Modelagem estatística da conectividade cortical usando eletroencefalogramas não invasivos

Summary

As técnicas padrão de análise do EEG oferecem uma visão limitada da função do sistema nervoso. Derivar modelos estatísticos de conectividade cortical oferece capacidade muito maior para investigar a dinâmica de rede subjacente. A avaliação funcional melhorada abre novas possibilidades de diagnóstico, prognóstico e previsão de resultados em doenças do sistema nervoso.

Abstract

Gravações eletrofisiológicas não invasivas são úteis para a avaliação da função do sistema nervoso. Estas técnicas são baratas, rápidas, replicáveis e menos intensivas em recursos do que a imagem. Além disso, os dados funcionais produzidos têm excelente resolução temporal, que não é alcançável com imagens estruturais.

As aplicações atuais de eletroencefalogramas (EEG) são limitadas por métodos de processamento de dados. Técnicas de análise padrão usando dados de séries de tempo bruto em canais individuais são métodos muito limitados de interrogar a atividade do sistema nervoso. Informações mais detalhadas sobre a função cortical podem ser alcançadas examinando as relações entre os canais e derivando modelos estatísticos de como as áreas estão interagindo, permitindo a visualização da conectividade entre as redes.

Este manuscrito descreve um método para derivar modelos estatísticos de atividade de rede cortical, registrando EEG de forma padrão e, em seguida, examinando as medidas de coerência intereletrodo para avaliar as relações entre as áreas registradas. As interações de ordem superior podem ser examinadas mais apartir da avaliação da cvárioce entre os pares de coerência, produzindo "mapas" de alta dimensão de interações de rede. Essas construções de dados podem ser examinadas para avaliar a função da rede corticana e sua relação com a patologia de maneiras não alcançáveis com as técnicas tradicionais.

Essa abordagem oferece maior sensibilidade às interações de nível de rede do que é alcançável com a análise da série de tempo bruto. É, no entanto, limitado pela complexidade de tirar conclusões mecanicistas específicas sobre as populações neurais subjacentes e os altos volumes de dados gerados, exigindo técnicas estatísticas mais avançadas para avaliação, incluindo dimensionalidade abordagens de redução e classificação.

Introduction

Este método visa produzir mapas estatísticos de redes corticais com base em gravações eletrodas não invasivas usando uma configuração clinicamente viável, para permitir a investigação da patologia do sistema nervoso, o impacto de novos tratamentos e o desenvolvimento de novos biomarcadores eletrofisiológicos.

EEG oferece grande potencial para a investigação da função do sistema nervoso e doença^1,2. Esta tecnologia é barata, prontamente disponível na pesquisa e em ajustes clínicos, e tolerada geralmente bem. A natureza simples e não invasiva das gravações torna o uso clínico direto, e a estrutura existente dos departamentos clínicos de EEG permite um fácil acesso à tecnologia para os clínicos.

Do ponto de vista técnico, o EEG oferece excelente resolução de domínio de tempo^3. Isso é de grande importância ao investigar a função do sistema nervoso devido aos rápidos prazos das interações do sistema nervoso e da dinâmica da rede. Embora os métodos de imagem, como ressonância magnética funcional, ofereçam maior resolução espacial e imagens facilmente interpretáveis, eles são muito mais limitados em sua capacidade de interrogar a função do sistema nervoso nas escamas de tempo finas oferecidas por gravações eletrofisiológicas ^4,5,6.

Há uma necessidade crescente para a capacidade de interrogar a função do sistema nervoso para informar o diagnóstico, tratamento e prognóstico de doenças do sistema nervoso. O papel da dinâmica da rede cortical na patologia do sistema nervoso é cada vez mais reconhecido⁷. Muitas patologias do sistema nervoso não produzem lesões estruturais macroscópicas visíveis com imagens tradicionais, mas as anormalidades produzidas no nível da rede podem ser aparentes com métodos de análise funcional apropriados.

Infelizmente, os métodos atuais de análise do EEG são muito limitados a este respeito. Os métodos tradicionais envolvem a análise de dados simples da série de tempo dos elétrodos individuais. Estes sinais representam a soma dos potenciais de campo em grandes áreas corticais^3,8. A análise de dados de canais individuais isoladamente usando inspeção visual ou métodos estatísticos simples limita a utilidade dessas gravações à detecção de anormalidades eletrofisiológicas brutas em locais discretos e individuais. Com o crescente reconhecimento da importância dos efeitos em nível de rede para a função e patologia do sistema nervoso, esses métodos de análise simples são claramente deficientes na medida em que não detectarão relações sutis entre os sinais, representando anormalidades na forma como as áreas corticais estão interagindo entre si no nível da rede.

