वर्तमान अध्ययन में विकसित तीव्र जिगर विफलता पशु मॉडल संभावित उपचारों के अध्ययन के लिए एक व्यवहार्य विकल्प प्रस्तुत करता है । वर्तमान मॉडल शारीरिक और नशीली दवाओं से प्रेरित हेपेटिक चोट के संयुक्त प्रभाव को रोजगार और उपन्यास चिकित्सा की क्षमता का अध्ययन करने के लिए एक उपयुक्त समय खिड़की प्रदान करता है ।
एक्यूट लिवर फेलियर (एएलएफ) एक नैदानिक स्थिति है जिसके परिणामस्वरूप विभिन्न एटिओलोजी होते हैं जिसके परिणामस्वरूप मेटाबोलिक, बायोकेमिकल, संश्लेषण और यकृत के डिटॉक्सिफाइंग कार्यों का नुकसान होता है। सबसे अपरिवर्तनीय जिगर क्षति के मामलों में, ऑर्थोट्रोपिक लिवर प्रत्यारोपण (OLT) केवल उपलब्ध उपचार रहता है । ALF के लिए एक उपचार की चिकित्सीय क्षमता का अध्ययन करने के लिए, ALF के एक पशु मॉडल में इसका पूर्व परीक्षण आवश्यक है । वर्तमान अध्ययन में, चूहों में एक एएलएफ मॉडल 70% आंशिक हेपेटेक्टोमी (पीएचएक्स) और एसीटामिनोफेन (एपीएपी) के इंजेक्शन के संयोजन से विकसित किया गया था जो 48 एच की चिकित्सीय खिड़की प्रदान करता है। जिगर के औसत और बाएं पार्श्व पालि को लिवर द्रव्यमान का 70% उत्पाद करने के लिए हटा दिया गया था और एपीएपी को 2 दिनों के लिए 24 घंटे पोस्टसर्जिकल दिया गया था। एएलएफ-प्रेरित जानवरों में अस्तित्व में गंभीर रूप से कमी पाई गई । एएलएफ के विकास की पुष्टि एंजाइमों के परिवर्तित सीरम स्तर से हुई थी, जो एलेनिन अमीनो ट्रांसफरेज़ (एएलटी), एस्पार्टेट अमीनो ट्रांसफरेज़ (एसीटी), क्षारीय फॉस्फेटेज (एएलपी); प्रोथ्रोबिन समय (पीटी) में परिवर्तन; और अंतर्राष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात (आईएनआर) का मूल्यांकन। क्यूपीसीआर द्वारा जीन अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल के अध्ययन से एपोप्टोसिस, सूजन और यकृत की चोट की प्रगति में शामिल जीन के अभिव्यक्ति स्तर में वृद्धि का पता चला। हेपेटोसाइट्स का डिजास्टर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की घुसपैठ हिस्टोलॉजिकल मूल्यांकन द्वारा देखी गई थी। एएलएफ की रिवर्सिबिलिटी की पुष्टि सिंजेनिक स्वस्थ चूहे हेपेटोसाइट्स के इंट्रास्पलिक प्रत्यारोपण के बाद एएलटी, एसीटी और एएलपी के अस्तित्व और सीरम स्तर की बहाली से हुई थी। यह मॉडल एएलएफ के रोगविज्ञान का अध्ययन करने के साथ-साथ एएलएफ के लिए एक उपन्यास चिकित्सा की क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए उपलब्ध एएलएफ पशु मॉडल के लिए एक विश्वसनीय विकल्प प्रस्तुत करता है। दो अलग-अलग दृष्टिकोणों का उपयोग शारीरिक और दवा-प्रेरित यकृत चोट के संयुक्त प्रभाव का अध्ययन करना भी संभव बनाता है। वर्तमान प्रक्रिया की प्रजनन क्षमता और व्यवहार्यता मॉडल का एक अतिरिक्त लाभ है।
तीव्र जिगर की विफलता (ALF) को अमेरिकन एसोसिएशन फॉर द स्टडी फॉर द स्टडी फॉर लिवर डिजीज द्वारा क्षति के किसी भी पूर्व संकेत के बिना तीव्र यकृत चोट के तेजी से विकास के रूप में परिभाषित किया गया है और यह जिगरकेसिंथेटिक, मेटाबोलिक और विषहरण कार्यों की गंभीर हानि की विशेषता है। एएलएफ पुरानी यकृत विफलता से अलग होता है जहां विफलता लंबे समय तक और तीव्र पुरानी यकृत विफलता (एसीएलएफ) से होती है, जहां पुरानी यकृत बीमारियों2,3,4के परिणामस्वरूप अचानक यकृत क्षति होती है। एएलएफ के लिए एकमात्र उपलब्ध इलाज ऑर्थोटोपिक लिवर ट्रांसप्लांट (ओएलटी) है, या मौत हो सकती है। लिवर डोनर्स की कमी के कारण एएलएफ से पीड़ित मरीजों में मृत्यु दर काफी ज्यादा है।
