靠的形状建模和基于组的分析。在这里，我们介绍了一个用于形状分析的管道，从单个三维形状建模到定量组形状分析。我们还使用开放式软件包描述了预处理和分段步骤。这个实用的指南将帮助研究人员在大脑结构的3D形状分析中节省时间和精力。
Introduction
大脑结构的形状分析已成为研究其形态变化在病理过程中，如神经退行性疾病和老化1的首选工具。需要采用各种计算方法，1）从医学图像中准确划定目标结构的边界，2）以3D曲面网格的形式重建目标形状;3）通过形状参数化或曲面配准在单个形状模型中构建主体间对应关系，4）定量评估个人或群体之间的区域形状差异。在过去的几年中，许多方法已经引入神经成像研究，每个这些步骤。然而，尽管该领域取得了显著进展，但目前没有多少框架适用于研究。在本文中，我们使用自定义的形状建模工具和公开提供的图像分割工具描述大脑结构形状分析的每个步骤。
在这里，我们演示了大脑结构的形状分析框架，通过左右海马的形状分析使用成人对照和阿尔茨海默病患者的数据集。海马的萎缩被认为是神经退行性疾病2、3、4中的关键成像生物标志物。在我们的形状分析框架中，我们采用了目标结构的模板模型和形状建模过程中的模板到图像可变形的配准。模板模型对总体中目标结构的一般形状特征进行编码，并且它还提供了一个基线，用于通过各个模型与模板模型的传递关系量化各个模型之间的形状差异。在模板到图像的配准中，我们开发了一种拉普拉克表面变形方法，将模板模型与单个图像中的目标结构拟合，同时最大限度地减少模板模型5、6、7中点分布的失真。最近关于认知老化8、早期发现轻度认知障碍9的神经成像研究验证了该框架的可行性和鲁棒性，并探讨了大脑结构变化与皮质醇水平10之间的关联。这种方法将使得在进一步的神经成像研究中更容易使用形状建模和分析方法。
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Protocol
脑MR图像是根据当地机构审查委员会和道德委员会批准的协议获得的。
注：形状建模和分析工具可从 NITRC 存储库下载：https://www.nitrc.org/projects/dtmframework/。GUI 软件 （DTMModeling.exe） 可在提取后执行。 参见图 1。
1. 大脑 MR 图像分割
- 获取单个受试者的大脑 MR 图像和大脑分割面具。
注：通常，我们获取T1加权MR图像，用于大脑结构分析。我们假设MR图像是预先处理梯度非线性校正和强度不均匀校正使用N311，改进的N3方法12，或FSL-FAST13。表1列出了一些用于自动分割人脑结构的可自由工具。 - 手动更正分段结果。
注：表2列出了支持手动分段的开放式GUI软件。大脑结构的手动分割协议可以在这里找到14，15，16。关于海马人工分割的视频指南在这里17。我们将在下一节中描述海马分割的协议。- 使用"打开文件"菜单打开 T1 加权 MRI 和自动分段结果。
- 通过单击窗口菜单加载分段插件|显示 |分段.
- 使用分段插件中的"添加、减法和修正"工具更正分段掩码。
- 使用保存菜单以 Nifti 格式保存更正的分段蒙版。
2. 希波营地分割的手动编辑
注：我们引入了一种使用基于MITK工作台的GUI建模软件手动编辑大脑分段的协议（http://www.mitk.org/）。MITK 工作台为手动和自动分割以及医疗图像可视化提供各种功能。我们演示了左右海马的手动编辑过程。手动编辑18的步骤自动海马分割的结果如下。
- 使用 MITK 工作台软件打开 T1 加权 MR 图像和自动海马分割的结果。
- 单击菜单窗口，在 MITK 工作台中加载分段插件|显示视图 |分段.
