Summary
我们提出了在网络游戏玩家中应用颅内直流刺激（tDCS）和神经成像评估的协议和可行性研究。
Abstract
颅内直流刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，将弱电流施加到头皮上调节神经元膜电位。与其他大脑刺激方法相比，tDCS 相对安全、简单且管理成本低廉。
由于过度的在线游戏会对心理健康和日常功能产生负面影响，因此有必要为游戏玩家开发治疗方案。虽然在侧侧前额叶皮质 （DLPFC） 的 tDCS 已经显示出各种成瘾的有希望的结果， 它还没有在游戏玩家测试.本文介绍了在DLPFC和神经成像上应用重复tDCS来检查游戏玩家中潜在的神经相关性的协议和可行性研究。
在基线，玩网络游戏的个人报告平均每周花在游戏上的时间，完成关于成瘾症状和自我控制的完整问卷，并接受大脑18个F-氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）。tDCS 协议包括 12 个会话通过 DLPFC 持续 4 周（阳极 F3/阴极 F4，每个会话 2 mA，每次 30 分钟）。然后，使用与基线相同的协议进行后续操作。不玩网络游戏的个人只收到基线FDG-PET扫描没有tDCS。在玩家中检查DLPFC中葡萄糖（rCMRglu）区域脑代谢率的临床特征变化和不对称性。此外，在基线上比较了玩家和非玩家之间的rCMRglu的不对称性。
在我们的实验中，15 名玩家接受了 tDCS 会话并完成了基线和后续扫描。十名非玩家在基线处接受了FDG-PET扫描。tDCS 减少了成瘾症状，花费在游戏上的时间，并增强了自我控制力。此外，在tDCS之后，DLPFC在基线的rCMRglu异常不对称得到了缓解。
目前的协议可能有用的评估治疗效果的tDCS及其潜在的大脑变化在游戏玩家。进一步的随机虚假控制研究是有必要的。此外，该协议可应用于其他神经和精神疾病。
Introduction
近年来，人们越来越关注网络游戏过度使用，因为有报道称网络游戏对心理健康和日常功能有负面影响，并带有网络游戏障碍（IGD）。虽然几种治疗策略，包括药物治疗和认知行为疗法已经评估，其有效性的证据是有限的4。
先前的研究表明，IGD可能与其他行为成瘾和物质使用障碍5、6具有临床和神经生物学的相似性。据报道，侧侧前额叶皮质（DLPFC）与物质和行为成瘾的病理生理学密切相关，如渴望7、冲动控制8、决策9和认知灵活性10。一些关于IGD的神经成像研究已经报告DLPFC6的结构和功能损伤。特别是，结构神经成像研究表明，DLPFC11、12的灰质密度降低，功能磁共振成像（fMRI）研究发现IGD13患者的DLPFC中一种改变的Cued诱导活性。此外，大脑的功能不对称可能导致冲动和渴望成瘾，包括IGD。例如，提示引起的对在线游戏的渴望可能与右前场激活14有关。然而，与其他大脑缺陷15相比，与过度使用在线游戏或IGD相关的区域脑代谢率（rCMRglu）的变化仍有待进一步调查。
颅内直流刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，通过连接到头皮的电极施加弱电流（1-2 mA）来调节神经元膜电位。一般来说，在阳极电极下，皮质兴奋度增加，阴极电极16下降低。tDCS 已成为一种流行方法，因为它与其他脑刺激技术（如颅内磁刺激 （TMS））相比，简单、廉价且安全，使用磁脉冲在线圈下的大脑组织中产生电流。根据最近的审查，使用传统的tDCS协议没有产生任何严重的副作用或不可逆转的伤害，只与轻度和暂时瘙痒或刺痛的感觉在刺激区域17。
多项研究已显示tDCS18、19、20和重复性TMS21、22在DLPFC治疗行为和物质成瘾方面的良好结果。然而，还需要进一步研究，以研究大脑刺激技术对网络游戏使用和大脑基本变化的影响。
本研究的目的是提出一个协议，在DLPFC和神经成像上应用tDCS的重复会话，使用18个F-氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）检查玩家中的基础神经相关性，并评估其可行性。具体来说，我们专注于成瘾症状的变化、花在游戏上的平均时间、自我控制以及 DLPFC 中 rCMRglu 的不对称性。
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Protocol
