Modelado estadístico de la conectividad cortical mediante electroencefalogramas no invasivos

Summary

Las técnicas de análisis de EEG estándar ofrecen una visión limitada de la función del sistema nervioso. La derivación de modelos estadísticos de conectividad cortical ofrece una capacidad mucho mayor para investigar la dinámica de red subyacente. La mejora de la evaluación funcional abre nuevas posibilidades de diagnóstico, pronóstico y predicción de resultados en enfermedades del sistema nervioso.

Abstract

Las grabaciones electrofisiológicas no invasivas son útiles para la evaluación de la función del sistema nervioso. Estas técnicas son baratas, rápidas, replicables y menos intensivas en recursos que las imágenes. Además, los datos funcionales producidos tienen una excelente resolución temporal, que no se puede lograr con imágenes estructurales.

Las aplicaciones actuales de electroencefalogramas (EEG) están limitadas por los métodos de procesamiento de datos. Las técnicas de análisis estándar que utilizan datos de series temporales sin procesar en canales individuales son métodos muy limitados para interrogar la actividad del sistema nervioso. Se puede obtener información más detallada sobre la función cortical examinando las relaciones entre los canales y derivando modelos estadísticos de cómo interactúan las áreas, permitiendo la visualización de la conectividad entre redes.

Este manuscrito describe un método para derivar modelos estadísticos de la actividad de la red cortical mediante el registro de EEG de manera estándar, luego examinando las medidas de coherencia interelectrodo para evaluar las relaciones entre las áreas registradas. Las interacciones de orden más altas se pueden examinar más a fondo evaluando la covarianza entre los pares de coherencia, produciendo "mapas" de alta dimensión de las interacciones de red. Estas construcciones de datos se pueden examinar para evaluar la función de la red cortical y su relación con la patología de maneras no alcanzables con las técnicas tradicionales.

Este enfoque ofrece una mayor sensibilidad a las interacciones a nivel de red que la posible con el análisis de series temporales sin procesar. Sin embargo, está limitada por la complejidad de extraer conclusiones mecanicistas específicas sobre las poblaciones neuronales subyacentes y los altos volúmenes de datos generados, que requieren técnicas estadísticas más avanzadas para la evaluación, incluida la dimensionalidad enfoques basados en la reducción y el clasificador.

Introduction

Este método tiene como objetivo producir mapas estadísticos de redes corticales basados en grabaciones de electrodos no invasivos utilizando una configuración clínicamente viable, para permitir la investigación de la patología del sistema nervioso, el impacto de nuevos tratamientos y el desarrollo de nuevos biomarcadores electrofisiológicos.

EEG ofrece un gran potencial para la investigación de la función del sistema nervioso y la enfermedad^1,2. Esta tecnología es económica, fácilmente disponible en la investigación y entornos clínicos, y generalmente bien tolerada. La naturaleza simple y no invasiva de las grabaciones facilita el uso clínico, y el marco existente de los departamentos clínicos de EEG permite un fácil acceso a la tecnología para los médicos.

Desde una perspectiva técnica, EEG ofrece una excelente resolución de dominio de tiempo^3. Esto es de gran importancia al investigar la función del sistema nervioso debido a las rápidas escalas de tiempo de las interacciones del sistema nervioso y la dinámica de la red. Mientras que los métodos de diagnóstico por imágenes, como la RMN funcional, ofrecen una mayor resolución espacial e imágenes fácilmente interpretables, son mucho más limitados en su capacidad para interrogar la función del sistema nervioso en las escalas de tiempo finas que ofrecen las grabaciones electrofisiológicas ^4,5,6.

Existe una creciente necesidad de la capacidad de interrogar la función del sistema nervioso para informar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de enfermedades del sistema nervioso. El papel de la dinámica de la red cortical en la patología del sistema nervioso es cada vez más reconocido⁷. Muchas patologías del sistema nervioso no producen lesiones estructurales macroscópicas visibles con imágenes tradicionales, pero las anomalías producidas a nivel de red pueden ser evidentes con métodos de análisis funcionales adecuados.

Desafortunadamente, los métodos actuales de análisis de EEG están muy limitados a este respecto. Los métodos tradicionales implican el análisis de datos de series temporales simples de electrodos individuales. Estas señales representan la suma de potenciales de campo en grandes áreas corticales^3,8. El análisis de datos de canales individuales de forma aislada mediante inspección visual o métodos estadísticos simples limita la utilidad de estas grabaciones a la detección de anomalías electrofisiológicas brutas en ubicaciones discretas e individuales. Con el reconocimiento cada vez mayor de la importancia de los efectos a nivel de red para la función del sistema nervioso y la patología, estos métodos de análisis simples son claramente deficientes en el que no detectarán relaciones sutiles entre las señales, que representan anormalidades en la forma en que las áreas corticales están interactuando entre sí a nivel de red.

Se demuestra un método para derivar mapas estadísticos de conectividad de red cortical a partir de grabaciones de electrodos de baja dimensión. Este método permite investigar la dinámica de las interacciones entre diferentes regiones cerebrales de una manera que no es posible con las técnicas de análisis tradicionales, así como la visualización de estas interacciones de red. Esto abre la posibilidad de realizar una investigación no invasiva de los efectos a nivel de red en tiempo sortientes de dominio de maneras no antes posibles. Este método se basa en la derivación de medidas de coherencia interelectrodo^9,10. Estas medidas permiten investigar cómo interactúan dos regiones registradas evaluando las relaciones estadísticas entre las grabaciones de estas áreas¹¹. Al evaluar cómo interactúa cada área registrada con cada otra área registrada, se puede hacer un mapa estadístico de las redes electrofisiológicas dentro de las áreas registradas. Esto permite el descubrimiento de relaciones funcionales que no son evidentes en la evaluación de datos de canal individuales de forma aislada.

