Summary
这种创新设备使用磁惯性传感器,允许在不受控制的环境中进行步态和活动分析。目前,作为欧洲医学机构的成果措施,资格认证过程之一将作为神经肌肉疾病临床试验的临床终点。
Abstract
神经肌肉紊乱临床试验的当前结果包括运动功能量表、时位测试和由训练有素的临床评估人员执行的强度测量。这些措施稍微主观一些,在诊所或医院就诊时执行,因此构成点评估。点评估可以受日常患者状况或疲劳、动机和间流疾病等因素的影响。为了对步态和活动进行家庭监测,开发了可穿戴磁惯性传感器(WMIS)。此设备是一个运动监视器,由两个非常轻的手表传感器和一个坞站组成。每个传感器包含一个三轴加速度计、陀螺仪、磁力计和一个气压计,分别记录线性加速度、角速度、所有方向运动的磁场和大气高度。传感器可以戴在手腕、脚踝或轮椅上,用于记录受试者在白天的动作。扩展坞可在夜间上传和重新充电传感器电池。使用专有算法来计算代表所执行运动的类型和强度的参数,以分析数据。此 WMIS 可以记录一组数字生物标志物,包括累积变量(如所行走的仪表总数)和描述性步态变量,例如表示患者在预定义的时间段。
Introduction
一些潜在的疗法正在开发,用于治疗遗传性神经肌肉疾病。这些疾病包括杜琴肌肉营养不良(DMD)和脊髓肌肉萎缩(SMA)类型3。患有这些疾病的受试者最初存在近下肢无力,导致在行进困难。转化研究的最后一步是在临床试验中演示潜在治疗或方法的疗效。需要采取具体、可量化、客观和可靠的措施。这些措施的重要性最近被强调为第一阶段Ataluren试验1和三期生物马林试验2的失败。这些失败的可能原因之一是这些试验的主要结果度量的可变性和非线性演变,6分钟步行试验3(6MWT)。提高可靠性和对结果措施变化的敏感性,以及了解导致结果变化的因素,可有助于减少与主要结果措施有关的试验失败次数。
当前结果的局限性之一是评估的主观性。为了进一步提高评估的客观性,Heberer等人4表明,通过标记集和使用步态分析软件,与天真的组相比,使用类固醇治疗的患者的步长显著增加。髋关节动力学是DMD患者近端虚弱的早期标志物,对类固醇干预的变化有反应,这是这些患者唯一可用的治疗方法。然而,盖特实验室只能在大型诊所使用。此外,实验室评估是点评估,由于疲劳、动机和间流疾病等因素,患者的病情可能每天都在变化很大。
使用持续和基于家的测量应实现更客观和更具全球代表性的评估。在其他神经学领域,例如帕金森5或多发性硬化症6,一些研究已经评估了不同传感器(包括带或不带加速度计)的可行性、可靠性和与其他测量的一致性陀螺仪或磁力计,但这些设备目前都不是在临床试验期间评估患者的黄金标准。在神经肌肉疾病领域,目前尚无经过验证的患者持续家庭监测方法。近年来,通过临床医生和工程师的密切合作,巴黎泌理学研究所已经开发出多种用于上肢评估的装置,以精确评估上肢的强度和功能7,8,9.与一家专门从事导航系统的公司合作开发了可穿戴磁惯性传感器(WMIS;即ActiMyo)。最初,一种用于患有DMD和SMA10、11等神经肌肉疾病的非肌肉病患者的监测设备,现在使用同一设备来监测两种不同配置的肌瘤患者:两种疾病的传感器脚踝或手腕上的一个传感器,另一个在脚踝。非运动人群的配置由轮椅上的传感器和手腕上的传感器组成。
此 WMIS 能够精确捕获和量化放置它的肢体的所有运动。测量原理基于使用微机电系统(MEMS)惯性传感器和磁力计,通过磁惯性方程运行。专用算法允许在非受控环境中对患者的运动进行精确限定和量化。
该方法的总体目标是对患者在预定义时间内产生的任何运动进行识别和量化,并将这些措施纳入代表患者的特定于疾病的结果措施中。一段时间内的状况。
为了有效评估家中有运动障碍的移动障碍患者和非运动障碍患者,设备必须由训练有素的评估人员提供给患者,该评估人员负责确保说明已被理解。设备随设备一起提供调查员和患者手册。此 WMIS 目前用作神经肌肉和神经疾病临床试验(NCT033351270、NCT02780492、NCT01385917、NCT03039686、NCT03368742、NCT2500381)的探索性结果措施。已开发出适应病理学和/或临床试验设计的具体程序。
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Protocol
对设备的任何使用必须按照参考协议制定的规则进行,该规则经道德委员会和国家监管机构的验证。设备的使用及其所连接的各种元件必须在患者手册中描述的预期用途内完成。