Um método de derivar mapas estatísticos de conectividade de rede cortical de gravações de eletrodos de baixa dimensão é demonstrado. Este método permite a investigação da dinâmica das interações entre regiões cerebrais variadas de uma forma que não é possível com as técnicas de análise tradicionais, bem como a visualização dessas interações de rede. Isso abre a possibilidade de investigação não invasiva de efeitos de nível de rede em resoluções de domínio de tempo elevado de maneiras não possíveis anteriormente. Este método baseia-se na derivação de medidas de coerência intereletrodo^9,10. Essas medidas permitem a investigação de como duas regiões registradas estão interagindo avaliando as relações estatísticas entre as gravações dessas áreas^11. Ao avaliar como cada área registrada interage com todas as outras áreas registradas, um mapa estatístico de redes eletrofisiológicas dentro das áreas registradas pode ser feito. Isso permite a descoberta de relações funcionais que não são aparentes na avaliação de dados de canais individuais isoladamente.

O foco deste manuscrito está no uso da coerência na série neural do tempo. Atualmente, existem uma série de técnicas para investigar as relações entre os dados da série de tempo que podem ser aplicados aos canais de forma dupla para derivar modelos de conectividade cortical. Alguns métodos, como a coerência parcial direcionada^12,13,visam inferir a direção da influência do par de sinais investigados, a fim de caracterizar melhor a estrutura das redes subjacentes, enquanto outros métodos, como a causalidade Granger^14,15, tentam inferir relações funcionais através da capacidade de um sinal para prever os dados em outro. Métodos como estes podem ser aplicados de forma semelhante para gerar modelos de redes corticais de alta dimensão. No entanto, as vantagens da coerência como um meio de investigar as relações entre sinais neurais reside na sua falta de suposições. É possível investigar relações estatísticas entre gravações em dois locais sem fazer declarações sobre a base funcional dessas relações e construir um modelo de conectividade cortical baseado puramente em relações estatísticas com suposições mínimas sobre as redes corticais que geram esses sinais.

Devido à natureza puramente matemática dessas medidas, a relação entre as medidas de coerência das gravações de eletrodos no couro cabeludo e a atividade neural subjacente é complexa^16,17. Embora esses métodos permitam a derivação de construções estatísticas que descrevem as relações entre as gravações de eletrodos para comparação, fazer inferências causais diretas sobre a atividade das populações neurais subjacentes específicas não é simples^3,8,16,17. Essas abordagens permitem a comparação da atividade em nível de rede entre grupos para identificar biomarcadores potencialmente úteis, mas são limitadas em termos de tirar conclusões específicas sobre a relação desses marcadores com mecanismos neurais específicos. Isto é devido ao grande número de fatores de confusão que influenciam a atividade registrada^3,bem como problemas com a estimativa da fonte cortical específica de sinais elétricos registrados ao nível do couro cabeludo⁸. Em vez disso, essas abordagens podem produzir modelos estatísticos de atividade que podem ser interrogados e comparados entre os grupos para determinar que existem diferenças no nível de rede¹⁸ e podem ser aproveitados para produzir novos biomarcadores com base nestes Constrói. No entanto, esses métodos por si só têm uma capacidade limitada de relacionar as diferenças observadas a mecanismos específicos e atividades neurais devido à complexidade do sistema subjacente.

O uso de medidas de rede, como a coerência, está bem estabelecido nos sistemas de neurociência^16,17. Todo o potencial dessas abordagens para modelar e investigar a função corticana tem sido limitado pela falta de exploração dessas estruturas de dados de alta dimensão. Este trabalho demonstra que é possível aplicar essas medidas aos canais EEG de forma dupla, a fim de mapear dados em um espaço de recurso de alta dimensão baseado puramente nas relações estatísticas entre a atividade elétrica em regiões corticais. Também demonstra que, utilizando técnicas estatísticas modernas, é possível utilizar os modelos gerados de função cortical para investigar esses modelos sem perder as informações obtidas no processo de modelagem.

Este método é potencialmente valioso na expansão do escopo das aplicações das tecnologias existentes do EEG, melhorando a capacidade de obter medidas funcionais úteis sem exigir adaptações ao equipamento de gravação existente^18,19 . Ao melhorar a capacidade de modelar a função corticana e interrogar esses modelos, as perguntas que podem ser investigadas usando dados do EEG são expandidas. Isso abre ainda a possibilidade de maior integração de avaliações funcionais e estruturais para investigação da doença neurológica^20,21. Essa abordagem, usando tecnologia que já está amplamente disponível clinicamente, permitiria a investigação de patologias corticais com alta resolução temporal e espacial.

Protocol

O seguinte protocolo experimental está de acordo com todas as diretrizes de ética locais, nacionais e internacionais para pesquisa humana. Os dados utilizados para testar o protocolo foram adquiridos com autorização do Comitê de Ética da região toscana-protocolo 2018SMIA112 SI-RE.