El enfoque de este manuscrito se centra en el uso de la coherencia en las series temporales neuronales. Actualmente, existen varias técnicas para investigar las relaciones entre los datos de series temporales que se pueden aplicar a los canales de forma emparejante para derivar modelos de conectividad cortical. Algunos métodos, como la coherencia directal parcial relacionada^12,13, tienen como objetivo inferir la dirección de influencia del par de señales investigadas con el fin de caracterizar mejor la estructura de las redes subyacentes, mientras que otros métodos, como la causalidad de Granger^14,15,intentan inferir relaciones funcionales a través de la capacidad de una señal para predecir los datos en otra. Métodos como estos se pueden aplicar de manera similar para generar modelos de alta dimensión de redes corticales. Sin embargo, las ventajas de la coherencia como medio de investigar las relaciones entre las señales neuronales radica en su falta de suposiciones. Es posible investigar las relaciones estadísticas entre grabaciones en dos sitios sin hacer declaraciones sobre la base funcional de estas relaciones y construir un modelo de conectividad cortical basado únicamente en relaciones estadísticas con mínimas sobre las redes corticales que generan estas señales.

Debido a la naturaleza puramente matemática de estas medidas, la relación entre las medidas de coherencia de las grabaciones de electrodos en el cuero cabelludo y la actividad neuronal subyacente es compleja^16,17. Si bien estos métodos permiten la derivación de construcciones estadísticas que describen las relaciones entre las grabaciones de electrodos para su comparación, hacer inferencias causales directas sobre la actividad de las poblaciones neuronales subyacentes específicas no es ^{directo 3,8,16,17}. Estos enfoques permiten comparar la actividad a nivel de red entre grupos para identificar biomarcadores potencialmente útiles, pero están limitados en términos de sacar conclusiones específicas sobre la relación de estos marcadores con mecanismos neuronales específicos. Esto se debe a la gran cantidad de factores de confunción que influyen en la actividad registrada³, así como problemas con la estimación de la fuente cortical específica de señales eléctricas registradas a nivel del cuero cabelludo⁸. Más bien, estos enfoques pueden producir modelos estadísticos de actividad que pueden ser interrogados y comparados entre grupos para determinar que existen diferencias en el nivel de red¹⁸ y pueden aprovecharse para producir biomarcadores novedosos basados en estos Construcciones. Sin embargo, estos métodos por sí solos tienen una capacidad limitada para relacionar las diferencias que se ven con mecanismos específicos y actividades neuronales debido a la complejidad del sistema subyacente.

El uso de medidas de red como la coherencia está bien establecido en sistemas de neurociencia^16,17. Todo el potencial de estos enfoques para modelar e investigar la función cortical se ha visto limitado por la falta de explotación de estas estructuras de datos de alta dimensión. Este trabajo demuestra que es posible aplicar estas medidas a los canales EEG de forma emparejal para asignar datos a un espacio de entidades de alta dimensión basado únicamente en las relaciones estadísticas entre la actividad eléctrica en regiones corticales. También demuestra que, utilizando técnicas estadísticas modernas, es posible utilizar los modelos generados de función cortical para investigar estos modelos sin perder la información obtenida en el proceso de modelado.

Este método es potencialmente valioso para ampliar el alcance de las aplicaciones de las tecnologías EEG existentes, mejorando la capacidad de obtener medidas funcionales útiles sin necesidad de adaptaciones a los equipos de control existentes^18,19 . Al mejorar la capacidad de modelar la función cortical e interrogar estos modelos, se amplían las preguntas que se pueden investigar con datos EEG. Esto abre aún más la posibilidad de una mayor integración de las evaluaciones funcionales y estructurales para la investigación de enfermedades neurológicas^20,21. Este enfoque, utilizando tecnología que ya está ampliamente disponible clínicamente, permitiría la investigación de patologías corticales con alta resolución temporal y espacial.

Protocol

El siguiente protocolo experimental está de acuerdo con todas las directrices de ética locales, nacionales e internacionales para la investigación humana. Los datos utilizados para probar el protocolo han sido adquiridos con la autorización del Comité ético de la región Toscana-protocolo 2018SMIA112 SI-RE.

NOTA: Los scripts utilizados para implementar los análisis descritos están disponibles en https://github.com/conorkeogh/NetworkAnalysis.

