Summary
この革新的な装置は磁気慣性センサーを使用して制御されていない環境の歩行および活動の分析を可能にする。現在、欧州医療機関の結果測定としての資格プロセスでは、アプリケーションの1つは、神経筋疾患の臨床試験の臨床エンドポイントとして機能することです。
Abstract
神経筋障害臨床試験における現在の結果には、運動機能スケール、時測定試験、および訓練を受けた臨床評価者による強度測定が含まれる。これらの措置はわずかに主観的であり、診療所や病院への訪問中に行われるため、ポイントアセスメントを構成します。ポイント評価は、毎日の患者の状態や疲労、モチベーション、および間流疾患などの要因によって影響を受ける可能性があります。歩行や活動の在宅モニタリングを可能にするウェアラブル磁気慣性センサ(WMIS)を開発。この装置は2つの非常に軽い時計のようなセンサーおよびドッキングステーションから成っている動きのモニターである。各センサーには、三軸加速度計、ジャイロスコープ、磁力計、および線形加速度、角速度、すべての方向の動きの磁場、気圧高度をそれぞれ記録する気圧計が含まれています。センサーは手首、足首、または車椅子に装着して、日中の被写体の動きを記録することができます。ドッキングステーションは、夜間のセンサーバッテリのデータアップロードと再充電を可能にします。データは、実行された動きのタイプと強度を表すパラメータを計算するために、独自のアルゴリズムを使用して分析されます。この WMIS は、歩いたメーターの総数などの累積変数や、患者の最も高速または最長の歩幅のパーセンテージなど、一連のデジタル バイオマーカーを記録できます。あらかじめ定義された期間。
Introduction
遺伝的神経筋疾患の治療のための潜在的な治療法の数が開発されています。これらの疾患には、デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)および脊髄性筋萎縮症(SMA)3型が含まれる。これらの疾患を有する被験者は、最初に近位下肢の衰弱を有し、アンブレーションの進行性の困難を引き起こす。翻訳研究の最後のステップは、臨床試験における潜在的な治療またはアプローチの有効性の実証です。具体的、定量化可能、客観的、信頼性の高い対策が必要です。このような措置の重要性は、最近、フェーズIIbアタロレン試験1および第IIIバイオマリン試験2の失敗によって強調された。これらの失敗の可能性のある説明の1つは、これらの試験の主な結果尺度の変動性と非線形進化、6分間の歩行試験3(6 MWT)であった。結果対策の変化に対する信頼性と感受性の向上と、その変動につながる要因の理解は、主な結果対策に関連する試行錯誤の数を減らすことに寄与する可能性があります。
現在の結果の制限の一つは、評価の主観です。評価の客観性をさらに高めるために、Heberer et al.4は、マーカーセットおよび歩行分析ソフトウェアの使用を通じて、素朴な群と比較してステロイドで治療された患者において歩幅の有意な増加があったことを示した。股関節動態は、DMD患者における近位性弱さの初期マーカーであり、ステロイド介入で変化に応答し、これらの患者にとって唯一利用可能な治療法である。歩行研究所は、しかし、大規模な診療所でのみ利用可能です。さらに、検査室の評価はポイントアセスメントであり、疲労、モチベーション、同時進行性疾患などの要因により、患者の状態が日常的に大きく異なる場合があります。
連続測定と在宅測定の使用は、より客観的かつグローバルに代表的な評価の両方を達成する必要があります。神経学の他の分野では、例えばパーキンソン5または多発性硬化症6では、いくつかの研究は、加速度計の有無にかかわらず、異なるセンサーの他の尺度との実現可能性、信頼性、および一貫性を評価しました。ジャイロメーターまたは磁力計は、これらの装置のいずれも現在臨床試験中の患者の評価のためのゴールドスタンダードです。神経筋疾患の分野では、現在、患者の継続的な在宅モニタリングのための検証された方法はありません。近年、パリのマイロジー研究所は、臨床医とエンジニアの緊密な協力を通じて、上肢の強度と機能を正確に評価するための上肢評価用のいくつかのデバイスを開発しました7,8,9.ウェアラブル磁気慣性センサ(WMIS;すなわち、アクティミオ)は、ナビゲーションシステムに特化した企業と共同で開発されました。当初、DMDおよびSMA10、11などの神経筋障害を有する非歩行被験者に専用の監視装置は、現在、同じ装置が2つの異なる構成で歩行患者を監視するために使用されている:両方のセンサー手首に足首または 1 つのセンサー、もう 1 つは足首に 1 つ。非歩行集団の構成は、車椅子のセンサーと手首のセンサーで構成されています。
