Summary
在这里,我们描述了一个临床前大动物(猪)的正交心脏移植模型,该模型已经牢固建立并用于研究新的心脏保护策略。
Abstract
在第一次成功报告发布五十年后,心脏移植仍然是符合资格的晚期心力衰竭患者的黄金标准治疗。多种小动物心脏移植模型已用于研究新疗法的急性和长期影响。然而,很少在临床试验中进行测试和证明成功。在临床相关的大动物模型中评估新疗法,以便有效可靠地翻译基础研究的发现,这一点至关重要。在这里,我们描述了一个临床前大动物(猪)的正交心脏移植模型,该模型已经牢固建立,并以前用于研究新的心脏保护策略。该程序侧重于急性缺血再灌注损伤,是研究在较小的实验模型(如鼠害模型)中经过测试和验证的新型干预措施的可靠方法。我们证明了它在评估移植后早期的心脏性能以及该模型启用的其他潜在可能性方面的有用性。
Introduction
在第一次成功报告50年后,心脏移植仍然是符合资格的晚期心力衰竭患者的黄金标准治疗。虽然长达4小时的缺血时间是耐受的,但超过6小时的缺血时间与劣质结果2有关。原发性移植功能障碍仍然是移植2、3后早期发病和死亡的主要原因。原发性移植功能障碍的病因是多因素的,包括使用边缘器官、受体肺血管疾病、高急性排斥和在移植时遭受的缺血再灌注损伤3。
多项研究已研究新的方法,供体心脏保存,以减少原发性移植功能障碍的发生率4,5,6,7。评估缺血性灌注损伤或异位心脏移植的小鼠模型中的新技术和治疗方法是常见的做法。此外,小动物模型允许生存模型和长期随访,以调查排斥和心脏异体血管病11,12,13的发展。然而,这些策略大多未能通过初步的临床试验,或从未达到这一阶段。在临床相关的大动物模型中评估新疗法,以便有效可靠地翻译基础研究的发现,这一点至关重要。
使用大型动物模型时,猪心通常被认为是与人类心脏在解剖学上最相似的。因此,它是进行心脏外科研究的理想平台。然而,在使用猪模型时,需要考虑几个重要因素。首先,组织通常被描述为脆弱和易碎,特别是在右中庭和肺动脉,容易撕裂14。此外,猪心脏被认为对操纵敏感,容易出现心律失常,这就是为什么在实验开始时应该定期对每只动物进行抗动脉炎。猪模型和临床心脏移植之间的一个重要解剖区别是猪的左血脉,直接进入冠状动脉。这必须在接受者过程中连接,以避免连续出血。最后,猪模型对缺血非常敏感,但仍适用于心脏移植的急性研究。
本手稿描述了一个临床前大动物(猪)的正交心脏移植模型,该模型已经牢固建立,并用于研究新的心脏保护策略5,6,8 ,9.
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Protocol
机构动物护理委员会批准了所有实验规程,动物按照国家研究理事会实验室动物资源研究所编写的《保护和使用实验室动物指南》进行了处理。雄性约克郡猪(40-50公斤)用于进行正交心脏移植(动物大小可能因调查人员的判断力和实验目标而异)。
1. 捐助者程序
- 麻醉诱导和动物制备:
- 使用氯胺酮(20毫克/千克)、米达佐兰(0.3毫克/千克)和阿托品(0.04毫克/千克)的肌肉注射对动物进行预药。使用吸入性异二醇(末潮浓度:1%-3%)+ 3 L/min O2通过面罩进行麻醉诱导和维护。
- 通过确保宽松的下颚和脚趾捏合期间无疼痛,确认麻醉充足性。麻醉充足性需要遵循机构准则。
- 一旦麻醉充分性得到确认,使用尺寸为6.5-8 mm的内切管进行卵管插管。
- 将氧饱和度监测仪放在耳朵或下唇上,以便进行连续监测。将烧焦电极垫放在动物的背部。
- 通过耳静脉插入外周静脉注射(例如 20 g 安吉奥卡)。开始维护输液(例如 0.9% NaCl)。施用2克硫酸镁,预防心律失常。
- 如果要执行右侧心脏导管插入和心脏输出测量,则使用 Seldinger 技术将皮下中央静脉护套引入器插入右侧静脉。将动物放置在特伦特伦堡位置,以方便静脉接触。或者,这可以在左内静脉中完成。如果无法建立访问,则此步骤可在中线切除术后执行,通过解剖内静脉(左侧或右侧)并直接插入护套。
- 捐赠心脏采购:
- 使用烧结笔从中宫颈区域到下胆过程进行中线切除术。用骨锯打开胸骨。确保在整个过程中有足够的赫利器化(例如,烧灼胸骨和/或骨蜡的应用)。
- 在颈椎区,将胸腺肌缩回中心,并解剖右颈动脉(或者,这可以通过左颈动脉完成)。将动脉接入线(例如 20 g Angiocath)插入右颈动脉,进行侵入性动脉压力监测。