1. Recopilación de datos sin procesar

1. Preparar las condiciones del sujeto.
   1. Para garantizar la coherencia entre las grabaciones, realice todas las grabaciones EEG en un entorno de grabación dedicado. Retire todos los equipos o estímulos que no sean directamente relevantes para la tarea a realizar durante la grabación del entorno para evitar distracciones.
      NOTA: Si se van a realizar grabaciones de estado en reposo, elimine todas las fuentes de distracción de la sala y exponga los sujetos al entorno de grabación antes de la sesión de grabación para eliminar la novedad del entorno.
   2. Proporcione al sujeto instrucciones claras con respecto a la tarea a realizar. Una vez que el equipo ha sido configurado, deje al sujeto solo en el entorno de grabación para acostumbrarse al entorno antes de comenzar la grabación para minimizar el movimiento y la distracción.
   3. Si el sujeto tiene discapacidades intelectuales, permítale el tiempo necesario para acostumbrarse al entorno para limitar cualquier estrés. A veces esto puede requerir varias visitas y una estancia prolongada en la sala de grabación.
2. Monte los electrodos.
   1. Fije la tapa del electrodo a la cabeza del paciente, teniendo cuidado de asegurar la alineación correcta. Inyectar gel conductor en cada uno de los puertos del electrodo, comenzando en el cuero cabelludo y retirándose lentamente a la superficie de la tapa para establecer el contacto eléctrico con la escala y mejorar la relación señal-ruido.
   2. Conecte los electrodos a la tapa del electrodo utilizando un montaje de electrodo sin valor basado en el sistema 10-20. Fije los electrodos de tierra apropiados (por ejemplo, a los procesos mastoideos).
3. Configure el EEG.
   1. Conecte todos los electrodos a un sistema de grabación electrofisiológico. Vincule el sistema de grabación con un entorno de grabación digital adecuado.
   2. Examine todos los canales de grabación para asegurarse de que el desplazamiento está dentro de un rango adecuado y para evitar el ruido excesivo del canal. Si un canal tiene un desplazamiento o ruido excesivo, se puede añadir gel conductor adicional para mejorar la conexión eléctrica, teniendo cuidado de evitar causar puentes entre los sitios de electrodos.
   3. Indique al sujeto que la grabación ha comenzado y que evite todos los movimientos innecesarios. Realice una grabación de prueba corta para verificar la calidad de grabación adecuada.
4. Prepare la tarea de comportamiento para la grabación.
   1. Aclarar todas las instrucciones relacionadas con la tarea con el tema. Reiterar la importancia de evitar todos los movimientos innecesarios.
   2. Explique que la grabación comenzará con una señal claramente acordada (por ejemplo, un golpe en la puerta del entorno de grabación). Deje el sujeto en el entorno de grabación. Empieza a grabar. Dé la señal acordada al sujeto.
   3. Después de completar la tarea o el período de estado de reposo, detenga la grabación, examine visualmente los datos para garantizar la calidad y guarde los datos.

2. Preprocesamiento de datos

NOTA: La canalización de preparación y extracción de características de datos se ilustra en la Figura 1.