このWMISは正確にそれが置かれる四肢のすべての動きを捕獲し、定量することができる。測定原理は、磁気慣性方程式を介して動作する微小電気機械システム(MEMS)慣性センサと磁力計の使用に基づいています。専用のアルゴリズムは、制御されていない環境で患者の動きを正確に修飾し、定量化することができます。
この方法の全体的な目標は、あらかじめ定義された期間にわたって患者が生み出すあらゆる動きを同定し、定量化し、これらの措置を患者を代表する疾患特有の結果測定に統合することです。一定期間の条件。
自宅で運動障害を持つ歩行および非歩行患者を効果的に評価するには、指示が理解されていることを確認する責任を負う訓練を受けた評価者によって患者に装置を提供する必要があります。調査員および患者マニュアルは装置と提供される。このWMISは現在、神経筋疾患および神経疾患の多くの臨床試験(NCT03351270、NCT02780492、NCT01385917、NCT03339686、NCT03368742、NCT02250003)で探索的な結果測定として使用されている。病理学および/または臨床試験設計に適合した特定のプロシージャが開発された。
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Protocol
デバイスの使用は、倫理委員会と国の規制機関によって検証された参照プロトコルによって確立された規則に従って行われなければなりません。装置およびそれに付着するさまざまな要素の使用は患者のマニュアルに記載されている意図された使用の中で行われなければならない。
注:WMISを使用する資格を得るには、患者が5歳以上で、使用規則を理解し、遵守し、インフォームドコンセントを提供し、社会保障制度のアフィリエイトまたは受益者であり、すべてのプロトコル要件を遵守できる必要があります。特定の除外基準はありません。
1.臨床センターでの参加者訪問の準備
- スーツケースの内容を確認する:(1)データがUSBキーにアップロードされ、バッテリーの再充電のために夜間にセンサーを接続するドッキングステーション、(2)ドッキングステーションを電源に接続するために電源コードを2つに分割し、(3)イーサネットケーブルルータとのインターフェイスを許可し、(4)2つのセンサーは、毎日の活動記録を可能にし、(5)参加者の選択した構成と歩行状態に応じてセンサーの取り付けのためのバンド(足首:2つのステッカーを持つ2つの足首の腕章着用側を区別する。足首手首:1つの足首のアームバンドと1つのブレスレット。手首車椅子:1つのブレスレットと1つの車椅子ポケット、(6)1つの参加者マニュアルと1つの調査マニュアル、(7)1つのタスクリマインダー、(8)USBキーの交換を可能にするドライバー、および(9)2つの空白のUSBキー。
注: インターネット接続が利用可能な場合、データ転送が自動的に行われます。 - 参加者へのデバイスの割り当てを記録するために、割り当てフォームを印刷して準備します。これにより、件名 ID とのデータ調整が可能になります。
2. 初診時の被験者の訓練
- この WMIS の位置決め
- 研究者が求めているデータと患者の歩行状態に基づいて、センサーの配置に異なる構成を使用します。
- 歩行患者の場合は、手首と足首の2つのセンサーを上肢と下肢の活動記録用に、または下肢の活動のためだけに両足首に固定します。
- 非歩行患者の場合は、手首に1つのセンサーを、もう1つは車椅子に固定します。
- 研究者が求めているデータと患者の歩行状態に基づいて、センサーの配置に異なる構成を使用します。
- 参加者にセンサーの位置を説明する。
- 救急車の参加者のために、手首と足首または両足首のいずれかの2つのセンサーを固定します。
- 手首と足首の構成では、波が指に向かるように、付属のブレスレットを使用して、優勢な手の手首に1つのセンサーを置きます。2番目のセンサーを足首の上に置き、手首センサーと同じ側に、波が前方を指す外部マレオラスの上に置きます。
メモ:センサーは手首の上に置く必要があります。 - 足首と足首の構成では、各足首の上にセンサーを配置し、外側のマレオラスの上に、波が前方方向を指しています。
注:ステッカーは、着用側を示すためにセンサーに配置する必要があります。
- 手首と足首の構成では、波が指に向かるように、付属のブレスレットを使用して、優勢な手の手首に1つのセンサーを置きます。2番目のセンサーを足首の上に置き、手首センサーと同じ側に、波が前方を指す外部マレオラスの上に置きます。
- 非歩行参加者の場合は、手首にセンサーを1つ、車椅子にもう1つのセンサーを固定します。