वैकल्पिक चिकित्सीय दृष्टिकोणों की क्षमता का अध्ययन करने और एएलएफ के रोगविज्ञान को बेहतर ढंग से समझने के लिए, पशु मॉडल जो मनुष्यों में होने वाले एएलएफ को प्रतिबिंबित कर सकते हैं, की आवश्यकता है। पहले से उपलब्ध एएलएफ पशु मॉडल ों में से कई में कई कमियां हैं। एसीटामिनोफेन (एपीएपी) प्रभाव प्रजनन करना मुश्किल है लेकिन लौकिक, नैदानिक, जैव रासायनिक और रोग मापदंडों के मामले में निकटतम समानताएं हैं। एपीएपी द्वारा हीमोग्लोबिन के ऑक्सीकरण और इसके मध्यवर्ती5,6,7के कारण मेथोग्लोबिनमिया की उपस्थिति के कारण एपीएपी प्रेरित पशु मॉडल अक्सर समस्याओं का सामना करते हैं । एक और समस्या अप्रत्याशित खुराक प्रतिक्रियाओं और मृत्यु के समय से परिलक्षित प्रजनन क्षमता की कमी है। कार्बन टेट्रा क्लोराइड (सीसीएल4)का उपयोग करके उत्पादित एएलएफ पशु मॉडलों में खराब प्रजनन क्षमता8,9,10,11है । Concavalin A (कांग्रेस ए) और लिपोपलिसैक्हरिड (एलपीएस) प्रेरित एएलएफ पशु मॉडल मानव रोग के नैदानिक पैटर्न को प्रतिबिंबित नहीं करते हैं, हालांकि उन्हें ऑटोइम्यून यकृत रोगों में शामिल सेलुलर तंत्र के अध्ययन में और सेप्सिस के अध्ययन में क्रमशः12,13,14,15के फायदे हैं। इसी तरह, थिओएसेटामाइड (टीएए) को भी एक सक्रिय मेटाबोलाइट थियोएसेटामाइड सल्फासऑक्साइड में बायोट्रांसफॉर्मेशन की आवश्यकता होती है और प्रजातियों की भिन्नता16,17,18,19को दर्शाती है। डी-गैलेक्टोसामाइन (डी-गल) एएलएफ के समान कुछ जैव रासायनिक, मेटाबोलिक और शारीरिक परिवर्तन पैदा करता है लेकिन पूरे एएलएफ रोग की स्थिति20,21,22,23को प्रतिबिंबित करने में सक्षम नहीं है। एएलएफ मॉडल विकसित करने के लिए इनमें से दो या अधिक तरीकों को मिलाने के बहुत कम प्रयास किए गए हैं जो एएलएफ सिंड्रोम को बेहतर तरीके सेप्रतिबिंबितकरने में सक्षम है । इसलिए, आगे के अध्ययनके लिए एक मॉडल है कि रोग मापदंडों को प्रतिबिंबित कर सकते है विकसित करने के लिए आवश्यक हैं, बेहतर प्रजनन क्षमता है, और एक चिकित्सकीय हस्तक्षेप के प्रभाव का अध्ययन करने के लिए पर्याप्त समय प्रदान करता है ।
वर्तमान अध्ययन में, आंशिक हेपेटेक्टोमी (पीएचएक्स) के प्रभाव और हेपेटोटॉक्स रिएजेंट की कम खुराक के संयोजन से चूहों में एक वैकल्पिक एएलएफ मॉडल बनाया गया है। एएपीएपी की लिवर इंजरी5,24,25को पैदा करने में अच्छी तरह से स्थापित भूमिका है । यह एक व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला एनाल्जेसिक है और जहरीले मेटाबोलाइट्स बनाकर सुप्राथेराप्यूटिक खुराक पर जिगर के लिए विषाक्त है। एपीएपी विकसित देशों में कई मौतों का कारण है । आंशिक हेपेटेक्टोमी के कारण शारीरिक चोट सूजन के साथ-साथ जिगर के उत्थान में शामिल विभिन्न प्रक्रियाओं की सक्रियता शुरू करती है। हेपेटोटॉक्सिक एजेंट एपीएपी का इंजेक्शन जिगर में शत्रुतापूर्ण वातावरण का कारण बनता है, जिससे हेपेटोसाइट्स के प्रसार को रोका जा सकता है। यह जानवर पर तनाव की अवधि को कम करता है, जो हेपेटोक्सिन की छोटी खुराक के साथ संयुक्त होने पर, प्रक्रिया की बेहतर प्रजनन क्षमता की ओर जाता है। इसलिए, इस मॉडल का उपयोग करके, दो प्रकार के यकृत चोटों के संयोजन प्रभाव का अध्ययन किया गया है। विकसित एएलएफ पशु मॉडल की विशेषता के लिए, शारीरिक और जैव रासायनिक मापदंडों का अध्ययन किया गया है। एएलएफ की सफल रिवर्सिबिलिटी की पुष्टि सिंजेनिक स्वस्थ चूहे हेपेटोसाइट्स के प्रत्यारोपण से हुई थी।
एएलएफ के लिए एक उपयुक्त पशु मॉडल का विकास रोगजनकता और एएलएफ की प्रगति की बेहतर समझ के लिए सर्वोपरि है। एक अच्छी तरह से विशेषता एएलएफ पशु मॉडल भी एएलएफ के खिलाफ नए चिकित्सीय दृष्टिकोणों के विकास और परीक?…
The authors have nothing to disclose.