- 解剖胸腺,从心周下取出胸腺。用烧灼物轻轻提起胸腺,从心包中解剖结构。为了防止出血,烧灼源自主塔和高级维纳卡瓦(SVC)的小血管,以灌溉胸腺。
- 打开心周六。使用烧结切除主肺空间。为此,让助手将右心室流出轨道缩回,将肺动脉向左缩回,让外科医生将主动脉缩回右侧。小心这样做,以避免直接病变到肺动脉。
- 从结缔组织清除上升主动脉的前一面。小心地缩回右心室流出道,并使用4-0丙烯在近端上升主主肠(避免全厚缝合)上放置一个钱包串缝合线。用止弯剂固定此缝合线。
- 施用 30,000 单位肝素 (>300 U/Kg), 以实现系统性抗凝。将心痛传递管状(例如 DLP 主动脉根管)插入先前放置和固定的钱包串缝合之间的上升主动脉,通过拧紧止痛。准备将使用的心电图溶液并连接到输液管。
- 打开SVC和劣质静脉卡瓦(IVC),左下部肺静脉,以确保足够的心脏宣泄。将主动脉交叉夹放在远端上升主动脉上(在心痛形管上方)。或者,左心室可以通过打开左心房附属件并放置吸力来通风。
- 启动心痛输注,目标为80至100 mmHg的主动脉根压。
注:作者在4°C下应用了一种标准细胞外高卡莱性心肌溶液的1.5L模型。根据实验设置,可以使用不同的解决方案和体积。 - 在胸腔和器官上放置冰块(0.9% NaCl),在心胸痛开始后进行冷却。心痛输注完成后,以传统方式进行输还。分段主动脉和肺动脉后,分别在分叉,以确保足够的长度植入。
- 去除后,将器官放入具有至少500 mL保鲜溶液(标准细胞外高卡组溶液)的器官袋中。放在冰上,并保持在4°C。此步骤可根据实验设计和目标进行修改。
2. 收件人程序:
- 麻醉诱导和动物制备:
- 执行麻醉和监测,如供体程序(步骤1.1.1至1.1.6)所述。
- 将皮下中央静脉护套引入到右静脉静脉后,使用 Seldinger 技术将中央静脉导管(例如双流明)插入左颈静脉。或者,这可以在中线切除术后完成,如上所述。
- 心肺旁路(CPB):
- 执行中线切除术,并暴露心脏和伟大的血管,如在捐赠程序(步骤1.2.1至1.2.4)所述。
- 使用 Metzenbaum 和"直角"钳子在 SVC 和无定线动脉之间进行解剖,以及 IVC 和心周宫。使用脐带包围 SVC 和 IVC(也可以使用简单的 O 丝缝合线)。用胶带固定每个胶带/缝合。
- 在远端上升主主肠上放置 2 个同心钱包串缝合线,使用 4-0 丙烯缝合线(避免全厚缝合)。在 IVC 和 SVC 上使用 4-0 丙烯将钱包串缝合在包外反射的级别上。用止虫剂固定这些缝合线。
- 在CPB准备过程中,根据调查人员和实验需求,进行辅助设置和系统准备。目前的程序使用与该机构的心血管外科部门相同的设置,并聘请训练有素的灌注师的帮助。旁路系统用2升结晶溶液(如等离子溶液)与500毫克的索鲁马德罗。
- 施用 30,000 单位肝素 (>300 U/Kg), 以实现系统性抗凝。激活的凝血时间 (ACT) 应高于 300 s(如果测试可用)。
- 用 17 到 21 F 动脉管法将主动脉装饰。使用使用 Seldinger 技术插入的体外膜氧管 (ECMO) 导管(例如 EOPA 动脉管),以促进此步骤并避免失血。或者,可以使用标准旁路动脉管。
- 使用 3/8-3/8 连接器将导管连接到旁路电路的动脉。确保完全脱气以避免气栓塞。
- 执行双排罐。为此,使用 24 到 28 F 直角单级静脉管(例如 DLP 单流明角静脉管)将 SVC 和 IVC 进行角化。
- 首先,在钱包串缝合的中心做一个小切口(5毫米)。用小角度仪器(例如直角或卡扣)稀释切口。在 SVC 中、在 IVC 中(远离心脏)中,将导管定向角度。通过收紧固定钱包线缝合线来确保安全。
- 在每一步之间,用手指盖住切口,以避免过度出血。使用 3/8-3/8-1/2 Y 连接器将导管连接到旁路电路的静脉线路。确保脱气以避免系统中的气闸。
- 启动 CPB。调整流速,使动脉压力保持在 50 mmHg (约 4 L/min) 以上。在整个过程中保持正常状态。
注:这些设置可根据实验设计进行修改。应仅在CPB期间服用血管活性药物,以帮助调节压力(例如肾上腺素输注)。
- 捐赠心脏植入:
- 启动 CPB 后,打开左胸膜,将原心缩回右侧。分别使用锋利的解剖仪器(如Metzenbaum)和直角解剖和包围左血脉。利盖特与O丝绸领带不平。只需要一个连字,因为原生的心脏将被移除。