本议定书中提出的所有实验程序均已获得机构审查委员会的批准，符合《赫尔辛基宣言》。
1. 研究参与者
- 招募报告他们玩网络游戏的个人（玩家组）和报告他们不玩网络游戏（非玩家组）的个人。
注：在这里，我们包括有两个或两个以上IGD症状的个人根据精神障碍的诊断和统计手册-523或那些谁玩游戏平均每天至少一小时在玩家组。非玩家组只接受基线大脑 FDG-PET 扫描，以比较 rCMRglu 与玩家组，并且不接收 tDCS 会话。 - 对于两组人，不包括：（a） 重大医疗、精神或神经系统疾病，（b） 创伤性脑损伤史，（c） 酒精或其他药物滥用或依赖史，（d） 使用精神药物，或（e） 任何tDCS 禁忌症，如严重头痛、头部金属、癫痫发作史、癫痫或脑部手术，或将连接 tDCS 电极的皮肤上的任何病变或其他医疗问题。
- 向每位参与者解释研究的目的、主要实验程序以及与参与研究相关的任何潜在风险。回答任何问题后，获得书面同意。
2. 基线评估
- 使用以下问卷评估临床特征：网络成瘾测试（IAT）24和简要自我控制量表（BSCS）25。此外，要求参与者报告每周平均玩游戏的时间。
注：IAT中的"互联网"一词被替换为"网络游戏"，以评估网络游戏成瘾的严重程度。 -
执行大脑 FDG-PET 扫描。
- 给参与者注射185-222 MBq的FDG，让参与者在摄入期中休息45分钟，在此期间，他们清醒，在黑暗安静的房间里休息，闭上眼睛。
- 使用PET-CT扫描仪在大约15分钟内进行大脑FDG-PET扫描，获取跨轴发射图像和CT图像。 应用衰减校正、标准滤波和标准重建技术。
3. tDCS的应用
- 在基线评估后的一周内，对参与者应用 tDCS。使用以下材料准备 tDCS 会话：tDCS 设备、湿巾、盐水溶液、两个海绵电极（直径 6 厘米）、电缆、头盖和头带。
- 让参与者坐在椅子上。
- 设置 tDCS 设备的刺激参数：2 mA 30 分钟（电流密度 = 0.07 mA/cm2）。设置电流，使其在 30 秒内提升至 2.0 mA，29 分钟保持在 2.0 mA，在过去 30 秒内降至 0 mA。
- 将头盖（国际10-20系统）放在参与者的头上，并标记左侧前额叶皮质（F3）和右侧前额叶皮质（F4）。然后，从参与者的头上取下头盖。
- 将两个海绵电极放在头带的橡胶支架中，用盐水溶液浸泡。
- 去除将应用电极的头皮上的任何化妆品、污垢或汗水。
- 将端极置于左侧 DLPFC 上，将阴极放在右侧 DLPFC 上，将头带置于标记点上。
- 使用电缆将电极连接到 tDCS 设备，然后打开设备。
- 要求学员在 tDCS 会话期间或之后报告任何不利影响。
- 在 30 分钟的刺激结束时，关闭设备并从参与者中取出电极。
- 共管理 12 次 tDCS 会话（每周 3 次，持续 4 周）。
4. 后续评估
- 使用与基线评估相同的协议，在上次 tDCS 会话后的一周内执行后续评估。
5. 数据分析
-
使用适当的软件包预处理 PET 图像（例如，统计参数映射 12）。
- 将 DICOM 文件转换为 NIFTI 文件。
- 将所有 PET 图像在空间上规范化为标准 PET 模板。
- 为左和右 DLPFC 创建二进制掩码（例如，WFU PickAtlas 工具箱）。DLPFC 由自动解剖标记图集中的中正面陀螺定义。
- 使用掩码（例如，MarsBaR 工具箱）提取左和右 DLPFC 的 rCMRglu。使用比例缩放将 rCMRglu 归一化为全局均值。
- 计算 DLPFC 中的 rCMRglu 的不对称指数 （AI）为 （rCMRglu 右侧 - rCMRglu 左） / [（rCMRglu 右侧 = rCMRglu 左） / 2= = 100。阳性AI表示葡萄糖代谢的右大于左不对称。
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Representative Results
共招募了15名游戏玩家（表1）和10名非游戏玩家。玩家组（21.3 ~ 1.4）的平均年龄明显低于非玩家组（28.8 ~ 7.5）（t = -3.81，p < 0.001）。玩家组有 8 名男子，非玩家组有 6 名男子（+2 = 0.11，p = 0.74）。