- 手首車椅子構成の場合は、提供されたブレスレットを使用して参加者の優勢な手の手首にセンサーを1つ置き、波が指に向かるようにします。2番目のセンサーを提供されたバッグに入れます。車椅子に安全な場所に取り付けます。
注: 使用する構成とは無関係に、センサーを切り替えないようにしてください。センサーはぴったりとフィットする必要がありますが、手首や足首にきつくフィットしすぎないようにして、回転しないようにします。
- 手首車椅子構成の場合は、提供されたブレスレットを使用して参加者の優勢な手の手首にセンサーを1つ置き、波が指に向かるようにします。2番目のセンサーを提供されたバッグに入れます。車椅子に安全な場所に取り付けます。
- 救急車の参加者のために、手首と足首または両足首のいずれかの2つのセンサーを固定します。
- 参加者にセンサーの使用のための毎日のルーチンを説明します。
- イブニングルーチン
- ドッキングステーションを電源装置に差し込みます。インターネット接続が使用可能な場合は、ドッキング ステーションをルータに接続します。ドッキングステーションにセンサーを挿入します。
- センサーの状態を示すドッキング ステーションの 2 つの発光ダイオード(LED)をローカライズします。電源に接続したら、ステーションのビープ音とダイオードがオレンジ色になり、センサーのバッテリが充電されていること、およびセンサーから USB ドライブにデータがダウンロードされていることを示します。
注: LEDS が 5 分後も点滅している場合は、最初から手順を再開します。問題が解決しない場合は、臨床現場チームにお問い合わせください。
- 朝のルーチン
- LEDが緑色であることを確認し、センサーのバッテリが完全に充電され、センサーのメモリからデータが消去されたことを示します。ドッキングステーションからセンサーを取り外します。エバリュエーターが示す構成でセンサーを着用します。
注:一方または両方のセンサーの LED が 2 日連続してオレンジ色の場合は、臨床センターに問い合わせください。
- LEDが緑色であることを確認し、センサーのバッテリが完全に充電され、センサーのメモリからデータが消去されたことを示します。ドッキングステーションからセンサーを取り外します。エバリュエーターが示す構成でセンサーを着用します。
- 昼間のルーチン
- 一日中センサーを装着し、一日の終わりにドッキングステーションにセンサーを戻します。
注:水、特別な健康診断(例えば、磁気共鳴画像[MRI]、CTスキャン、X線)またはそれらを損傷する可能性のある活動中にセンサーを取り外し、しっかりとした表面上の安全な場所に保管してください。活動の後、センサーの着用を再開します。
- 一日中センサーを装着し、一日の終わりにドッキングステーションにセンサーを戻します。
- 記録期間の終わりに、スーツケース内のすべてのデバイスアイテムを片付け、臨床センターにデバイスを戻します。
注:参加者に、できるだけセンサーを着用して通常の日常活動に従事するよう奨励します。
- イブニングルーチン
- 専用の割り当てフォームに記入します。
3. データ収集・分析
- データ収集
注:センサーは最大16時間連続して信号を記録し、内部メモリに情報を保存します(ムービー1)。ドッキングステーションは、毎日の終わりにセンサーに保存されたデータをダウンロードし、夜間にバッテリーを充電することができます。ドッキング ステーションにダウンロードされたデータは、エバリュエーターのみがアクセスできる USB ドライブに保存されます。- 標準の 64 GB USB ドライブは、毎日の記録情報 (約 16 時間/日) を最大 3 か所保持できます。プロトコルの制約にできるだけ近い調整を行うために、容量の大容量または低容量の USB ドライブを提供します。
- ドッキング ステーションがインターネットに接続されていない場合は、エバリュエーターにドッキング ステーションから USB ドライブを取り外し(スーツケースに含まれている特定のドライバーを含む)、記録期間の終了時に空白のドライブに置き換えます。USB ドライブは、分析のためにサポート チームに送信する必要があります。
注: ドッキング ステーションがインターネットに接続されている場合、データはクラウド ストレージにアップロードされます。したがって、ファイルがクラウドにアップロードされると、すべてのデータが自動的にUSBドライブから削除されるため、USBドライブを変更する必要はありません。
- データ分析
- スタディ中に選択した時点で、クラウドストレージからデータを抽出し、専用のアルゴリズムを使用してデータを分析します。臨床研究に基づいて分析期間とモニタリングレポートを調整します。