- 交叉夹住接受者主动脉,接近动脉管。斯纳雷两个vena卡瓦与以前用O丝领带放置的止肉剂。删除收件人的本机心脏。或者,心脏可以使用标准的低温血性心肌痛进行逮捕。
- 在心脏切除术期间,确保在接受者中保持大袖口,以方便捐赠者植入心脏。为此,截面主动脉和肺动脉接近其根部。同样,左右中庭必须用大袖口保持。将左右心房附属物留在收件人袖口中,这在麻醉剂期间可能需要。
- 准备捐赠心脏进行植入。
- 将肺动脉从左心房上切除,将肺动脉与主动脉完全分开。根据需要,在植入过程中,留出至少2-3厘米的血管进行修剪。用O真丝领带把两个维纳卡瓦都拉。团结所有肺静脉,创建一个单一的左心房袖口被麻醉。
- 比较左心房袖口尺寸(供体和受体),并根据需要修剪每个袖口,以成为相似的尺寸。收件人的左心房附属件可以缩短,或者捐赠者的左心房屋顶和附属件可以为此打开。
- 使用步骤 1.2.6 中所述的先前放置的心痛管,将第一个心痛剂量输送到供体心脏。心电保护液由500 mL的2:1血液混合物组成:含有24 mEq钾的结晶,在10°C下输送。通过在心电大体混合物中加入氯化钾,达到所需的钾浓度。
- 完成每个麻醉后,在含有8 mEq钾的10°C下,额外提供300 mL的心痛剂量。
- 在进行所有麻醉后,在去除主动脉交叉夹之前,用8 mEq钾施用500 mL的温暖(37°C)血心痛。
- 按照以下顺序,用标准的双膜麻醉技术从储存中取出供体心脏,然后植入:左中庭、右中庭、肺动脉和主动脉。使用 4-0 丙烯缝合线与 SH 针的左右心房,主动脉和 5-0 丙烯缝合线与 BB 针肺动脉。
- 左心房:在左中庭和IVC(右下边缘)之间的交界处放置一个4-0丙烯缝合线,从第一个180°处放置另一个,连接供体和接受者袖口。完成后壁的麻醉。完成前壁麻醉。这是从上级缝合到劣质缝合。
- 右心房:从附属处打开捐赠者右心房,朝向IVC,创建一个与接受者袖口尺寸相匹配的捐赠袖口。从低角度开始(IVC 和右中庭之间的交汇点),完成内壁的麻醉,然后完成侧壁。
- 肺动脉:修剪受体和供体肺动脉的边缘,以创建匹配的大小。在左侧侧壁放置 5-0 丙烯缝合线,将供体和受体容器统一,另一个位于右侧边缘。完成下级壁麻醉,然后完成前壁麻醉。
- 主动脉:修剪与肺动脉描述。在连接供体和受助容器的左侧侧壁上放置缝合线。完成下级墙,然后完成前壁的麻醉。
- 执行单层麻醉剂,肺动脉除外,其中需要双层麻醉。猪组织非常脆弱,应小心处理,以避免流泪。重要的是,肺动脉动脉动脉炎是植入物最微妙的步骤,必须非常小心。植入技术可根据外科医生的喜好和实验设计进行改造。
- 完成上述所有麻醉剂和暖心痛剂量输送后,取出主动脉交叉夹。检查所有麻醉剂是否有出血部位,此时应纠正。
- 在 CPB 上重新注入捐赠心脏 60 分钟。心室心律失常可以通过内部除颤(20-50 J)治疗。如果需要,心室起搏可用于保持每分钟100次的心率。 安他路节药物(如阿米奥达龙、利多卡因或硫酸镁)可根据需要由调查人员酌情使用。
- 再灌注60分钟后,施用1克氯化钙。通过将流量减少到一半,然后减少四分之一,然后关闭,从 CPB 开始断断。中央静脉线可用于监测中央静脉压力,目标为10 mmHg。根据实验设计或调查人员的酌处权,启动输液和非药物(如多布他明、肾上腺素、去甲肾上腺素和血管加压剂)的输注。
- 如果动物在停止CPB后保持收缩动脉压力超过60 mmHg超过30分钟,则认为发性是成功的。由于这不是一个生存模式,不要逆转肝素;连续出血可能发生从针孔和解剖结构(如胸骨)。捐赠人的心脏对使用CPB系统进行小剂量和重复的体积更换反应良好。此外,猪模型对多布他明反应良好。
注:接受者管理应根据调查人员的经验和实验设计进行定制。心脏麻醉师可以以这种方式帮助。
3. 移植评估:
- 功能评估:
- 这种大型动物模型具有随时采用开放式胸部方法的优点,有助于直接进行功能评估。要测量心脏收缩性,请使用压力体积 (PV) 循环分析、超声心动图和/或右侧导管插入。
- 压力体积环10: 在 IVC 周围放置脐带,并通过小心室心室将光伏导管插入左心室,以便连续测量左心室 PV 关系。获取稳态记录以生成与体积相关的参数(例如,开发的压力和冲程工作),然后通过遮挡 IVC 生成与体积无关的参数(例如预载荷可招募)来获得三重的遮挡记录描边工作)。