Nota: Os scripts utilizados para implementar as análises descritas estão disponíveis em https://github.com/conorkeogh/NetworkAnalysis.

1. Coleta de dados brutos

1. Prepare as condições do assunto.
   1. Para garantir a consistência entre as gravações, conduza todas as gravações do EEG em um ambiente de gravação dedicado. Remova todos os equipamentos ou estímulos que não sejam diretamente relevantes para a tarefa a ser realizada durante a gravação do ambiente para evitar distração.
      Nota: Se as gravações de estado de repouso devem ser executadas, remova todas as fontes de distração da sala e exponha os sujeitos ao ambiente de gravação antes da sessão de gravação para remover a novidade do ambiente.
   2. Forneça ao sujeito instruções claras sobre a tarefa a ser executada. Uma vez que o equipamento foi configurado, deixe o assunto sozinho no ambiente de gravação para se acostumar com o ambiente antes de começar a gravar para minimizar o movimento e distração.
   3. Se o sujeito tiver deficiência intelectual, permita que ele o tempo necessário para se acostumar com o meio ambiente para limitar qualquer estresse. Às vezes, isso pode exigir várias visitas e uma estadia prolongada na sala de gravação.
2. Monte os eletrodos.
   1. Anexe a tampa do eletrodo à cabeça do paciente, tomando cuidado para garantir o alinhamento correto. Injete gel condutor em cada uma das portas do eletrodo, começando no couro cabeludo e lentamente se retirando para a superfície da tampa para estabelecer contato elétrico com a escala e melhorar a relação sinal-ruído.
   2. Anexe eletrodos à tampa do eletrodo usando uma montagem de eletrodo predeterminada com base no sistema 10-20. Anexe eletrodos terrestres apropriados (por exemplo, aos processos mastoides).
3. Configure o EEG.
   1. Conecte todos os eletrodos a um sistema de gravação eletrofisiológica. Vincule o sistema de gravação com um ambiente de gravação digital apropriado.
   2. Examine todos os canais de gravação para garantir que a compensação esteja dentro de um intervalo apropriado e para evitar o ruído excessivo do canal. Se um canal tem um deslocamento ou um ruído excessivo, o gel condutor adicional pode ser adicionado a fim melhorar a conexão elétrica, tomando o cuidado para evitar causar a ponte entre locais do elétrodo.
   3. Instrua o assunto que a gravação começou e evite todos os movimentos desnecessários. Realizar uma gravação de teste curto para verificar a qualidade de gravação adequada.
4. Prepare a tarefa comportamental para a gravação.
   1. Esclareça todas as instruções relacionadas à tarefa com o assunto. Reiterar a importância de evitar todos os movimentos desnecessários.
   2. Explique que a gravação começará em um sinal claramente acordado (por exemplo, uma batida na porta do ambiente de gravação). Deixe o assunto no ambiente de gravação. Comece a gravar. Dê o sinal acordado ao assunto.
   3. Após a conclusão da tarefa ou período de estado de repouso, pare de gravar, examine visualmente os dados para garantir a qualidade e salve os dados.

2. Préprocessamento de dados

Nota: O pipeline de preparação e extração de recursos de dados é ilustrado na Figura 1.