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Representative Results
ここで提示されたデータは、倫理委員会とフランス規制庁によって承認された臨床試験中に取得されました。すべての患者代表は、インフォームドコンセントに署名しました。
このWMISは、非アンブルDMD患者における上肢の動きの制御およびホームベースのモニタリングのために2012年に臨床研究の設定で最初に使用され、デバイス使用10の自律性および実現可能性を実証した。角速度の規範、加速度の垂直成分の全体的な加速度に対する比率、標高速度、および計算力などの変数は、患者の上肢活性を臨床的に特徴付けるために同定された制御された環境 (表1)第2のステップでは、これらの変数は、標準化され検証されたタスク中の患者の有効性と相関し、デバイスの信頼性10のテストも可能にした。非歩行対象に関連する変数のより完全な検証が進行中です。
歩行患者の検証プロセスははるかに進んでいます。最近、人間用医薬品委員会(CHMP)は、95センチメートルのストライド速度(95CSV)の資格に関する公開協議を、歩行DMD患者における検証済みの二次的結果としてまとめ、最終的な採用をまとめました。資格意見は保留中です。このWMISは、長期間にわたって各単一ストライド(図1)の識別と測定(図1)を可能にし、ストライド速度のセンチメートルの計算を可能にするすべてのキャプチャされたストライドの分布の分析を可能にし、長さ。95CSVは、歩行性DMD患者の変化に対する最も敏感な変数であると思われた。95CSVは制御された試験のグループごとの少数の患者を可能にする敏感な結果の測定を提供する。この WMIS によって測定可能な他のいくつかのパラメータは、95CSV よりも変化に敏感ではありませんが、1 時間あたりの歩行距離や 1 時間あたりの落下数など、生活の質とより密接に関連しています (表1)。
歩行軌道の精度は、光動システムと磁気刺激センサ12によって測定された軌道間の優れた一致を確認した光運動システムを用いて、最初に制御において試験された。患者では、6 MWTの間にこのWMISによって測定された距離と理学療法士によって測定された距離との間の合意を評価した。図2は、6 MWTの1周の間にWMIS測定から再構築された足首の軌道と向きを示しています。本研究では、31 6 MWT中に23人の歩行DMD患者(NCT02780492)からデータを得た(一部の患者は6ヶ月後に第2の試験を行った)。結果を図 3に示します。WMISによって測定された距離と参照6 MWT(コーンの周りのターンの長さの補正後、図2を参照)の差は5%以内であった。
図1:このWMISによって再構築された歩行中の足首位置の計算軌道である黒線によるストライド長の表現。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図2:このWMISによって再構築された6 MWTの1周における軌道の表現。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図3:このWMIS(y軸)を用いて計算された6 MWT距離と、23人の患者が行った31 6 MWTに対する同じ試験(x軸)中に理学療法士によって測定された距離に対する。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
ムービー 1: この WMIS を使用して歩行中の足首の軌道の再構築.このビデオを見るにはここをクリックしてください。(右クリックしてダウンロードしてください。
| 歩行パラメータ | 上肢パラメータ |
| 歩行時間の割合(%) | 上肢活動を伴う時間の割合(%) |
| 1 時間あたりの歩行距離 (m/h) | 手首の角の平均速度 (°/s) |
| 歩幅の中央値 (m/s) | 手首の95番目の角速度(°/s) |
| 95CSV (m/s) | 中央垂直加速度(g) |
| 中央歩行長 (m) | 95番目の垂直加速度(g) |
| ストライド長の 95 パーセンタイル (m) | 中央値電力(W/kg) |
| 1 時間あたりの降る値数 (カウント/h) | 95番目のパワー(W/kg) |
表 1: パラメータのリスト。
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Discussion