- 超声心动图:让心脏麻醉师使用标准直噬心动图获得心形影像。
- 右侧导管:通过放置在手术开头的静脉护套插入天鹅-甘兹导管,然后朝肺动脉倾斜。这使得使用热稀释技术测量中央静脉压力、右心室压力、肺动脉压力、肺毛细管楔形压力和心脏输出。
- 在基线进行收缩评估,并在接受者的供体心脏再灌注后2小时和3小时。研究者可以根据实验设计对此进行修改。
- 代谢评估:
- 对于代谢评估,收集动脉和静脉(或:混合静脉)血液样本,并储存血浆,以便后续分析。还应获得实时血气分析和乳酸水平。
- 在捐赠者基线、在捐赠者采购之前、在接受者的基线处以及供体心脏的15、30和60分钟(在去除交叉夹子后)收集这些样本。可根据实验设计进行修改。
- 实验终止和安乐死:
- 完成所有评估后,通过打开静脉线夹将受体动物排入 CPB 回路的静脉储液罐中。或者,通过采集心脏移植物来采集样本(即心肌活检),可以实现外泄。
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Representative Results
这种临床前模型自1994年以来已成功使用5,6,8,9。表1展示了在基线上采取的压力-体积关系和超声心动图参数的代表性结果,以及一组5个实验中3小时移植后的结果。虽然我们看到移植后肌体收缩性下降,但在统计学上并不显著。
图 1显示了从同一个实验中同时收集的代表性压力体积循环。在"稳定状态"评估期间(图1,顶行)。记录与体积相关的参数,例如开发压力的最大和最小速率。与卷无关的参数是通过 IVC 的间歇性遮挡获得的。这样,左心室的体积逐渐减小,可以计算不同的关系。在图 1的中间行中,我们看到正在记录端收缩压-体积关系,分别表示端收缩压或端舒张压力与相应的端分积。在底部行 od图 1中,我们看到预加载可招募描边工作的记录,即描边工作和相应的端张积之间的关系。
最后,如图2所示,可以使用该模型测量各种其他代谢(如乳酸水平和pH)和功能参数(如心脏输出),以测试不同的假设。
图 1.代表性压力体积循环处于稳定状态,在内部 Vena Cava (IVC) 闭塞期间,以及关系(预加载可招募的冲程工作)。(A)基线的一个实验。(B)一个实验,经过3小时的再灌注。PRSW = 预加载可招募的冲程工作。请点击此处查看此图的较大版本。
图 2.心脏移植方案期间的乳酸和pH趋势。重新灌注后,乳酸显著增加,pH.这可以通过保持适当的灌注压力与适当的体积更换和血管活性药物使用管理。请点击此处查看此图的较大版本。
| 基线 | 移植后3小时 | p 值 | |
| 肺动脉导管 | |||
| 心脏指数(升/分钟) | 3.7 × 0.8 | 2.8 × 0.3 | 0.485 |
| 压力体积分析 | |||
| PRSW (erg_cm-3+103) 最大 dP/dt (毫米汞柱 +s-1) 最小 dP/dt (毫米汞柱 +s-1) |
62.1 × 7 2500 × 425 -1537 × 238 |
53.8 × 10 1815 × 410 -1427 × 317 |
0.841 0.309 0.547 |
| 超声 心动 图 | |||
| LV EF (%) LV FAC (%) 房车FAC(%) |
47.3 × 3.0 53.8 × 3.6 39.2 × 1.3 |
37.0 × 4.2 46.4 × 2.9 32.8 × 3.6 |
0.095 0.222 0.309 |
表 1.代表压力体积关系和超声心动图参数从一组5移植在基线和后3小时的再灌注执行。数据以均值 = 标准误差表示,并使用 Wilcoxon 签名排名测试进行比较。FAC = 小数面积变化。LV = 左心室。最大 dP/dt = 左心室中最大压力变化速率。最小 dP/dt = 左心室中最小速率 pf 压力变化。PRSW = 预加载可招募的冲程工作。RV = 右心室。
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Discussion
本手稿描述了一个大型动物正交心脏移植的临床前模型。各种异位心脏移植的小型动物模型已成功地用于研究新疗法对改善器官保存和减少缺血再灌注损伤的效果11、12、 13.此外,小型动物模型允许生存模型和长期随访,以调查排斥和心脏异体血管病的发展11,12,13。然而,这些新的疗法大多失败或从未进入临床试验。为了方便和简化临床翻译,需要一个可靠和临床相关的大动物模型。