इस काम को भारत सरकार के जैव प्रौद्योगिकी विभाग से राष्ट्रीय इम्यूनोलॉजी संस्थान नई दिल्ली को प्राप्त कोर ग्रांट ने समर्थन दिया।
Acetaminophen (Biocetamol) | EG Pharmaceuticals | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Alkaline Phosphatase Kit (DEA) | Coral Clinical System, India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Automated analyser | Tulip, Alto Santracruz, India | Screen Maaster 3000 | Biochemical analyser for liver functional test |
Betadine (Povidon-Iodine Solution) | Win-Medicare; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Biological safety cabinet (Class I) | Kartos international; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Bright Field Microscope | Olympus, Japan | LX51 | |
Cefotaxime (Taxim®) | AlKem; India | cefotaxime sodium injection, No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Cell Strainer | Sigma; US | CLS431752 | |
Collagenase Type I | Gibco by Life Technologies | 17100-017 | |
Cotton Buds | Pure Swabs Pvt Ltd; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Drape Sheet | JSD Surgicals, Delhi, India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
DPX Mountant | Sigma; US | 6522 | |
Eosin Y solution, alcoholic | Sigma; US | HT110132 | |
Forceps | Major Surgicals; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Gas Anesthesia System | Ugo Basile; Italy | 211000 | |
Glucose | Himedia, India | GRM077 | |
Hair removing cream (Veet®) | Reckitt Benckiser, India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Hematoxylin Solution, Mayer's | Sigma; US | MHS16 | |
Heparin sodium salt | Himedia; India | RM554 | |
Hyaluronidase From Sheep Testes | Sigma; US | H6254 | |
I.V. Cannula (Plusflon) | Mediplus, India | Ref 1732411420 | |
Insulin Syringes | BD; US | REF 303060 | |
Isoflurane (Forane®) | Asecia Queenborough | No B506 | Inhalation Anaesthetic |
Ketamine (Ketamax®) | Troikaa Pharmaceuticals Ltd. | Ketamine hydrochloride IP, No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Meloxicam (Melonex®) | Intas Pharmaceuticals Ltd; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Micro needle holders straight & curved |
Mercian; England | BS-13-8 | |
Micro needle holders straight & curved |
Mercian; England | BS-13-8 | |
Microtome | Histo-Line Laboratories, Italy | MRS3500 | |
Nylon Thread | Mighty; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Paraformaldehyde | Himedia; India | GRM 3660 | |
Percoll® | GE Healthcare | 17-0891-01 | |
Refresh Tears/Eyemist Gel | Allergan India Private Limited/Sun Pharma, India | P3060 | No specific Catalog Number |
RPMI | Himedia; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Scalpel | Major Surgicals; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Scissors | Major Surgicals; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
SGOT (ASAT) KIT | Coral Clinical System, India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
SGPT (ALAT) KIT | Coral Clinical System, India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Shandon Cryotome E Cryostat | Thermo Electron Corporation; US | No specific Catalog Number | |
Sucrose | Sigma; US | S0389 | |
Surgical Blade No. 22 | La Medcare, India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Surgical Board | Locally made | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Surgical White Tape | 3M India; India | 1530-1 | Micropore Surgical Tape |
Sutures | Ethicon, Johnson & Johnson, India | NW 5047 | |
Syringes (1ml, 26 G) | Dispo Van; India | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
Trimmer (Clipper) | Philips | NL9206AD-4 DRACHTEN QT9005 | |
Weighing Machine | Braun | No specific Catalog Number (Local Procurement) | |
William's E Media | Himedia; India | AT125 | |
Xylazine (Xylaxin®) | Indian Immunologicals Limited | Sedative, Pre-Anaesthetic, Analgesic and muscle relaxant |