1. Prepare el software.
   1. Cargue los datos de EEG que se analizarán en un entorno de análisis de datos. Cargue las bibliotecas de scripts adicionales necesarias, como EEGLab²².
2. Convierte todas las grabaciones al mismo formato de datos si es necesario, con todos los canales en sus ubicaciones correspondientes.
   1. Deseche el principio y el final de cada grabación (por ejemplo, 5 min) para reducir la contaminación de los artefactos de movimiento. Divida los datos en épocas en función de la tarea o, si se trata de una grabación de estado en reposo, duración predeterminada (por ejemplo, 10 min). Consulte NetworkAnalysis_Demonstration.m (sección Extracción de características) y Figura suplementaria 1 para obtener una demostración de la implementación.
      NOTA: La selección de la longitud de la época puede tener efectos importantes en las medidas de coherencia. Las épocas de una longitud suficiente deben utilizarse para garantizar que las relaciones verdaderas entre las señales surjan en los cálculos para evitar artefactos no pasados desapercibidos o sincronizaciones transitorias y falsas que tengan una ponderación excesiva. Sin embargo, en este trabajo no hubo diferencia estadísticamente significativa en la estructura general de la red cuando las épocas de diez minutos se compararon con un promedio de diez épocas de un minuto después del rechazo exhaustivo de artefactos.
3. Realice el rechazo de artefactos inspeccionando visualmente los datos de época y rechazando los datos visualmente inadecuados.
   NOTA: Como la técnica de modelado descrita se basa en las relaciones entre las señales, es esencial garantizar el rechazo exhaustivo de los artefactos. Estos pueden corromper los datos del canal, lo que conduce a aumentos artificiales (si el artefacto se representa en varios canales) o disminuye (si el artefacto se representa solo en algunos canales) de medidas de coherencia.
   1. Identifique los canales defectuosos en las grabaciones.
      1. Datos de filtro de paso alto a 0,5 Hz para eliminar la deriva de línea base debido al suelo flotante del sistema de adquisición.
      2. Seleccione todos los canales que cumplan los criterios estadísticos adecuados (por ejemplo, aquellos con una desviación estándar superior a tres veces o menos de un tercio de la desviación estándar del canal promedio).
         NOTA: La eliminación de los canales con datos que es poco probable que se hayan originado a partir de fuentes neuronales evita que se introduzcan relaciones falsas en los modelos de red.
      3. Examine estos canales para determinar si son adecuados.
      4. Rechazar las épocas con canales inadecuados si es posible. Como alternativa, excluya los canales defectuosos e interpolar los datos en estos canales (por ejemplo, utilizando el algoritmo de interpolación de spline de EEGLab).
         NOTA: La interpolación a través de un gran número de canales o con sólo un pequeño número de canales de grabación puede generar datos inadecuados para el análisis. Además, esto no introduce ninguna información nueva en el conjunto de datos y puede dar lugar a medidas artificialmente altas de coherencia entre las señales interpoladas y las señales de las que se derivan.
   2. Realice el análisis de componentes independientes en las épocas restantes (por ejemplo, utilizando la función ICA de EEGLab). Inspeccione visualmente los componentes derivados y rechace visualmente los datos inadecuados.
   3. Aplique los umbrales estadísticos adecuados para identificar los artefactos potenciales que no se pueden ver inmediatamente en la inspección visual (por ejemplo, basados en valores extremos o espectros anormales). Examine estos y determine si el rechazo es apropiado.
   4. Repita el análisis de componentes independientes y la identificación de artefactos en las épocas supervivientes.
   5. Identifique las épocas de datos que se guardarán para su posterior análisis. Deseche todas las épocas de datos rechazadas. Identificar todas las épocas a seguir para su posterior análisis.
      NOTA: Cuando solo se requiera una época por sujeto, seleccione la primera época adecuada para su posterior análisis.
4. Para preparar los datos, corrija la línea base de las grabaciones restando la media de todos los canales de las grabaciones para evitar el impacto del desplazamiento de línea de base durante grabaciones prolongadas. Vuelva a consultar todos los canales a una referencia adecuada (por ejemplo, el electrodo de tierra o la media de todos los canales). Vea NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_Preprocess.m, y la figura suplementaria 2 para ver ejemplos de implementación.
   NOTA: La selección de referencias puede tener efectos importantes en las medidas de red. A medida que los datos de referencia se "restan" de todos los canales analizados, los datos neuronales que se representan en el canal de referencia se restarán y, por lo tanto, no contribuirán a la generación del modelo. Es una práctica común utilizar señales de referencia registradas sobre prominencias óseas sin estructuras neuronales subyacentes inmediatamente, como el proceso mastoideo. Sin embargo, estos pueden ser dañados por datos neuronales debido a los efectos de conducción de volumen a través del cuero cabelludo y por lo tanto distorsionan las medidas de la red diferencialmente en función de la ubicación en relación con la referencia. Como resultado, para los datos de estado en reposo es mejor utilizar un promedio de todos los canales del cuero cabelludo como referencia. Esto significa que no se hace referencia a todos los datos en relación con una ubicación espacial específica, ya que todos los canales contribuyen a la referencia. Esto puede tener efectos tales como amortiguar la actividad global aparente y puede distorsionar las medidas restando señales que están fuertemente representadas en algunos canales y, por lo tanto, contribuyen en gran medida a la media. Este es un problema mayor para las señales relacionadas con la actividad y el evento, pero normalmente no es el caso con los datos de estado en reposo.
   1. Filtrar digitalmente todos los canales para aislar frecuencias de interés (por ejemplo, 1 Hz-50 Hz). Consulte NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_Preprocess.m y la figura 3 suplementaria para obtener ejemplos de implementación.
      NOTA: Asegurar el uso de los límites de frecuencia y los parámetros de filtro adecuados para el análisis previsto para evitar la distorsión de las frecuencias en los extremos del rango examinado y los efectos de alias. Los filtros Butterworth de desplazamiento de fase cero^4ode orden funcionan correctamente. El filtrado adecuado garantiza que la actividad de interés esté aislada para el modelado. Incluso con un amplio rango (por ejemplo, 1 Hz-50 Hz), esto garantiza que los artefactos de alta frecuencia y el desplazamiento de línea de base de baja frecuencia no se interpreten como coherentes entre los canales, medidas de distorsión.

3. Extracción de características

1. Evalúe la potencia espectral.
   1. Calcular los espectros de potencia global es mediante la realización de una transformación de Fourier de cada canal que se está analizando en todo el rango de frecuencias a evaluar (por ejemplo, 1 Hz-50 Hz).
   2. Evaluar la actividad en bandas de frecuencia individuales: aislar la banda theta a 4 Hz-8 Hz. Aislar la banda alfa a 8 Hz-12 Hz. Aislar la banda beta a 12 Hz-30 Hz. Aislar la banda delta a 0,5 Hz-4Hz. Aísle la banda gamma a >30 Hz (por ejemplo. , 30-50 Hz). Consulte NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_FeatureExtraction.m y la Figura suplementaria 4 para ver ejemplos de la implementación de la derivación de espectros y el aislamiento de bandas de frecuencia.
      NOTA: Los datos de EEG se dividen tradicionalmente en "bandas" de frecuencia para su investigación. Estos se nombran principalmente en función del orden en el que se descubrieron, y los anchos de banda específicos varían un poco. La importancia funcional de las oscilaciones a frecuencias específicas sigue siendo un área de investigación activa. Se cree que las oscilaciones dentro de bandas específicas pueden estar relacionadas con actividades neuronales específicas, como la aparición de una onda alfa de gran amplitud en la región occipital con los ojos cerrados, aunque la relación exacta entre las funciones neuronales y la actividad oscilatoria en las grabaciones EEG sigue sin estar clara.
   3. Evalúe la potencia general en todo el cuero cabelludo calculando la media de los espectros de canales individuales. Normalizar la potencia en bandas individuales con respecto a la potencia general para dar una medida de potencia relativa y permitir comparaciones más precisas entre las condiciones.
2. Realice la asignación de red.
   1. Evaluar las interacciones entre el primer par de electrodos derivando una medida de coherencia entre los interelectrodos:
      
      Consulte NetworkAnalysis_Demonstration.m, NetworkAnalysis_FeatureExtraction.m y la figura complementaria 5 para ver ejemplos de implementación.
      1. Calcule el espectro cruzado de los dos canales:
         