注:要有资格使用 WMIS,患者必须超过 5 岁,能够理解和遵守使用规则,提供知情同意,成为社会保障计划的附属或受益人,并能够遵守所有协议要求。没有特定的排除条件。
1. 为参与者在临床中心的访问做准备
- 检查行李箱内容:(1) 坞站在夜间将传感器插入 USB 密钥并重新充电;(2) 电源线分成两部分将坞站连接到电源;(3) 以太网电缆连接到允许与路由器接口,(4)两个传感器允许日常活动记录,(5)带子用于附件传感器,具体取决于参与者所选择的配置和流动状态(脚踝:两个脚踝臂章,两个贴纸,区分磨损侧;脚踝手腕:一个脚踝臂章和一个手镯;手腕轮椅:一个手镯和一个轮椅口袋,(6) 一个参与者手册和一份调查员手册,(7) 一个任务提醒,(8) 螺丝刀,用于更换 USB 密钥,以及 (9) 两个空白 USB 密钥。
注:如果互联网连接可用,数据传输将自动进行 - 打印并准备分配表单,以记录设备分配给参与者。这将启用与主题 ID 的数据对帐。
2. 第一次访问期间对该主题的培训
- 此 WMIS 的定位
- 根据研究人员寻求的数据以及患者的流动状态,使用不同的配置来放置传感器。
- 对于有活力的患者,将两个传感器固定在手腕和脚踝上,用于上肢和下肢活动记录,或固定在两个脚踝上,仅用于下肢活动。
- 对于非患者,将一个传感器固定在手腕上,另一个传感器固定在轮椅上。
- 根据研究人员寻求的数据以及患者的流动状态,使用不同的配置来放置传感器。
- 向学员解释传感器的定位。
- 对于有活动的参与者,将两个传感器固定在手腕和脚踝上,或者固定在两个脚踝上。
- 对于腕脚踝配置,使用提供的手镯将一个传感器放在主手的手腕上,以便波指向手指。将第二个传感器放在脚踝上,与手腕传感器位于同一侧,高于外部的护头,波指向前进方向。
注:传感器必须放在手腕顶部。 - 对于脚踝-脚踝配置,在每个脚踝上放置一个传感器,在外部的脚踝上方,波指向前进方向。
注:应在传感器上放置贴纸,以指示磨损侧。
- 对于腕脚踝配置,使用提供的手镯将一个传感器放在主手的手腕上,以便波指向手指。将第二个传感器放在脚踝上,与手腕传感器位于同一侧,高于外部的护头,波指向前进方向。
- 对于非运动参与者,将一个传感器固定在手腕上,另一个传感器固定在轮椅上。
- 对于手腕轮椅配置,使用提供的手镯将一个传感器放在参与者主要手的手腕上,以便波指向手指。将第二个传感器放入随附的包中。将其放在轮椅上的安全位置。
注:与使用的配置无关,请勿切换传感器。传感器应紧贴安装,但不要太紧于手腕和/或脚踝,以防止它们旋转。
- 对于手腕轮椅配置,使用提供的手镯将一个传感器放在参与者主要手的手腕上,以便波指向手指。将第二个传感器放入随附的包中。将其放在轮椅上的安全位置。
- 对于有活动的参与者,将两个传感器固定在手腕和脚踝上,或者固定在两个脚踝上。
- 向学员解释传感器使用的日常程序。
- 晚间例行公事
- 将坞站插入电源。如果互联网连接可用,请将扩展坞连接到路由器。将传感器插入坞站。
- 将坞站上的两个发光二极管 (LED) 本地化,指示传感器的状态。插入电源后,请确保站发出蜂鸣音,二极管变为橙色,以指示传感器电池正在充电,并且数据正在从传感器下载到 USB 驱动器。
注:如果 LEDS 在 5 分钟后仍闪烁,请从头开始重新启动该过程。如果问题仍然存在,请联系临床现场团队。
- 早晨例行公事
- 验证 LED 指示灯是否为绿色,表示传感器电池已充满电,并且数据已清除到传感器内存中。从坞站上拆下传感器。磨损评估器演示的配置中的传感器。
注:如果一个或两个传感器上的 LED 在连续两天后为橙色,请联系临床中心。
- 验证 LED 指示灯是否为绿色,表示传感器电池已充满电,并且数据已清除到传感器内存中。从坞站上拆下传感器。磨损评估器演示的配置中的传感器。
- 日用例行公事
- 全天佩戴传感器,并在一天结束时将传感器放回坞站上。
注:在涉及水、特殊医学检查(例如磁共振成像 [MRI]、CT 扫描、X 射线)或任何可能损坏传感器的活动期间,拆下传感器,并将其保存在稳固表面的安全位置。活动结束后,继续佩戴传感器。
- 全天佩戴传感器,并在一天结束时将传感器放回坞站上。
- 在记录期结束时,整理行李箱中的所有设备物品,并将设备带回临床中心。
注:鼓励参与者尽可能多地佩戴传感器,参与日常活动。