使用线性混合模型的行为结果表明，tDCS 会话成功地降低了 IAT 分数（z = -4.29，p < 0.001），每周玩游戏的时间（z = -2.41，p = 0.02），并提高了玩家组中的 BSCS 分数（z = 2.80，p = 0.01）（表 1和图 1）。在tDCS会议期间没有报告不良事件。
IAT 分数的变化与游戏玩家中 BSCS 得分的变化之间存在显著的负相关（r = -0.77，p < 0.001）（图 2）。此外，游戏时间的减少与玩家组中在边际水平（r = -0.50，p = 0.06）中的 BSCS 分数的增加有关。
PET 分析表明，DLPFC 的 AI 在基线（图 3） 中，玩家组和非玩家组（t = 3.53，p = 0.002）之间存在显著差异。尽管两组人的年龄差异很大，但26岁年轻人的衰老可能不会受到影响。在 tDCS 会话之后，玩家组中 DLPFC 的 AI 显著减少（z = -2.11，p = 0.04）（图 3）。
图1：玩家组临床特征的变化。（A） 网瘾测试分数， （B） 每周花在玩游戏的时间， 和 （C） 在颅内直流刺激 （tDCS） 之前和之后的简要自我控制量表分数。错误条表示标准错误。请点击此处查看此图的较大版本。
图2：简单自我控制量表的变化与玩家组网瘾测试中的变化呈显著负相关。请点击此处查看该图的较大版本。
图3：前额叶皮质侧侧侧脑代谢率区域脑代谢率的不对称指数。不对称指数被定义为（rCMRglu 右 - rCMRglu 左） / [（rCMRglu 右侧 = rCMRglu 左） / 2] = 100。错误条表示标准错误。这个数字已由李等人27日修改。tDCS，颅内直流刺激。请点击此处查看此图的较大版本。
| 特征 | 前tDCS | 后tDCS | 测试统计信息 |
| （均值 = SD 或 n） | （均值 = SD） | ||
| 年龄 | 21.3 × 1.4 | ||
| 性别（男性/女性） | 8/7 | ||
| 网络成瘾测试 | 37.5 × 15.7 | 24.9 × 16.7 | z = -4.29，p < 0.001 |
| 每周玩游戏的时间 | 16.8 × 11.7 | 10.3 × 9.9 | z = -2.41，p = 0.02 |
| 简要自控量表 | 35.1 × 6.4 | 37.9 × 4.7 | z = 2.80，p = 0.01 |
| 注：SD = 标准偏差;tDCS = 颅内直流刺激。 | |||
| 游戏玩家在侧身前额叶皮层上总共收到12次tDCS会话（每次30分钟2 mA，每周3次，持续4周）。 | |||
表1：游戏玩家的人口和临床特征。游戏玩家在侧身前额叶皮层上总共收到12次tDCS会话（每次30分钟2 mA，每周3次，持续4周）。
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Discussion
我们为在线游戏玩家提供了tDCS和神经成像协议，并评估了其可行性。结果表明，在DLPFC上反复的tDCS会话减少了网络游戏成瘾症状和花在游戏上的平均时间，并增强了自我控制力。自我控制力的增强与成瘾症状的减少有关。此外，在玩家组中的 tDCS 会话后，DLPFC 中右侧大于左侧的 rCMRglu 的异常不对称得到了改进。这些结果可能建议tDCS在减少在线游戏使用方面的可行性。然而，由于我们的实验没有虚假对照组，参与者在招募时知道研究的目的，因此有必要进一步随机进行虚假控制研究，以评估tDCS在网络游戏玩家中的功效。此外，还应调查tDCS的长期影响。
尽管我们广泛定义了我们的包含标准，以包括正常游戏玩家和 IGD 患者，但在未来研究中仅将 IGD 患者作为研究参与者可能也具有信息性。否则，tDCS的影响可以比较正常玩家和IGD患者之间的较大样本。此外，tDCS 的任何禁忌症，如严重头痛、头部金属、癫痫发作史和头皮病变等，应仔细筛查，以安全。
使用适当的 tDCS 参数也是当前协议的一个关键步骤。一般来说，较高的电流强度（或电流密度）和更长的刺激持续时间与更强和更持久的效果相关。在大多数研究中，电流强度和刺激持续时间范围为1至2 mA和10至30分钟，分别为28。虽然一个会话的tDCS与电流高达4mA是安全的和可以容忍在中风患者29，2mA建议作为人类研究的安全阈值30。此外，一些研究报告说，刺激持续时间的增加改变了极性的影响，这表明当前强度和刺激持续时间的影响不一定是线性30。