         1. Calcula la transformación de Fourier de cada señal, X e Y
            
         2. Calcular el espectro cruzado:
            
            Donde: t es el intervalo de muestreo, T es la duración de la grabación, X es la transformación de Fourier de x, y Y^* es el conjugado complejo de Y.
         3. Ignore las frecuencias negativas y las medidas correctas. La segunda mitad del eje de frecuencia del ordenador se puede ignorar en el caso de señales de valor real, y las medidas de potencia multiplicadas por dos para corregir lo mismo.
            NOTA: Esto es equivalente a la transformación de Fourier de la correlación cruzada de x e y.
      2. Normalizar el espectro cruzado por los espectros de potencia de ambos canales: .
         1. Calcula la transformación de Fourier de cada señal:
            
         2. Calcular el espectro de potencia:
            
            Donde: t es el intervalo de muestreo, T es la duración de la grabación, X es la transformación de Fourier de x, y X^* es el conjugado complejo de X.
         3. Ignore las frecuencias negativas y las medidas correctas: la segunda mitad del eje de frecuencia del ordenador puede ser ignorada en el caso de señales de valor real, y las medidas de potencia multiplicadas por dos para corregir esto.
         4. Utilice los espectros de potencia calculados para normalizar el espectro cruzado y obtener una medida de coherencia:
            
            NOTA: Esto genera C, una medida de la coherencia entre las señales x e y en las frecuencias. Esta es una medida de la relación entre estas señales en las frecuencias examinadas, medida en una escala de 0 a 1. Cuando exista una relación de fase constante entre las dos señales examinadas en todos los puntos de tiempo, la coherencia tendrá un valor de 1, lo que indica una fuerte relación entre las señales a esas frecuencias, lo que implica que la actividad en una señal es funcional relacionada con la actividad en el otro (es decir, que hay comunicación entre los dos). Cuando no hay una relación de fase entre las dos señales, la coherencia tendrá un valor de 0, lo que indica que las señales no están relacionadas.
   2. Repita este procedimiento para cada par único de electrodos para desarrollar una medida de estabilidad de fase entre las señales en cada par de electrodos, creando un modelo de conectividad funcional en todos los electrodos.
      NOTA: Para un montaje de n electrodos, esto producirá medidas de coherencia. Esto representa la asignación de los datos de series temporales medidas en un plano de alta dimensión basado en las relaciones entre las señales grabadas, lo que permite investigar la naturaleza de estas interacciones.

4. Visualización de datos

1. Realizar análisis de potencia espectral.
   1. Examine las matrices de potencia.
      1. Asigne las medidas de la potencia espectral que se visualizará en una estructura de datos bidimensional donde cada columna es una ubicación de electrodo, cada fila es una banda de frecuencia y cada celda es la potencia espectral en esa ubicación, dentro de esa banda.
      2. Identifique los niveles de potencia máximos y mínimos en todas las condiciones a comparar. Establezca estos en el máximo y mínimo para todas las condiciones. Asigne los valores de potencia espectral entre el máximo y el mínimo identificados a los colores. Exporte un mapa de color que visualice la potencia espectral en cada banda de frecuencia en cada ubicación del electrodo (Figura 2).
   2. Realice la cartografía topográfica.
      1. Cree una estructura de datos que contenga las etiquetas de cada una de las ubicaciones de electrodos del sistema 10-20 utilizadas, en orden correspondiente a la de la estructura de datos que se va a asignar. Utilizando la función topoplot() de EEGLab, los datos de potencia espectral, el máximo y mínimo identificados, y la lista de canales, generan una gráfica que mapea la distribución de la potencia espectral a través del cuero cabelludo.
2. Evalúe la coherencia.
   1. Examine las matrices de coherencia.
      1. Asigne las medidas de la coherencia del interelectrodo que se visualizará en una estructura de datos bidimensional donde cada columna es una ubicación de electrodos, cada fila es una ubicación de electrodos y cada célula es la coherencia entre el par de electrodos correspondiente.
      2. Asigne los valores de coherencia entre 0 y 1 a los colores. Exporte un mapa de color que visualice la coherencia del interelectrodo entre cada par de electrodos dentro de los límites de frecuencia utilizados(Figura 3). Repita este procedimiento para cada banda de frecuencia que se va a investigar. Vea la figura complementaria 6 y produce_plots.r para ver ejemplos de implementación. Vea la figura 3 para la salida de ejemplo.
   2. Realizar visualización de red.
      1. Para visualizar interacciones de orden superior entre áreas corticales y mapear la dinámica de la red, calcule cómo la coherencia de cada par de electrodos mida los covarios con los de cada otro par de electrodos únicos en todo el espectro general y dentro de bandas específicas.
      2. Asigne estas medidas de covarianza a los colores. Exporte un mapa de color que visualice la dinámica de red dentro de las bandas de frecuencia y entre ellas. Consulte produce_plots.r para ver ejemplos de implementación. Vea el cuadro 4 para la salida de ejemplo.

5. Análisis de modelos de red

NOTA: La aplicación de métodos estadísticos modernos a los modelos derivados permite aprovechar las relaciones modeladas en el espacio de características de red de alta dimensión para investigar la función cortical. Se pueden adoptar una serie de enfoques que ofrecen ventajas sobre las comparaciones tradicionales de las medidas individuales o los promedios de las medidas de coherencia. A continuación se describen algunos de los enfoques potenciales que facilitan estos modelos de red. Estos se discuten sólo superficialmente como indicativos de las posibles aplicaciones de modelado de redes, porque una discusión exhaustiva de cada técnica está fuera del alcance del trabajo actual.