1. Prepare o software.
   1. Carregue os dados do EEG para serem analisados em um ambiente de análise de dados. Carregue todas as bibliotecas de script adicionais necessárias, como o EEGLab^22.
2. Converta todas as gravações para o mesmo formato de dados, se necessário, com todos os canais em seus locais correspondentes.
   1. Descarte o início e o fim de cada gravação (por exemplo, 5 min) para reduzir a contaminação de artefatos de movimento. Divida os dados em épocas com base na tarefa ou, se for uma gravação de estado de repouso, duração predeterminada (por exemplo, 10 min). Consulte NetworkAnalysis_Demonstration.m (seção Deextração de Recursos) e Figura Suplementar 1 para uma demonstração de implementação.
      Nota: A seleção do comprimento da época pode ter efeitos importantes sobre as medidas de coerência. Épocas de comprimento suficiente devem ser usadas para garantir que as verdadeiras relações entre os sinais surjam nos cálculos para evitar artefatos despercebidos ou sincronizações transitórias e espúrias com uma ponderação excessiva. No entanto, neste trabalho não houve diferença estatisticamente significativa na estrutura geral da rede quando épocas de dez minutos foram comparadas a uma média de dez épocas de um minuto após a rejeição completa do artefato.
3. Realize a rejeição de artefatos inspecionando visualmente os dados da época e rejeitando dados visualmente inadequados.
   NOTA: Como a técnica de modelagem descrita depende das relações entre os sinais, é essencial garantir a rejeição completa de artefatos. Estes podem corromper os dados do canal, levando a aumentos artificiais (se o artefato é representado em vários canais) ou diminui (se o artefato é representado apenas em alguns canais) de medidas de coerência.
   1. Identificar canais ruins nas gravações.
      1. Dados de filtro de passe alto em 0,5 Hz para remover a deriva de base devido ao terreno flutuante do sistema de aquisição.
      2. Selecione todos os canais que agredem os critérios estatísticos apropriados (por exemplo, aqueles com um desvio padrão superior a três vezes ou menos de um terço do desvio padrão médio do canal).
         Nota: A remoção dos canais com dados que provavelmente não se originaram de fontes neurais evita a introdução de relacionamentos espúrios nos modelos de rede.
      3. Examine esses canais para determinar se eles são adequados.
      4. Rejeite as épocas com canais inadequados, se possível. Alternativamente, exclua os canais ruins e interpole os dados nesses canais (por exemplo, usando o algoritmo de interpolação spline do EEGLab).
         Nota: Interpolação em um grande número de canais ou com apenas um pequeno número de canais de gravação pode gerar dados inadequados para análise. Além disso, isso não introduz novas informações no conjunto de dados e pode resultar em medidas artificialmente altas de coerência entre sinais interpolados e os sinais dos quais eles são derivados.
   2. Realize a análise de componentes independentes sobre as épocas restantes (por exemplo, usando a função ICA do EEGLab). Inspecione visualmente os componentes derivados e rejeite dados visualmente inadequados.
   3. Aplique os limites estatísticos apropriados para identificar os artefatos potenciais não imediatamente evidentes na inspeção visual (por exemplo, com base em valores extremos ou espectros anormais). Examine-os e determine se a rejeição é apropriada.
   4. Repita a análise de componentes independentes e a identificação de artefatos nas épocas sobreviventes.
   5. Identifique as épocas de dados a serem guardadas para análise suma. Descarte todas as épocas de dados rejeitadas. Identifique todas as épocas a serem levadas adiante para uma análise mais aprofundada.
      NOTA: Onde apenas uma época por assunto é necessária, selecione a primeira época adequada para uma análise mais aprofundada.
4. Para preparar os dados, corrija a linha de base das gravações subtraindo a média de todos os canais das gravações para evitar o impacto da linha de base vagando durante gravações prolongadas. Re-referência todos os canais a uma referência adequada (por exemplo, o eletrodo do solo ou a média de todos os canais). Veja NetworkAnalysis_Demonstration:00, NetworkAnalysis_Preprocess,m, e Figura Suplementar 2 para exemplos de implementação.
   NOTA: A seleção de referência pode ter efeitos importantes sobre as medidas de rede. Como os dados de referência são "subtraídos" de todos os canais analisados, quaisquer dados neurais que sejam representados no canal de referência serão subtraídos e, portanto, não contribuirão para a geração do modelo. É prática comum usar sinais de referência registrados sobre proeminências ósseas sem estruturas neurais imediatamente subjacentes, como o processo mastoide. No entanto, estes podem ser corrompidos por dados neurais devido a efeitos de condução de volume através do couro cabeludo e, portanto, distorcer as medidas de rede diferencialmente com base na localização em relação à referência. Como resultado, para descansar dados estaduais é melhor usar uma média de todos os canais de couro cabeludo como referência. Isso significa que todos os dados não são referenciados em relação a um local espacial específico, distorcendo medidas, porque todos os canais contribuem para a referência. Isso pode ter efeitos como amortecer a aparente atividade geral e pode distorcer medidas subtraindo sinais que estão fortemente representados em alguns canais e, portanto, contribuem fortemente para a média. Esta é uma questão maior para sinais relacionados à atividade e ao evento, mas normalmente não é o caso de dados do estado de repouso.
   1. Filtrar digitalmente todos os canais para isolar frequências de interesse (por exemplo, 1 Hz-50 Hz). Veja NetworkAnalysis_Demonstration,m, NetworkAnalysis_Preprocess,m, e Figura Suplementar 3 para exemplos de implementação.
      Nota: Certifique-se da utilização de limites de frequência adequados e parâmetros de filtragem para a análise pretendida para evitar a distorção das frequências nos extremos da faixa examinada e efeitos de aliviamento. Zero fase-shift 4^th-orderfiltros Butterworth executar adequadamente. A filtragem adequada garante que a atividade de interesse seja isolada para modelagem. Mesmo com uma ampla gama (por exemplo, 1 Hz-50 Hz), isso garante que artefatos de alta frequência e linha de base de baixa frequência vagando não sejam interpretados como coerentes entre os canais, distorcendo medidas.