- 晚间例行公事
- 填写专用作业表。
3. 数据收集和分析
- 数据采集
注: 传感器连续记录信号长达 16 小时,并将信息存储在内部存储器中(影片 1)。坞站可在每天结束时下载存储在传感器中的数据,并在夜间为电池充电。下载到扩展坞的数据存储在 USB 驱动器上,只能由评估程序访问。- 标准 64 GB USB 驱动器可存储长达 3 个月的每日录制信息(约 16 小时/天)。提供更高或更低的容量 USB 驱动器,以尽可能密切地调整协议的约束。
- 如果扩展坞未连接到互联网,请让评估器从扩展坞卸下 USB 驱动器(随箱中包含特定的螺丝刀),并在录制周期结束时将其替换为空白驱动器。USB 驱动器应发送给支持团队进行分析。
注:如果扩展坞已连接到互联网,则数据将上载到云存储。因此,无需更改 USB 驱动器,因为一旦文件上载到云中,所有数据都会自动从 USB 驱动器中删除。
- 数据分析
- 在研究期间选定的时间点,从云存储中提取数据,并使用专用算法分析数据。根据临床研究调整分析周期和监测报告。
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Representative Results
此处提供的数据是在伦理委员会和法国监管局批准的临床试验期间获得的。所有患者代表都签署了知情同意书。
该WMIS在2012年首次用于临床研究环境,用于对非肿瘤DMD患者上肢运动的对照和基于家庭的监测(NCT01611597),这证明了设备使用10的自主性和可行性。变量,如角速度的规范,加速度的垂直分量与整体加速度的比率,高程率和计算功率,被识别为临床表征患者的上肢活动在受控环境 (表 1)。在第二步中,这些变量与患者在标准化和验证任务期间的疗效相关,这也允许测试设备的可靠性10。目前正在对与非流动受试者相关的变量进行更完整的验证。
在流动患者的验证过程是更先进的。最近,人类使用药物委员会(CHMP)结束了公众咨询资格,资格的第95个百分步速(95CSV)作为经验证的二级结果在Ambulant DMD患者和最终通过资格意见待定。此 WMIS 允许识别和测量(高度、长度、速度)在很长一段时间内每个步幅(图1),并可以分析所有捕获的步长分布,从而可以计算步幅速度和长度。95CSV似乎是对肌DMD患者变化最敏感的变量。95CSV 提供敏感的结果测量,允许在受控试验中每组少数患者。此 WMIS 可测量的其他几个参数对变化的敏感度低于 95CSV,但与生活质量的关系更为密切,例如每小时步行距离和每小时的跌落数(表 1)。
步态轨迹的精度最初在控制中进行了测试,使用光动系统证实了光动系统和磁惯性传感器12测量的轨迹之间的良好一致。在患者中,我们评估了此 WMIS 在 6 MWT 期间测量的距离与物理治疗师测量的距离之间的一致。图 2显示了在 6 MWT 的单圈内从 WMIS 测量中重建的脚踝轨迹和方向。在这项研究中,数据来自23个Ambulant DMD患者(NCT02780492),在31 6MWT(有些患者进行了第二次测试6个月后)。结果如图3所示。我们的 WMIS 测量的距离与参考 6 MWT 之间的距离(修正圆锥体旋转长度后,参见图2)之间的差值在 5% 以内。
图 1:由黑线表示步长,这是此 WMIS 重建的行走过程中脚踝位置的计算轨迹。请点击此处查看此图的较大版本。
图 2:此 WMIS 重建的 6 MWT 一圈的轨迹的表示。请点击此处查看此图的较大版本。
图3:使用此 WMIS(y 轴)计算的 6 MWT 距离与物理治疗师在 23 名患者进行的 31 6 MWT 的相同测试(x 轴)测量的距离相比。请点击此处查看此图的较大版本。
电影1:重建行走过程中的脚踝轨迹,使用这个WMIS。请点击此处观看此视频。(右键单击下载。
| 行走参数 | 上肢参数 |
| 步行时间百分比(%) | 涉及上肢活动的时间百分比(%) |
| 每小时步行距离(米/小时) | 手腕的中角速度 (+/s) |
| 中位步速(米/s) | 手腕的第 95 个角速度 (+/s) |
| 95CSV (米/s) | 中位垂直加速度 (g) |
| 中位步长(米) | 第 95 次垂直加速度 (g) |
| 步长(米)的第 95 个百分位数 | 中位功率(W/kg) |
| 每小时下降次数(计数/小时) | 第 95 个功率(W/kg) |