1. Realizar reducción de dimensionalidad.
   NOTA: Las comparaciones a nivel variable individual no aprovechan las relaciones representadas por los modelos creados, mientras que realizar comparaciones en todas las medidas de las construcciones dimensionales creadas es problemática debido a la gran número de comparaciones necesarias y la falta de integración de la información de alto nivel contenida en los modelos estadísticos. La asignación de los datos de alta dimensión a un espacio de menor dimensión mientras se mantiene la información generada por el proceso de generación de modelos permite el rendimiento de comparaciones significativas mientras se aprovecha al máximo la estructura rica en datos de los modelos.
   1. Derivar medidas para la comparación entre los grupos que representan la dinámica de red general dentro de los modelos estadísticos generados mediante el análisis de componentes principales. Vea NetworkAnalysis_Demonstration.m y la figura suplementaria 7 para un ejemplo de implementación.
      1. Como se mencionó anteriormente, construya una matriz de covarianza para las medidas de coherencia por pares. Esto generará una construcción de covarianza dimensional donde . Por lo tanto, este modelo es extremadamente alto y permite la visualización de relaciones de red de alto nivel como se describió anteriormente.
      2. Descomponga la matriz de covarianza en eigenvectores y los valores propios correspondientes. Esto permite identificar los ejes dentro del espacio de entidades del modelo que contienen la mayor varianza, sin estar limitadopor por las medidas existentes.
      3. Clasificar los autovectores por el valor propio para identificar aquellos que representan la mayor proporción de varianza dentro del modelo.
   2. Compare los primeros componentes principales derivados de los modelos de red. Vea NetworkAnalysis_Demonstration.m y la figura suplementaria 7 para un ejemplo de implementación.
      NOTA: El primer componente principal representa el mayor grado de varianza dentro del modelo. Por lo tanto, la comparación de esta medida permite comparar la dinámica general de la red a lo largo del modelo en su conjunto entre grupos con una sola prueba estadística, permitiendo el análisis simultáneo de las relaciones complejas que se modelan y evitando los problemas asociados con muchas comparaciones.
2. Realice un análisis de región de interés. Los modelos derivados representan la conectividad de red en toda la corteza, en todas las bandas de frecuencia. Si hay interés en áreas anatómicas específicas o en funciones dentro de bandas específicas, estas regiones del modelo se pueden aislar y analizar por separado.
   1. Elija una región anatómica de interés.
      NOTA: Restringir el análisis a áreas anatómicas específicas permite evaluar la actividad de la red dentro o entre áreas corticales específicas con el fin de identificar las relaciones que pueden no ser evidentes en el análisis del modelo en su conjunto.
      1. Identificar los datos de coherencia dentro del modelo relacionados con las áreas anatómicas de interés.
      2. Derive una matriz de covarianza y realice el análisis de componentes principales como se ha descrito anteriormente para calcular las medidas de la arquitectura de red general dentro de las regiones de interés.
      3. Compare las medidas de la dinámica de red dentro de las regiones anatómicas de interés entre los grupos como se describió anteriormente.
   2. Elija una región funcional de interés.
      NOTA: La restricción del análisis a bandas de frecuencia específicas permite evaluar la actividad de la red dentro de frecuencias oscilatorias específicas(Figura 4).
      1. Al igual que con los análisis anatómicos, aísle los datos de coherencia dentro de las bandas de frecuencia de interés. Vea NetworkAnalysis_Demonstration.m y la figura suplementaria 8 para ver ejemplos de implementación, utilizando interacciones dentro del espectro general solo como ejemplo.
      2. Realizar análisis de componentes principales para derivar medidas de la actividad general de la red dentro de las bandas de interés.
      3. Compare las medidas entre grupos para evaluar las diferencias de red a frecuencias oscilatorias específicas.
3. Utilice el aprendizaje automático.
   NOTA: Los enfoques modernos de aprendizaje estadístico se pueden aplicar a los modelos generados con el fin de interrogar más a fondo las relaciones de alto nivel representadas en ellos.
   1. Utilice el aprendizaje supervisado.
      NOTA: Utilizando datos con clases predefinidas, los modelos de redes corticales se pueden utilizar para derivar clasificadores que se pueden utilizar para identificar firmas dentro de las relaciones complejas representadas por los modelos para clasificar nuevos datos, abriendo la posibilidad de investigar nuevos biomarcadores diagnósticos y de pronóstico, etc. Además, se puede investigar qué características dentro de los modelos impulsan estas clasificaciones con el fin de obtener información sobre los mecanismos subyacentes.
      1. Derive los clasificadores. Mediante el uso de datos etiquetados previamente, se puede derivar un clasificador para predecir la clase de un conjunto de datos basado en los modelos de red.
         1. Divida los datos en un conjunto de datos de sujeto para el entrenamiento y un conjunto para probar el clasificador.
         2. Entrene un algoritmo de clasificación, como una máquina de vectores de soporte o un bosque aleatorio, en los datos de entrenamiento etiquetados.
         3. Evalúe el rendimiento del clasificador entrenado por el modelo en los datos de prueba.
            NOTA: Estos enfoques permiten el uso de los modelos estadísticos como insumos para derivar nuevos biomarcadores.
      2. Realice la eliminación secuencial.
         NOTA: Utilizando el modelo para entrenar un clasificador, los datos se pueden eliminar iterativamente y el proceso de entrenamiento se puede repetir para identificar qué componentes del modelo están impulsando su capacidad predictiva, lo que permite la investigación de los mecanismos subyacentes.
         1. Entrene a un clasificador en el modelo como se ha descrito anteriormente.
         2. Elimine la operación de modelo con la menor variabilidad entre grupos.
         3. Repita el proceso de formación y evalúe el rendimiento.
         4. Repita la eliminación de características iterativas hasta que se identifiquen las entidades que más contribuyen al rendimiento. Estos son los componentes del modelo responsables de la capacidad de diferenciar entre clases.
   2. Realizar aprendizaje no supervisado.
      NOTA: Utilizando los modelos solo, se puede obtener información sobre los grupos que se están investigando. Al modelar los datos como construcciones de alta dimensión basadas en las relaciones entre grabaciones, las relaciones entre grupos que no se vieron a nivel de grabaciones individuales pueden hacerse evidentes. Las técnicas no supervisadas, como los algoritmos de agrupación en clústeres, permiten la investigación de relaciones dentro de los modelos sin estar restringidas por las clases predefinidas.
      1. Utilizando una métrica de distancia como la distancia euclidiana, calcule las medidas de distancia entre sujetos dentro del espacio definido por el modelo de red. Vea NetworkAnalysis_Demonstration.m y la figura complementaria 9 para un ejemplo de implementación.
      2. Mediante un algoritmo de agrupación en clústeres como k-nearest neighbors, identifique los grupos dentro de los datos en función de los parámetros del modelo(figura 5).
      3. Repita este procedimiento mediante un procedimiento de eliminación secuencial como se ha descrito anteriormente para investigar cómo contribuyen las entidades individuales a las agrupaciones dentro del modelo.
         NOTA: Esto permite el uso de los modelos derivados para identificar los grupos dentro de los datos que no eran aparentes de otra manera. Esto puede permitir la derivación de subtipos de enfermedades, agrupaciones patológicas, etc., que sólo son evidentes a nivel de red.