3. Extração de recursos

1. Avalie o poder espectral.
   1. Calcule os espectros de potência gerais realizando uma transformação Fourier de cada canal que está sendo analisado em toda a faixa de frequência a ser avaliada (por exemplo, 1 Hz-50 Hz).
   2. Avalie a atividade em bandas de frequência individuais: isolar a banda theta em 4 Hz-8 Hz. Isolar a banda alfa em 8 Hz-12 Hz. Isolar a banda beta em 12 Hz-30 Hz. Isolar a banda delta em 0,5 Hz-4Hz. Isolar a banda gama em >30 Hzz (e.g. 30-50 Hz). Consulte NetworkAnalysis_Demonstration,m, NetworkAnalysis_FeatureExtraction,m, e Figura Suplementar 4 para exemplos da implementação de derivação espectra e isolamento de bandas de freqüência.
      Nota: Os dados do EEG são tradicionalmente divididos em "bandas" de frequência para investigação. Estes são nomeados principalmente com base na ordem em que foram descobertos, e as larguras de banda específicas variam um pouco. O significado funcional das oscilações em frequências específicas continua a ser uma área de investigação ativa. Acredita-se que oscilações dentro de bandas específicas podem estar relacionadas a atividades neurais específicas, como o surgimento de uma onda alfa de alta amplitude na região occipital com os olhos fechados, embora a relação exata entre funções neurais e a atividade oscilatória nas gravações do EEG ainda não está clara.
   3. Avalie o poder total através do scalp inteiro calculando o meio de espectros individuais da canaleta. Normalize o poder em faixas individuais no que diz respeito ao poder total dar uma medida do poder relativo e permitir umas comparações mais exatas entre circunstâncias.
2. Realizar mapeamento de rede.
   1. Avalie as interações entre o primeiro par do elétrodo derivando uma medida da coerência do interelectrode:
      
      Veja NetworkAnalysis_Demonstration:00, NetworkAnalysis_FeatureExtraction,m, e Figura Suplementar 5 para exemplos de implementação.
      1. Calcule o espectro transversal dos dois canais:
         
         1. Compute a transformação fourier de cada sinal, X e Y
            
         2. Calcule o espectro transversal:
            
            Onde: t é o intervalo de amostragem, T é a duração da gravação, X é a transformação Fourier de x,e Y^* é o conjugado complexo de Y.
         3. Ignorar as freqüências negativas e medidas corretas. A segunda metade do eixo de frequência de computador pode ser desconsiderada no caso de sinais de valor real, e as medidas de energia multiplicadas por dois para corrigir isso.
            Nota: Isto é equivalente à transformação fourier da correlação cruzada de x e y.
      2. Normalize o espectro transversal pelos espectros de energia de ambos os canais: .
         1. Compute a transformação fourier de cada sinal:
            
         2. Calcule o espectro de potência:
            
            Onde: t é o intervalo de amostragem, T é a duração da gravação, X é a transformação Fourier de x,e X^* é o conjugado complexo de X.
         3. Ignorar as frequências negativas e as medidas corretas: a segunda metade do eixo de frequência do computador pode ser desconsiderada no caso de sinais de valor real, e as medidas de energia multiplicadas por duas para corrigir isso.
         4. Use os espectros de energia calculados para normalizar o espectro cruzado e obter uma medida de coerência:
            
            NOTA: Isso gera C, uma medida da coerência entre os sinais x e y nas freqüências . Esta é uma medida da relação entre esses sinais nas frequências examinadas, medida em uma escala de 0 a 1. Quando houver uma relação de fase constante entre os dois sinais examinados em todos os pontos de tempo, a coerência terá um valor de 1, indicando uma forte relação entre os sinais nessas frequências, o que implica que a atividade em um sinal é funcionalmente relacionado à atividade no outro (ou seja, que há comunicação entre os dois). Quando não houver relação de fase entre os dois sinais, a coerência terá um valor de 0, indicando que os sinais não estão relacionados.
   2. Repita este procedimento para cada par único de eletrodos para desenvolver uma medida de estabilidade de fase entre os sinais em cada par de eletrodos, construindo um modelo de conectividade funcional em todos os eletrodos.
      Nota: Para uma montagem de eletrodos n, isso irá produzir medidas de coerência. Isso representa o mapeamento dos dados medidos da série de tempo em um plano de alta dimensão com base nas relações entre sinais gravados, permitindo que a natureza dessas interações seja investigada.