该协议旨在研究不同的治疗和器官保存策略,以防止或减少原发性移植功能障碍和缺血再灌注损伤。如上所述,该模型自1994年以来一直使用。作者先前分别在器官采购或植入之前,在供体8或受体9中证明了高托盐水输注的有益作用。此外,作者研究了不同的保存方案和策略,如在冷库6期间使用供体输液和胰岛素补充对心瘫溶液5的影响。
此处描述的技术的主要限制是短期跟进。长期生存的猪心脏移植模式将是资源密集,涉及高成本。此处描述的程序侧重于急性缺血再灌注损伤,是一种可靠的临床前方法,用于研究在较小的实验模型(如鼠药模型)中经过测试和验证的新型干预措施。此外,该技术可以很容易地通过适应长期后续实验。这将涉及足够的肝素逆转,动物分离,适当的止痛,和胸部关闭。
使用大型动物模型时,猪心通常被认为是与人类心脏在解剖学上最相似的。因此,它是进行心脏外科研究的理想平台。然而,重要的是要注意到,组织通常被描述为脆弱和易碎,特别是在右中庭和肺动脉,容易撕裂14。此外,猪心脏被认为对操纵敏感,容易出现心律失常,这就是为什么在实验开始时必须定期给每只动物施用硫酸镁的原因。猪模型和临床心脏移植之间的一个重要区别是猪的左血脉,它直接进入冠状动脉。这必须在接受者过程中连接,以避免连续出血。最后,猪模型对缺血非常敏感,似乎适用于心脏移植的急性研究15。
移植后的接受者管理有时可能具有挑战性。重要的是要修改所有的麻醉剂,并确保没有出血。一个特别麻烦的区域是后肺动脉周围。如上所述,猪组织易碎,易撕裂;如果发生这种情况,外科医生可以迅速回到CPB上纠正问题,并再次尝试退尼。心室颤动通常发生在初始再灌注期间;如果这不能解决与简单的除颤,药理干预,如2克硫酸镁或1毫克/公斤利多卡因,可以管理,并应应用以下除颤。正常正心律在3分钟内很容易达到。
这个过程要求至少一名经过训练的外科医生进行;此外,需要3到5个实验来优化每个研究组内的协议。此外,团队应分配一名成员,根据需要专门执行动物麻醉和受体管理(例如,非热带支持)。由于上述猪模型的重要考虑因素,以下步骤在此过程中至关重要:麻醉诱导和插管(避免延长下丘血期很重要),评估期间心脏操作,心肺旁路、右心房和肺动脉手术及动脉造血术。然而,由于这些是临床实践中执行的常规步骤,因此应谨慎进行,注意细节。一致性和重复性将带来一个优化和可靠的模型,用于各种用途。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
作者没有承认。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Amiodarone | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Angiocath 20G | BD | 381704 | |
| Calcium Chloride 1g/10ml | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Cardioplegia solution | This should be chosen at the investigators discretion. | ||
| Cautery Pencil | Covidien | E2515H | |
| Central Venous Catheter double-lumen | Cook Medical | C-UDLM-501J-LSC | |
| CPB pack | Medtronic | Custom-made cardiopulmonary bypass perfusion circuit. | |
| D5W 5% 250ml | Baxter | JB1064 | |
| DLP Aortic Root Cannula/stabber | Medtronic | 12218 | |
| DLP single-lumen venous cannula (24F or 28F) | This should be chosen at the investigators discretion. | ||