Representative Results

Las mediciones de la potencia espectral producirán n medidas para cada banda de frecuencia medida, donde n es el número de canales registrados. Estas medidas serán en decibelios para la potencia general. Las medidas de potencia dentro de las bandas de frecuencia individuales deben expresarse como potencia relativa (es decir, la proporción de potencia global representada por la potencia dentro de esa banda) para permitir comparaciones precisas entre grupos y condiciones.

En la Figura 2se muestra un ejemplo de visualización de la potencia espectral a través de varias bandas y a través de canales grabados. La potencia espectral se puede visualizar interpolada a través del cuero cabelludo, lo que permite una estimación limitada de la "fuente" de actividad.

Las medidas de coherencia entre electrodos producen una medida para cada par de electrodos único (es decir, donde n es el número de canales registrados). Cada una de estas medidas está entre 0 y 1, donde 0 no representa coherencia entre las grabaciones y 1 representa la coherencia plena entre las grabaciones. Se trata de una medida de la medida en que la actividad en un área cambia en función de la actividad en otra área, lo que permite diferencias en la dirección de interacción y el retraso de tiempo. Los valores más altos de coherencia sugieren interacciones entre las áreas, desde las que se desprende que las áreas registradas se están comunicando entre sí. Al medir las interacciones entre cada par de electrodos únicos, se puede crear un mapa estadístico de cómo interactúan los canales grabados. Esto permite investigar cómo se comunican las áreas, en lugar de centrarse en áreas individuales aisladas, como en los métodos tradicionales. En la Figura 3se muestra un ejemplo de visualización de las medidas de coherencia para un montaje de 8 electrodos.

Estas medidas de coherencia producen rápidamente grandes volúmenes de datos, haciendo del análisis de cada medida con pruebas estadísticas individuales una estrategia insostenible. Además, investigar interacciones individuales no es necesariamente interesante o significativo cuando se consideran interacciones a través de redes corticales enteras. Las técnicas de reducción de dimensionalidad, como el análisis de componentes principales, permiten evaluar las medidas de estas construcciones estadísticas para facilitar las comparaciones de la dinámica general de la red utilizando métodos estadísticos tradicionales. Los métodos basados en clasificadores, utilizando técnicas de aprendizaje automático, ofrecen una vía prometedora adicional para integrar estas construcciones de datos de alta dimensión para clasificar los datos y predecir los resultados.

La visualización de la dinámica de red de orden superior permite el reconocimiento de los tipos de interacciones que se comparan mediante un análisis de componentes principales o una técnica basada en clasificadores. Esto se puede lograr utilizando la cartografía de color de las medidas de covarianza de las medidas de coherencia de interelectrodos de los pares de electrodos. Esto evalúa cómo las medidas de coherencia en un par de electrodos se relacionan con los cambios en la coherencia en otro par, lo que sugiere interacciones más amplias de la red y la integración de la actividad a través de la corteza. Esto permite la visualización de cómo interactúan las áreas de una manera que no es posible con las medidas tradicionales. Un ejemplo del tipo de mapa de red de alta dimensión que se puede crear mediante esta técnica se muestra en la Figura 4. Esto demuestra las diferencias evidentes en el mapeo de la red entre dos sujetos con diferentes fenotipos clínicos de un trastorno neuropsiquiátrico que afecta a la función cortical, donde no hubo diferencias estadísticamente significativas utilizando métodos de análisis.