4. Visualização de dados

1. Realizar análise de energia espectral.
   1. Examine as matrizes de energia.
      1. Mapeie as medições do poder espectral para ser visualizado em uma estrutura de dados bidimensional onde cada coluna é um local de eletrodo, cada linha é uma faixa de frequência, e cada célula é o poder espectral naquele local, dentro dessa banda.
      2. Identifique os níveis máximos e mínimos de potência em todas as condições a serem comparados. Defina estes no máximo e no mínimo para todas as condições. Mapeie os valores de potência espectral entre o máximo e o mínimo identificados para as cores. Exportar um mapa colorido visualizando a potência espectral em cada faixa de frequência em cada local do eletrodo(Figura 2).
   2. Realizar mapeamento topográfico.
      1. Crie uma estrutura de dados contendo os rótulos de cada um dos 10-20 locais de eletrodo do sistema utilizados, a fim de corresponder ao da estrutura de dados a ser mapeada. Usando a função topoplot() do EEGLab, os dados de potência espectral, o máximo e o mínimo identificados e a lista de canais, geram um gráfico mapeando a distribuição de energia espectral através do couro cabeludo.
2. Avalie a coerência.
   1. Examine as matrizes de coerência.
      1. Mapeie as medições da coerência intereletrodo para serem visualizadas em uma estrutura de dados bidimensional onde cada coluna é um local de eletrodo, cada linha é um local de eletrodo e cada célula é a coerência entre o par de eletrodos correspondente.
      2. Mapeie os valores de coerência entre 0 e 1 para cores. Exportar um mapa colorido visualizando a coerência de intereletrodo entre cada par de eletrodos dentro dos limites de frequência utilizados (Figura 3). Repita este procedimento para que cada faixa da freqüência seja investigada. Veja a Figura Suplementar 6 e produce_plots.r para exemplos de implementação. Veja a Figura 3, por exemplo, a saída.
   2. Realizar visualização de rede.
      1. Para visualizar interações de ordem mais alta entre áreas corticais e mapear a dinâmica da rede, calcule como a coerência de cada par de eletrodos mede covários com os de todos os outros pares de eletrodos únicos em todo o espectro geral e dentro de bandas específicas.
      2. Mapeie essas medidas de cvárioce para cores. Exportar um mapa colorido visualizando a dinâmica da rede dentro e em toda a freqüência bandas. Veja produce_plots.r para exemplos de implementação. Veja a Figura 4, por exemplo, a saída.

5. Analisando modelos de rede

Nota: A aplicação de métodos estatísticos modernos aos modelos derivados permite aproveitar as relações modeladas no espaço de recurso de rede de alta dimensão para investigar a função cortical. Uma série de abordagens que oferecem vantagens sobre as comparações tradicionais das medidas individuais ou médias das medidas de coerência podem ser tomadas. Algumas das abordagens potenciais que esses modelos de rede facilitam são descritas abaixo. Estes são discutidos apenas superficialmente como indicativos das aplicações potenciais de modelagem de rede, porque uma discussão aprofundada de cada técnica está além do escopo do presente trabalho.