- 单击显示窗口右上角显示的右侧图标，选择日冕视图。
- 在日冕视图中编辑每个海马的二进制面膜（即左侧和右侧），从海马头到身体，如下所示。
- 滚动整个卷，直到找到 uncus。在海马面具中包括未出现的地方。
- 使用"分割"插件中的"添加和减去"功能，在 uncus 消退后编辑海马身体的面具。
- 继续编辑海马面具，直到找到海马尾巴。当丘拉的脉冲核退去优于海马时，星体出现。
- 完成编辑海马区最后一个日冕片，其中整个食肉的长度可见，但还没有连续与水准的库罗苏姆的硒。
注：脑脊液 （CSF） 空间可以包含在海马区域。CSF 空间可以使用 MITK 工作台的分段插件中的"减法"工具从海马面罩中删除。它可能更容易完全定义海马区域，然后通过所有冠状切片从海马头到尾的删除CSF空间。 - 遵循相同的过程来编辑两个海马的二进制面具。
注：MITK工作台中分段插件的添加、减法和修正工具可用于手动编辑。修正工具通过根据用户输入和分段掩码执行加减法，无需额外选择刀具，轻松处理分段掩码中的小错误。
- 使用 MITK 工作台软件中的"保存"菜单，以 Nifti 格式（nii 或 nii.gz）保存左和右海马的二进制掩码。
注：左海马和右海马的二元面具应单独保存，以用于后续海马形状模型步骤。
3. 组模板构造
注：对所有主体进行分割和手动编辑后，单个形状建模需要目标结构的模板模型。我们从人口的平均二进制掩码构建模板模型，该模型使用 MITK 工作台中的"ShapeModel"插件获取。使用GUI软件构建模板模型的步骤如下。
- 使用菜单功能加载形状建模插件：窗口 |显示视图 |形状建模。
- 单击Shape 建模插件中的"打开目录"按钮，打开包含研究总体二进制掩码的目录。
- 单击"形状建模"插件中的模板构造按钮。
- 检查平均形状网格，并使用保存菜单将其保存为立体光刻 （STL） 格式。
4. 个人形状重建
注：在此步骤中，我们使用"形状建模"插件中的"开始形状建模"按钮为各个主体执行形状建模。我们在表3中列出了这个插件的软件参数。有关每个参数的详细说明可在此处找到5。使用 GUI 软件进行单个形状重建的步骤如下。
- 使用"打开文件"菜单加载 T1 加权 MR 图像及其分段掩码。
注：我们使用 T1 加权 MR 图像进行视觉验证。 - 检查 ShapeModeling 插件中的建模参数，并在必要时进行修改。
注：如果模板模型未变形或模板模型与图像边界之间的距离较大，建议增加边界搜索范围。如果发现一些几何变形，使用步骤 0.5 增加 maxAlpha 和 minAlpha 将有助于解决此问题。在分段掩码中检查目标对象的体素强度非常重要。如果值不是 1，则应相应地更改强度参数。 - 单击"形状建模"按钮以运行形状建模过程，并在 MITK 工作台的 3D 视图中检查结果。
- 当模板模型未紧密拟合到图像边界时，重复步骤 4.2 和 4.3。
注：模板模型在 MITK 工作台的下垂、日冕、轴向和 3D 视图中使用分段掩码进行可视化。当模板模型和图像边界之间的距离小于最小体素大小的十分之一的阈值时，模板表面不会变形。 - 使用 MITK 框架中的"保存"菜单，以立体光刻 （STL） 格式保存建模结果。
5. 按组进行形状规范化和形状差测量
注：在此步骤中，我们将各个形状模型与模板模型对齐，并计算模板模型和单个形状模型之间相应顶点之间的点状形状变形。形状畸形测量的步骤如下。
- 在 MITK 工作台的数据管理器中选择主题的形状模型。
注：用户可以为畸形测量选择多个型号。 - 通过单击"形状建模"插件中的"测量"按钮执行畸形测量。
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Representative Results
这里描述的形状建模过程已用于各种神经成像研究老化6，8，10和阿尔茨海默氏病5，9。特别是，这种形状建模方法在海马区654名受试者8人的形状分析中显示了其准确性和敏感性。对软件和公开可用的软件，ShapeWork，LDDMM-TI和SPHARM-PDM的定量分析，可以在这里找到5。我们在表1、表2和表4中描述了许多开放工具，从MR图像预处理到大脑分割。
图 2是使用目标结构的模板模型的形状建模框架的图表。模板模型表示总体中大脑结构的一般形状特征。图3显示了海马模板模型对个体形状重建的变形。该方法可引起模板模型大到小比例变形，在还原单个形状特征的同时，最大程度地减少其点分布的失真。图 4显示了两个主题及其分割蒙版的重建形状模型。图 5显示了与单个形状模型对齐的单个形状模型、其平均模型以及形状差异矢量。图 6显示了两个组具有小和大脑组织体积 （BTV） 的平均形状畸形图，投影到平均模型中。我们选择了BTV大于或小于51个受试者5个健康老龄化人口平均值的标准偏差的受试者。两组的形状畸形图在相应区域呈现海马形状差异的相反模式。
图1：用于形状建模和分析的GUI软件。请点击此处查看此图的较大版本。