表 1:参数列表。
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Discussion
在过去十年中,已经开发了许多不同的系统,例如活动监测仪(材料表[IV]),它使用加速传感器来监测日常生活的活动,以量化能源支出13。Tanaka等人14日使用三轴加速度计(材料表[V])监测学龄前儿童的活动。Lau等人15通过双加速度计(材料表[VI])和陀螺仪(材料表[VII])的组合表明,步态时空特性可以通过惯性的利用来精确确定。传感器。Zijlstra等人16日分析了骨盆的躯干和289个补偿性运动,这些运动是在步态过程中使用身体固定传感器的。大多数用于步态分析的设备是三轴加速度计 17、18、19(材料表[VIII、 IX、 X])。除了加速度计,我们的 WMIS 还包括三个陀螺仪、一个磁力计和一个气压计。惯性传感器是一种有趣的技术,用于评估神经肌肉患者的机感,因为难以评估其减少的运动和异常的步态。我们的 WMIS 可用于评估即使是最严重的受损患者,与秤和其他工具不同,可提供客观可靠的数据。事实上,通过简单的手腕磨损惯性传感器,无法精确测量步幅,但需要高度稳定且精确校准的惯性传感器,这些传感器在高频采样并放置在下肢上,以便计算步幅轨迹。其他探索性结果也是如此,如爬楼梯或跌倒。
我们证明了使用我们的 WMIS 对在 Ambulant DMD 中的脚轨迹进行精确估计是可行的,它可以在日常生活中佩戴。经验证的 6 MWT3和北星流动评估 (NSAA)20与我们的设备在两周内描述自发行走的变量相关,并且对 DMD 总体在 6 个月内的变化非常敏感时期。
使用轮椅期间上肢活动歧视可能具有挑战性。Accelerometry 允许监测与轮椅21或轮椅运动22期间上肢运动直接相关的体力活动(材料表[XI])。通过在轮椅上放置传感器,并使用来自三轴加速度计、陀螺仪和气压计的数据,我们的 WMIS 可以区分上肢活动与轮椅和护理人员运动,并精确量化甚至非常弱的运动。
我们的传感器体积小,符合Ciuti等人的建议。23他指出,传感器的小型化使传感器在各个领域有了新的应用。技术的改进现在允许通过集成到智能设备(如智能手机24、25、26)的数据传输系统,方便使用、访问和促进基于家庭对病人的监测。然而,智能手机中的传感器没有校准用作临床结果测量,并且随时间的变化性不受控制。因此,智能手机或平板电脑可用于患者报告的结果测量(材料表[XII]),但不能用作精确和连续地测量运动的设备。
我们的设备及其协议有几个限制。连续家庭记录的主要挑战之一是,患者依从性会随着时间的推移而降低。为了解决这个问题,我们必须找到最小时间,以最低的可变性定义的变量,可以被认为是临床上对患者的重要性。这被定义为180小时的录音,这相当于两个星期27。
协议的一个关键步骤是培训。患者必须接受使用设备的培训,提供设备的评估人员首先对设备进行充分培训至关重要。优化临床团队和患者培训以确保设备持续使用的最佳方式是面对面培训。
我们的WMIS将发现神经肌肉领域以外的应用,例如在评估多发性硬化症或帕金森病患者,其中其他不太敏感和可靠的设备已经测试28,29。资格鉴定过程考虑到测量可靠性、可变性、混淆因素、最小有意义的差异以及对这些受试者的敏感度,因为这些受试者是在患有DMD的患者中进行的。这里描述。
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Disclosures
夏洛特·利林、特雷莎·吉达罗、安德烈亚·塞费里安和埃尔万·加斯尼尔是学会的雇员,与Sysnav没有任何关系。劳伦特·塞尔瓦斯是皮肤病研究所和CHRMN列日学院的雇员,与Sysnav没有任何关系。马克·格雷特是Sysnav的员工。大卫·维西埃是Sysnav的创始人。
Acknowledgments
作者感谢安妮-盖尔·勒莫因、阿梅利·莫洛和埃里克·多尔沃为开发这种可穿戴磁惯性传感器和杰基·怀亚特所做的评论。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ActiMyo Sensors | Sysnav | SF-000080 | Wearable magneto-inertal sensors attached to the patient for movment recording |