电极大小影响电流密度和空间焦距。由于较小的电极不仅可能与较大的电流密度有关，而且与分流效应31有关，因此通常使用25至35cm2之间的电极尺寸30。关于刺激极性，以前的tDCS研究酒精依赖报告，阿诺多F3/阴极F4和无极F4/阴极F3蒙太奇显著减少酒精渴望18。因此，这两个蒙太奇的影响也可以比较在未来的tDCS研究中的游戏玩家。
对于累积和长期的影响，我们在 4 周内共应用了 12 次 tDCS 会话。与以前的tDCS研究32相比，这个时间表包含了相对大量的会议，时间较长。最近，远程监督便携式tDCS已经开发，在家里重复自我管理，将方便和节省时间的参与者33，34。由于解剖学的变异性，包括头部大小，头骨厚度，皮质陀螺的形态可能会影响电流分布，tDCS的计算模型可以应用于预测电流，并优化和个性化电极蒙太奇35。
对于假 tDCS 协议，电流可能设置为在 30 s 内升到 2 mA，并在接下来的 30 s 内下降到 0 mA。有了这个假协议，参与者很难区分主动和假刺激，因为他们在电极下的感觉与在开始时的活性tDCS会话中的感觉相同。这种初始和短期刺激已被证明是假tDCS36的可靠技术，是tDCS相对于其他非侵入性神经调节技术的优势之一。需要进一步的研究，以优化和标准化各种tDCS参数的游戏玩家。
关于评估游戏成瘾严重程度的协议，其他尺度已经开发并验证了37，因此可以使用代替IAT。在成像分析中，虽然我们关注目标位点中 rCMRglu 的不对称性，但分析 rCMRglu 中全脑体素的变化可能也是翔实的。此外，其他成像模式，如fMRI可用于研究由tDCS诱导的大脑变化。例如，一项fMRI研究报告说，在网络视频游戏成瘾患者中，bupropon治疗减少了DLPFC的提示诱导活性38。
我们的协议显示了使用 tDCS 降低成瘾严重程度和在线游戏使用以及评估底层神经相关性的可行性和安全性。通过适当的修改，它可以适用于其他神经和精神疾病。
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Disclosures
纽约城市大学（CUNY）拥有神经刺激系统和方法的知识产权，由马罗姆·比克森作为发明人。马罗姆·比克森拥有索特雷克斯医疗公司的股权，并担任波士顿科学公司的顾问。所有其他作者均声明没有财务利益冲突。
Acknowledgments
这项研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）的支持，由科学和ICT部资助（2015M3C7A1064832，2015M3C7A1028373，2018M3AA3058651）和国家卫生研究院（NIHNIMH 1R01MH11896，NIH-NINDS）1R01NS101362）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Discovery STE PET/CT Imaging System | GE Healthcare | ||
| MarsBaR region of interest toolbox for SPM | Matthew Brett | Neuroimaging analysis software; http://marsbar.sourceforge.net/ | |
| Statistical Parametric Mapping 12 | Wellcome Centre for Human Neuroimaging | Neuroimaging analysis software; https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/ | |
| Transcranial direct current stimulation device | Ybrain | YDS-301N | |
| WFU_PickAtlas | ANSIR Laboratory, Wake Forest University School of Medicine | Neuroimaging analysis software; https://www.nitrc.org/projects/wfu_pickatlas/ |
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