1. Realizar redução da dimensionalidade.
   NOTA: As comparações no nível variável individual não aproveitam as relações representadas pelos modelos criados, ao mesmo tempo em que realizam comparações em todas as medidas nas construções dimensionais criadas é problemática devido à um grande número de comparações necessárias e a incapacidade de integrar as informações de alto nível contidas nos modelos estatísticos. Mapear os dados de alta dimensão em um espaço de dimensão inferior, mantendo as informações geradas pelo processo de geração do modelo, permite o desempenho de comparações significativas, aproveitando ao máximo a estrutura rica em dados dos modelos.
   1. Derivar medidas de comparação entre os grupos que representam a dinâmica geral da rede dentro dos modelos estatísticos gerados por meio da análise de componentes principais. Veja NetworkAnalysis_Demonstration.m e figura suplementar 7 para um exemplo de implementação.
      1. Como acima, construa uma matriz do covariance para as medidas pairwise da coerência. Isso irá gerar uma construção de cvárioce dimensional onde . Este modelo é, portanto, extremamente alto-dimensional e permite a visualização de relações de rede de alto nível, conforme descrito acima.
      2. Decompor a matriz de covariance em eigenvectors e eigenvalues correspondentes. Isso permite a identificação dos eixos dentro do espaço de recurso do modelo que contêm a maior variação, sem ser delimitada pelas medidas existentes.
      3. Classifique os eigenvectores por eigenvalor correspondente para identificar aqueles que contabilizam a maior proporção de variância dentro do modelo.
   2. Compare os primeiros componentes principais derivados dos modelos de rede. Veja NetworkAnalysis_Demonstration.m e figura suplementar 7 para um exemplo de implementação.
      Nota: O primeiro componente principal é responsável pelo maior grau de variação dentro do modelo. Portanto, a comparação dessa medida permite a comparação da dinâmica geral da rede ao longo do modelo como um todo entre grupos com um único teste estatístico, permitindo a análise simultânea das complexas relações que estão sendo modeladas e evitando os problemas associados a muitas comparações.
2. Realizar uma região de análise de interesse. Os modelos derivados representam conectividade de rede em todo o córtex, em todas as bandas de frequência. Se houver interesse em áreas anatômicas específicas ou em funções dentro de bandas específicas, essas regiões do modelo podem ser isoladas e analisadas separadamente.
   1. Escolha uma região anatômica de interesse.
      Nota: A restrição da análise a áreas anatômicas específicas permite a avaliação da atividade de rede dentro ou entre áreas corticais específicas, a fim de identificar as relações que podem não ser aparentes na análise do modelo como um todo.
      1. Identificar os dados de coerência dentro do modelo relativo às áreas anatômicas de interesse.
      2. Derivar uma matriz de cvárioce e realizar análise de componentes principais, conforme descrito acima para calcular medidas de arquitetura de rede global dentro das regiões de interesse.
      3. Compare as medidas de dinâmica de rede dentro das regiões anatômicas de interesse entre os grupos, conforme descrito acima.
   2. Escolha uma região funcional de interesse.
      Nota: Restringir a análise a faixas de frequência específicas permite a avaliação da atividade da rede dentro de frequências oscilatórias específicas(Figura 4).
      1. Tal como acontece com as análises anatômicas, isolar os dados de coerência dentro das faixas de freqüência de interesse. Veja NetworkAnalysis_Demonstration.m e Figura Suplementar 8 para exemplos de implementação, usando interações dentro do espectro geral apenas como exemplo.
      2. Realizar análise sumida de componentes principais para obter medidas de atividade geral da rede dentro das bandas de interesse.
      3. Compare as medidas entre os grupos para avaliar as diferenças de rede em frequências oscilatórias específicas.
3. Use o aprendizado de máquina.
   NOTA: Abordagens modernas de aprendizagem estatística podem ser aplicadas aos modelos gerados, a fim de interrogar ainda mais as relações de alto nível representadas dentro deles.
   1. Use a aprendizagem supervisionada.
      Nota: Utilizando dados com classes predefinidas, os modelos de redes corticais podem ser utilizados para derivar classificadores que podem ser usados para identificar assinaturas dentro das complexas relações representadas pelos modelos para classificar novos dados, abrindo a possibilidade de investigação novos biomarcadores diagnósticos e prognósticos, etc. Além disso, que as características dentro dos modelos conduzem estas classificações a fim obter introspecções nos mecanismos subjacentes podem ser investigadas.
      1. Derivar os classificadores. Usando dados pré-rotulados, um classificador pode ser derivado para prever a classe de um conjunto de dados com base nos modelos de rede.
         1. Divida os dados em um conjunto de dados de assunto para treinamento e um conjunto para testar o classificador.
         2. Treine um algoritmo de classificação, como uma máquina de vetores de suporte ou uma floresta aleatória nos dados de treinamento rotulados.
         3. Avalie o desempenho do classificador treinado pelo modelo nos dados do teste.
            Nota: Essas abordagens permitem o uso dos modelos estatísticos como insumos para derivar novos biomarcadores.
      2. Realize eliminação sequencial.
         Nota: Usando o modelo para treinar um classificador, os dados podem ser removidos iterativamente e o processo de treinamento pode ser repetido para identificar quais componentes do modelo estão impulsionando sua capacidade preditiva, permitindo a investigação dos mecanismos subjacentes.
         1. Treine um classificador no modelo como descrito acima.
         2. Remover o recurso do modelo com a menor variabilidade entre os grupos.
         3. Repita o processo de treinamento e avalie o desempenho.
         4. Repita a remoção do recurso iterativo até que os recursos que mais contribuam para o desempenho sejam identificados. Estes são os componentes do modelo responsáveis pela capacidade de diferenciar entre as classes.
   2. Realizar aprendizagem sem supervisão.
      NOTA: Usando os modelos sozinhos, a introspecção pode ser ganhada nos grupos que estão sendo investigados. Ao modelar os dados como construções multidimensionais baseadas nas relações entre gravações, as relações entre grupos que não foram vistas no nível das gravações individuais podem se tornar aparentes. Técnicas não supervisionadas, como algoritmos de agrupamento, permitem a investigação de relacionamentos dentro dos modelos sem serem restringidas pelas classes predefinidas.
      1. Usando uma métrica de distância, como a distância euclideana, compute as medidas de distância entre os sujeitos dentro do espaço definido pelo modelo de rede. Veja NetworkAnalysis_Demonstration.m e figura suplementar 9 para um exemplo de implementação.
      2. Usando um algoritmo de agrupamento, como os vizinhos maispróximos, identifique os grupos dentro dos dados com base nos parâmetros do modelo(Figura 5).
      3. Repita este procedimento usando um procedimento sequencial de eliminação, conforme descrito acima para investigar como os recursos individuais contribuem para os agrupamentos dentro do modelo.
         Nota: Isso permite o uso dos modelos derivados para identificar os grupos dentro dos dados que não eram aparentes de outra forma. Isso pode permitir a derivação de subtipos de doenças, agrupamentos patológicos, etc., que só são evidentes no nível da rede.