| Helen Hayes marker set | Vicon | NA | Whole body jumpsuit with predefined Vicon's spots |
| OrthoTrak (Motion Analysis, Santa Rosa, CA, USA) | Motion Lab Systems | Gait analysis software | |
| ActiGraph | ActiGraph Corp | GTM1 | Activity monitor, used by researchers to capture and record continuous, high resolution physical activity and sleep/wake information |
| ActivTracer GMS LTD | GMS Co. Ltd Japan | AC-301A | Triaxial accelerometer |
| ADXL202E dual-accelerometer | Analog Devices | ADXL212AEZ | High precision, low power, complete dual axis accelerometer with signal conditioned, duty cycle modulated outputs, all on a single monolithic IC. |
| ENC-03J gyroscope | Murata Electronics | ENC-03J | Vibration Sensors |
| DynaPort MiniMod | MCROBERTS | Small and light case containing a tri-axial accelerometer, a rechargeable battery, an USB connection, and raw data storage on a MicroSD card | |
| MM-2860 Sunhayato | Sunhayato | MM-2860 | 3-axis accelerometer |
| MicroStone MA3-10Ac | MA3-04AC | Microstone Co. | Acceleration sensors |
| RT3 Activity monitor | Abledata | NA | Triaxial accelerometer |
| Aparito | aparito | NA | Wearables and disease specific mobile apps to deliver patient monitoring outside of the hospital; Elin Davies, Aparito: https://www.aparito.com/ |
| Docking station | Sysnav | SF-000118 | |
| Sensor | Sysnav | SF-000080 | |
| Bracelet (black/grey L) (black/grey S) (black/yellow L) (black/yellow S) |
Sysnav | ZZ-000093 ZZ-000094 ZZ-000247 ZZ-000248 | |
| Patient manual | Sysnav | FD-000086 | |
| Ethernet cable (2 m max.) | Sysnav | IC-000458 | |
| Power cable (EU) (UK) (US) |
Sysnav | ZE-000440 ZE-000441 ZE-000442 | |
| Power supply unit | Sysnav | ZE-000443 | |
| Ankle strap | Sysnav | ZZ-000462 | |
| Small bag | Sysnav | ZZ-000033 |
References
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