图 2：使用大脑结构模板模型进行形状建模的步骤。请点击此处查看此图的较大版本。
图 3：用于单个形状重建的模板模型（橙色）的变形。颜色贴图 = 顶点变形幅度 （mm）。请点击此处查看此图的较大版本。
图4：海马区个体形状建模示例。请点击此处查看此图的较大版本。
图 5：将单个形状模型、其平均模型以及具有单个形状模型的形状差异矢量对齐。左 = 对齐的单个形状模型（白色）及其平均模型（蓝色）。右 = 平均模型和单个模型之间的按点形状差异矢量。请点击此处查看此图的较大版本。
图6：健康老龄化人群中脑组织体积小和大的两组的平均形状畸形（小于或大于总体平均值的一个标准偏差）。请点击此处查看此图的较大版本。
| 名字 | 描述 | 系统 | 组织 | 链接 |
| 艾尔文 | 侧心室分割 | Linux | 伦敦国王学院 | https://www.nitrc.org/projects/alvin_lv/ |
| 第一 | FSL中的皮下结构分割 | Linux， Mac | 牛津大学 | https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FIRST |
| 快速 | 组织分类工具，可校正空间强度变化 | Linux， Mac | 牛津大学 | https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FAST |
| 自由冲浪 | 体素全脑分割 | Linux， Mac | 阿蒂努拉·马蒂诺斯生物医学成像中心，MGH | https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ |
| 托德斯-克鲁斯 | 自动脑部分割工具 | Linux， Mac | 约翰霍普金斯大学 | https://www.nitrc.org/projects/toads-cruise |
| 尼夫蒂塞格 | 自动脑组织分类工具 | Linux， Mac | 伦敦国王学院 | https://github.com/KCL-BMEIS/NiftySeg |
| 脑套件 PVC 工具 | 脑组织分类工具在脑套件包 | 视窗、 Linux、 Mac | 南加州大学 | http://brainsuite.org/ |
表1：广泛用于大脑结构自动分割的开放软件列表。
| 名字 | 描述 | 系统 | 组织 | 链接 |
| 麻省理工学院 | 提供半自动（例如区域增长和分水岭阈值）和手动图像分割插件的 GUI 软件 | 视窗、 Linux、 Mac | 德国癌症研究中心 | http://mitk.org/wiki/MITK |
| 3D 切片机 | 用于医疗图像处理和三维可视化的 GUI 软件。3D 切片器中的分段编辑器是手动分段的模块 | 视窗、 Linux、 Mac | 布里格姆和妇女 医院公司 |
https://www.slicer.org/ |
| ITK-快照 | 用于半自动（主动轮廓法）和手动分段的 GUI 软件 | 视窗、 Linux、 Mac | 宾夕法尼亚大学和犹他大学 | http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php |
| 吉米亚斯 | 用于生物医学图像计算的GUI软件。支持手动分段插件。 | 视窗， Linux | 谢菲尔德大学 | http://www.gimias.org/ |
| 核磁共振 | 适用于 NIFIT 格式图像查看器的 GUI 软件。它还支持卷渲染、ROI 区域绘制和统计工具 | 视窗、 Linux、 Mac | 南卡罗来纳大学 | http://people.cas.sc.edu/rorden/mricron/index.html |
| 芒果 | 支持表面可视化、ROI 编辑和图像分析的多平台图像查看器 | 视窗、 Linux、 Mac | 德克萨斯大学卫生系 | http://ric.uthscsa.edu/mango/index.html |
表 2：用于手动分段和可视化的开放软件列表。
| 参数 | 描述 |
| --明阿尔法 | 保留模板模型的拉拉西亚坐标的内力最小权重（默认值：1.0） |
| --最大阿尔法 | 保持模板模型的拉拉西亚坐标的内力的最大重量（默认值：5.0） |
| --阈值阿尔法 | 阈值参数，在模板变形期间逐渐减小 alpha 权重（默认值：0.01） |
| --明林 | 最小邻域级别（默认：1） |
| --最大环 | 最大邻域级别（默认：3） |
| --边缘 | 外力的权重参数（默认值：0.1） |
| -- 强度 | 分段掩码中目标结构的体素值 |
| --范围 | 边界搜索范围（默认值：5.0） |
| --init | 使用迭代最近算法（默认值：1（true））的模板模型初始化 |
表 3：单个形状重建的参数。
| 名字 | 描述 | 系统 | 组织 | 链接 |