過去10年間で、加速度センサーを使用してエネルギー消費定量13の日常生活の活動を監視する活動モニター(IV)など、さまざまなシステムが開発されています。 田中ら14人が就学前の子どもの活動をモニターするために、三軸加速度計(材料表[V])を用いて使用した。Lau et al.15は、二重加速度計(材料表[VI])とジャイロスコープ(材料表[VII])の組み合わせを通して、歩行時空間特性を慣性の使用によって正確に決定できることを示した。センサー。Zijlstra et al. 16は、体を固定したセンサーを用いて歩行中に起こった体幹と289の補償運動を分析した。歩行解析に使用されるほとんどのデバイスは、3軸加速度計17,18,19 (材料の表[VIII, IX, X]) です。加速度計に加えて、私たちのWMISは3つのジャイロスコープ、磁力計、および気圧計を含んでいます。慣性センサは、動きの減少や歩行の異常を評価するのが難しいため、神経筋患者の運動性を評価するための興味深い技術です。当社のWMISは、最も重度の障害を持つ患者を評価するために使用することができ、スケールや他のツールとは異なり、客観的で信頼性の高いデータを提供します。確かに、ストライドの正確な測定は、単純な手首装着慣性センサーでは達成できませんが、ストライド軌道を計算するためには、高周波でサンプリングされ、下肢に配置された非常に安定した正確に校正された慣性センサが必要です。階段登りや転倒など、歩行患者の他の探索的結果についても同じことが言えます。
我々は、日常生活の中で着用することができる当社のWMISを使用して、歩行DMDにおける足の軌道の正確な推定が可能であることを実証した。検証された6 MWT3とノーススター歩行評価(NSAA)20は、2週間の記録中に自発的な歩行を記述するデバイスの変数と相関しており、6ヶ月間のDMD人口の変化に敏感です。期間。
車椅子の使用中の上肢活動の差別は困難な場合があります。アセロームトリーは、車椅子21または車椅子運動22(材料の表[XI])の間に車椅子21または上肢の動きに直接関連する身体活動の監視を可能にする。車椅子にセンサーを配置し、3軸加速度計、ジャイロスコープ、気圧計からのデータを使用することで、WMISは上肢の活動を車椅子や介護者の動きと区別し、非常に弱い動きを正確に定量化できます。
私たちのセンサーの小さなサイズは、Ciutiらによる推奨事項に沿っています.23人は、センサーの小型化は、様々な分野での新しいアプリケーションを可能にすることを指摘しました。技術の進歩により、スマートフォン24、25、26などのスマートデバイスに統合されたデータ伝送システムを通じて、患者の自宅での簡単な使用、アクセス、および患者の在宅監視を促進できるようになりました。しかし、スマートフォンのセンサーは臨床結果測定として使用するために校正されず、時間の経過に対する変動は制御されません。したがって、スマートフォンやタブレットは、患者から報告された結果測定([XII])に使用できますが、動きを正確かつ連続的に測定する装置として使用することはできません。
いくつかの制限は、当社のデバイスとそのプロトコルに関連付けられています。継続的なホームレコーディングの主な課題の1つは、患者のコンプライアンスが時間の経過とともに減少する傾向があることです。この問題に取り組むためには、患者にとって臨床的に重要と考えられる定義された変数の変動が最も小さい最小期間を見つける必要が生じた。これは、2週間27に相当する180時間の記録として定義されました。
プロトコルの重要なステップはトレーニングです。患者は、デバイスを使用するように訓練されなければならず、デバイスとトレーニングを提供する評価者が最初に適切に訓練されたことが重要です。臨床チームおよび患者の訓練を最大限に活用して装置の一貫した使用を保障する最もよい方法は対面の訓練である。
当社のWMISは、例えば、他のあまり敏感で信頼性の低いデバイスが既にテストされている多発性硬化症またはパーキンソン病患者の評価において、神経筋分野外のアプリケーションを見つけるでしょう28,29。測定の信頼性、変動性、交絡因子、最小に有意な違い、および変化に対する感受性を考慮した資格プロセスは、DMDを有する救急車患者で行われたように、これらの被験者に対して行われなければならない。ここで説明します。
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Disclosures
シャーロット・リリエン、テレサ・ギダロ、アンドレア・セフェリアン、エルワン・ガスニエは、マイロジー研究所の従業員であり、シスナブと提携していない。ローラン・サーベイスは、マイロジー研究所とCHRMNリエージュの従業員であり、シスナブと提携していません。マーク・グレレットは シスナフの従業員だデビッド・ヴィシエールはシスナブの創設者です。
Acknowledgments