Figura 1: Esquema de la canalización de análisis de datos. Resumen de los principales pasos en la preparación de datos sin procesar y la extracción de medidas de interés. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: Matriz representativa de las medidas de potencia espectral. Cada columna representa una ubicación de electrodo y cada fila representa una banda de frecuencia de interés. La intensidad del color de la celda representa el valor de potencia relativa de la frecuencia correspondiente en la ubicación del electrodo correspondiente. Produce n x f medidas, donde n es el número de electrodos de grabación utilizados y f es el número de bandas de frecuencia de interés. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3: Matriz representativa de las medidas de coherencia entre interelectrodos. Cada fila y cada columna representa una ubicación de electrodo. La intensidad del color celular representa el valor de la coherencia del interelectrodo entre el par de electrodos correspondiente. Produce medidas para cada banda de frecuencia de interés, donde n es el número de electrodos de grabación utilizados. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 4: Visualización representativa de la dinámica de red de orden superior, comparando dos fenotipos de trastorno neuropsiquiátrico. Cada fila y cada columna representa un par de electrodos único. La intensidad del color de celda representa el valor de la covarianza entre los pares de electrodos correspondientes. Produce medidas para cada banda de frecuencia de interés, donde p es el número de pares de electrodos únicos utilizados. (A) Muestra las interacciones dentro y entre frecuencias dentro de las redes corticales, mientras que(B) visualiza un análisis de región de interés centrado únicamente en la dinámica de la red dentro del espectro de potencia general. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5: Visualización representativa del algoritmo de agrupación en clústeres no supervisado. En un grupo de pacientes aparentemente bien emparejados con un trastorno neuropsiquiátrico, la agrupación basada en datos modelo solo identificó grupos dentro de la población que no eran evidentes en los análisis estándar. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura suplementaria 1: Captura de pantalla muestra la época de los datos EEG. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura suplementaria 2: Captura de pantalla muestra los pasos de preprocesamiento esenciales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 3: Captura de pantalla muestra el filtrado de frecuencias de interés. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura suplementaria 4: Cálculo de espectros de canales y aislemiento de datos dentro de bandas individuales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura suplementaria 5: Cálculo de medidas de coherencia para cada par de electrodos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 6: Asignación de medidas derivadas a mapas de color y visualización. La Figura 3 y la Figura 4 muestran las salidas de ejemplo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 7: Construcción de matrices de covarianza, realización de análisis de componentes principales y comparación de grupos basados en componentes principales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 8: Análisis de regiones específicas de interés mediante el aislemiento de subconjuntos de datos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 9: derivación de una métrica de distancia y uso de un algoritmo de agrupación en clústeres para identificar grupos mediante técnicas de aprendizaje no supervisadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Discussion

El método descrito permite la derivación de mapas estadísticos de la dinámica de la red cortical a partir de datos EEG no invasivos. Esto permite la investigación de fenómenos no evidentes en el examen de datos de series temporales simples a través de la evaluación de cómo las regiones registradas están interactuando entre sí, en lugar de evaluar lo que está sucediendo en cada ubicación individual en Aislamiento. Esto puede revelar información importante sobre la patología de la enfermedad¹⁸.

El aspecto esencial de este método es garantizar la calidad de los datos. Se requiere una evaluación rigurosa de los datos, el rechazo de artefactos y el preprocesamiento para garantizar que los datos sean de una calidad lo suficientemente alta como para producir resultados significativos. Siempre que los datos utilizados sean de una calidad adecuada, el componente de extracción de entidades se puede modificar fácilmente para modelar interacciones de red solo en regiones específicas de interés, o dentro de límites de frecuencia arbitrarios, así como modelar interacciones complejas a través de regiones y bandas de frecuencia específicas.

Este enfoque está limitado por la alta dimensionalidad de los resultados producidos, que pueden producir rápidamente grandes cantidades de datos si se utilizan muchos canales. Esto puede limitar la interpretabilidad de los resultados sin procesar y dar lugar a largos tiempos de cálculo. Por lo tanto, es necesario utilizar técnicas de reducción de la dimensionalidad, como el análisis de componentes principales^23,para permitir que se realicen comparaciones estadísticas significativas entre grupos sin necesidad de realizar un gran número de pruebas estadísticas. Además, el uso de los mapas de red de alta dimensión producidos para ayudar a la toma de decisiones puede requerir el uso de clasificadores de aprendizaje automático para permitir la integración de las grandes cantidades de datos, que no son fácilmente interpretables manualmente y no se pueden reducir fácilmente a una sola medida²⁴.

Este enfoque ofrece una capacidad mucho mayor para investigar los cambios en la dinámica de la red que las series temporales de EEG sin procesar, al tiempo que ofrece ventajas significativas sobre las técnicas de imagen, como la RMN funcional, incluida la facilidad de accesibilidad, el costo y un mayor tiempo Resolución. Las aplicaciones futuras de este método para subtipado de enfermedades neurológicas, predicción de la respuesta al tratamiento y pronóstico de la enfermedad ofrecen la posibilidad de ampliar en gran medida la utilidad clínica de las tecnologías actuales de EEG clínico a través de la mejora métodos de análisis de datos.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Electrode cap	ElectroCap International		Or any suitable cap
Conductive gel	SignaGel		Or any suitable gel
Pin-type electrodes	BioSemi		Or any suitable electrode
BioSemi Active Two recording system	BioSemi
ActiView recording environment	BioSemi
MATLAB software	Mathworks