| Dobutamine | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Electrode Polyhesive | Covidien | E7507 | |
| EOPA arterial cannula (17F or 21F) | This should be chosen at the investigators discretion. | ||
| Epinephrine | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Eppendorf Tubes, 1.5 mL | Sarstedt | 72.690.001 | |
| Gloves, nitrile, medium | Fischer | 27-058-52 | |
| Heparin 1000 IU/ml | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Ketalean (Ketamine) inj. 100mg/ml, 50ml/vial | Health Canada | Requires health canada approval | |
| Lidocaine/Xylocaine 1% | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Magnesium Sulfate 5g/10ml | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Midazolam inj. USP 5mg/ml vial/10ml | Health Canada | Requires Health canada approval | |
| MPS Quest delivery disposable pack | Quest medical | 5001102-AS | |
| NACL 0.9% 1L | Baxter | JB1324 | |
| Organ Bag | CardioMed | 2990 | |
| Pipette Tips, 1 mL | Fisherbrand | 02-707-405 | |
| Propofol 1mg/ml | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Rocuronium | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Set Admin Prim NF PB W/Checkvalve | Smith Medical | 21-0442-25 | Intravenous infusion pump line. Researchers should choose infusion lines compatible with the infusion pump available at their facilities |
| Set Intro Sheath 8.5FRx 10CM | Arrow | SI-09880 | |
| Sofsilk 0 wax coated | Covidien | S316 | |
| Solumedrol 500mg/5ml | Purchased from institutional pharmacy | ||
| Suction tip | Covidien | 8888501023 | |
| Suction Tubing 1/4" x 120" | Med-Rx | 70-8120 | |
| Suture 5.0 Prolene BB | Ethicon | 8580H | |
| Suture Prolene Blum 4-0 SH 36 | Ethicon | 8521H | |
| Sutures 2.0 Prolene Blu M SH | Ethicon | 8523H | |
| Sutures BB 4.0 Prolene | Ethicon | 8881H | |
| Tracheal Tube, 6.5mm | Mallinckrodt | 86449 |
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