著者らは、このウェアラブル磁気慣性センサーとジャッキー・ワイアットの開発に貢献したアン=ガエル・ル・モイング、アメリー・モロー、エリック・ドルヴォーに感謝しています。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| ActiMyo Sensors | Sysnav | SF-000080 | Wearable magneto-inertal sensors attached to the patient for movment recording |
| Helen Hayes marker set | Vicon | NA | Whole body jumpsuit with predefined Vicon's spots |
| OrthoTrak (Motion Analysis, Santa Rosa, CA, USA) | Motion Lab Systems | Gait analysis software | |
| ActiGraph | ActiGraph Corp | GTM1 | Activity monitor, used by researchers to capture and record continuous, high resolution physical activity and sleep/wake information |
| ActivTracer GMS LTD | GMS Co. Ltd Japan | AC-301A | Triaxial accelerometer |
| ADXL202E dual-accelerometer | Analog Devices | ADXL212AEZ | High precision, low power, complete dual axis accelerometer with signal conditioned, duty cycle modulated outputs, all on a single monolithic IC. |
| ENC-03J gyroscope | Murata Electronics | ENC-03J | Vibration Sensors |
| DynaPort MiniMod | MCROBERTS | Small and light case containing a tri-axial accelerometer, a rechargeable battery, an USB connection, and raw data storage on a MicroSD card | |
| MM-2860 Sunhayato | Sunhayato | MM-2860 | 3-axis accelerometer |
| MicroStone MA3-10Ac | MA3-04AC | Microstone Co. | Acceleration sensors |
| RT3 Activity monitor | Abledata | NA | Triaxial accelerometer |
| Aparito | aparito | NA | Wearables and disease specific mobile apps to deliver patient monitoring outside of the hospital; Elin Davies, Aparito: https://www.aparito.com/ |
| Docking station | Sysnav | SF-000118 | |
| Sensor | Sysnav | SF-000080 | |
| Bracelet (black/grey L) (black/grey S) (black/yellow L) (black/yellow S) |
Sysnav | ZZ-000093 ZZ-000094 ZZ-000247 ZZ-000248 | |
| Patient manual | Sysnav | FD-000086 | |
| Ethernet cable (2 m max.) | Sysnav | IC-000458 | |
| Power cable (EU) (UK) (US) |
Sysnav | ZE-000440 ZE-000441 ZE-000442 | |
| Power supply unit | Sysnav | ZE-000443 | |
| Ankle strap | Sysnav | ZZ-000462 | |
| Small bag | Sysnav | ZZ-000033 |
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