| MINC N3 | 非参数非均匀化规范化 （N3） 方法 | Linux， Mac | 麦吉尔大学 | https://www.nitrc.org/projects/nu_correct |
| ANTs N4偏置校正 | N4ITK：高级规范化工具 （ANT） 软件包中改进的 N3 方法 | 视窗、 Linux、 Mac | 宾夕法尼亚大学 | https://sourceforge.net/projects/advants/ |
| 骷髅剥离工具套件 | 使用基于水平集的融合方法的骷髅剥离工具 | Matlab | 北卡罗来纳大学 | https://www.nitrc.org/projects/skulltoolkit |
| 罗伯斯 | 使用脑表面贴合方法的骷髅剥离工具 | Linux， Mac | 加州大学洛杉矶分校 | https://www.nitrc.org/projects/robex/ |
| FSL BET | 骷髅剥离工具在FSL帕卡公斤 | Linux， Mac， 视窗 | 牛津大学 | https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/BET |
| 脑套件 bse 工具 | 头骨剥离工具在脑套房pacakge | 视窗、 Linux、 Mac | 南加州大学 | http://brainsuite.org/processing/surfaceextraction/bse/ |
表4：广泛用于脑MR预处理和颅骨剥离的开放软件列表。
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Discussion
总之，我们描述了大脑结构形状分析的软件管道，包括（1）使用开放工具进行MR图像分割（2）使用可变形模板模型进行个体形状重建，以及（3）定量形状差异通过与模板模型的传递形状对应进行测量。在错误发现率（FDR）校正下进行统计分析，以调查与神经病理过程相关的大脑结构形态变化的意义。
我们的建模管道内部使用内部工具从主题图像构建模板模型。模板构造的步骤如下：（i） 通过主题图像的迭代对齐来计算组平均掩码，该对象图像与每次迭代时演化的平均图像。（ii） 使用行进立方体方法20从平均蒙版生成 3D 曲面网格。（iii） 使用 ACVD 工具（https://www.creatis.insa-lyon.fr/site/en/acvd.html） 使用网格重采样曲面网格。模板模型的数量可以在 ShapeModel 插件中设置。
单个形状重建基于渐进模板变形方法。此方法允许从大到小比例变形，以尽量减少模板模型的几何变形，同时通过将模板模型传播到图像边界来还原单个形状细节。变形方法仅限于具有球面拓扑的结构。针对这一限制，我们在脑第三心室的形状建模中引入了结构特定的约束，脑间粘附6有一个洞。但是，我们的软件的当前版本不支持特定于结构的约束。
个性化形状模型使用通用 Procrustes 算法19在公共空间对齐。在这里，我们使用相似性变换（各向尺度、平移和旋转）进行形状模型规范化。局部形状差异由单个曲面模型的相应顶点与其均值形状模型之间的位移矢量确定。每个顶点的形状畸形计算为投影到均值模型的顶点法线上的置换矢量的带符号欧几里得规范。统计形状分析的详细步骤可以在这里找到5。
对于形状建模的精度评估，我们使用 3 个指标：骰子系数、平均距离和豪斯多夫距离。Dice 系数表示重建模型和目标分段蒙版之间的体积重叠。平均距离是它们之间的平均距离，而豪斯多夫距离是它们之间的最大距离。较低的距离和较高的骰子系数表示精度更高。对于海马研究5，骰子系数为0.85-0.9，平均距离约为0.3毫米，豪斯多夫距离为2毫米。但是，这些结果取决于目标结构的体积和形状详细信息。体积差和表面粗糙度可作为精度和形状质量的指标5。
为便于使用，我们还将 Matlab 脚本一起分发，用于生成列表文件和为每个步骤运行命令行工具。目前，我们已经在 Linux、MacOS 和 Windows 中测试了这些工具。内部软件的意义是，它是完全自动化的基于模板的形状建模和测量。我们已经验证了它的稳健性和准确性的各种数据集的老化和阿尔茨海默氏病人群5。此外，在不同人体器官上采用形状建模方法的方法有很多种。
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Disclosures
提交人声明不存在利益冲突。
Acknowledgments
这项工作由韩国国家研究基金会（JP作为PI）资助。JK由庆保国立大学研究基金资助;MCVH由罗福戈慈善信托基金和爱丁堡皇家学会资助。海马分割改编自英国爱丁堡临床脑科学中心的Karen Ferguson博士编写的内部指南。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
References
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