Representative Results

As medições do poder espectral produzirão medidas n para cada faixa de frequência medida, onde n é o número de canais gravados. Estas medidas serão em decibéis para o poder global. As medidas de potência dentro das faixas individuais da freqüência devem ser expressas como o poder relativo (isto é, a proporção do poder total representado pelo poder dentro dessa faixa) para permitir comparações exatas entre grupos e circunstâncias.

Um exemplo de visualização do poder espectral em várias bandas e em canais gravados é mostrado na Figura 2. O poder espectral pode ser visualizado interpolado através do couro cabeludo, permitindo a estimativa limitada da "fonte" da atividade.

As medidas de coerência intereletrodo produzem uma medida para cada par de eletrodos exclusivo (ou seja, onde n é o número de canais registrados). Cada uma dessas medidas está entre 0 e 1, onde 0 não representa coerência entre gravações e 1 representa coerência total entre as gravações. Esta é uma medida da medida em que a atividade em uma área muda dependendo da atividade em outra área, permitindo diferenças na direção da interação e intervalo de tempo. Valores mais elevados de coerência sugerem interações entre as áreas, das quais é evidente que as áreas registradas estão se comunicando entre si. Ao medir as interações entre cada par de eletrodos exclusivos, um mapa estatístico de como os canais gravados estão interagindo pode ser construído. Isso permite a investigação de como as áreas estão se comunicando, em vez de se concentrar em áreas individuais isoladamente, como nos métodos tradicionais. Um exemplo de visualização de medidas de coerência para uma montagem de 8 eletrodos é mostrado na Figura 3.

Essas medidas de coerência produzem rapidamente grandes volumes de dados, tornando a análise de cada medida com testes estatísticos individuais uma estratégia insustentável. Além disso, investigar interações individuais não é necessariamente interessante ou significativo ao considerar interações em redes corticais inteiras. Técnicas de redução da dimensionalidade, como a análise de componentes principais, permitem a avaliação de medidas desses construções estatísticas para facilitar as comparações da dinâmica geral da rede usando métodos estatísticos tradicionais. Os métodos classificadoreis, usando técnicas de aprendizado de máquina, oferecem uma avenida promissora adicional para integrar essas construções de dados de alta dimensão para classificar dados e prever resultados.

A visualização da dinâmica de rede de ordem superior permite o reconhecimento dos tipos de interações que estão sendo comparados por uma análise de componente principal, ou uma técnica baseada em classificadores. Isso pode ser alcançado usando o mapeamento de cores das medidas de cvárioce das medidas de coerência intereletrodo dos pares de eletrodos. Isso avalia como as medidas de coerência em um par de eletrodos se relacionam com mudanças na coerência em outro par, sugerindo interações de rede mais amplas e integração da atividade em todo o córtex. Isso permite a visualização de como as áreas estão interagindo de uma forma que não é possível com as medidas tradicionais. Um exemplo do tipo de mapa de rede de alta dimensão que pode ser criado usando esta técnica é mostrado na Figura 4. Isso demonstra as diferenças evidentes no mapeamento de rede entre dois indivíduos com fenótipos clínicos diferentes de um transtorno neuropsiquiátrico que afeta a função cortical, onde não houve diferenças estatisticamente significativas usando padrão métodos de análise.

Figura 1: Esquemático do pipeline de análise de dados. Visão geral dos principais passos na preparação de dados brutos e extração de medidas de interesse. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 2: Matriz representativa de medidas de poder espectral. Cada coluna representa um local de eletrodo, e cada linha representa uma faixa de freqüência de interesse. A intensidade da cor celular representa o valor do poder relativo da frequência correspondente no local correspondente do eletrodo. Produz medidas n x f, onde n é o número de eletrodos de gravação utilizados e f é o número de bandas de freqüência de interesse. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 3: Matriz representativa das medidas de coerência intereletrodo. Cada linha e cada coluna representa uma localização de eletrodo. A intensidade da cor celular representa o valor da coerência intereletrodo entre o par de eletrodos correspondente. Produz medidas para cada faixa de freqüência de interesse, onde n é o número de eletrodos de gravação utilizados. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 4: Visualização representativa da dinâmica da rede de ordem superior, comparando dois fenótipos de transtorno neuropsiquiátrico. Cada linha e cada coluna representa um par único de eletrodos. A intensidade da cor celular representa o valor da cvárioce entre os pares de eletrodos correspondentes. Produz medidas para cada faixa de freqüência de interesse, onde p é o número de pares de eletrodos únicos utilizados. (A) Demonstra interações dentro e de frequência dentro de redes corticais, enquanto (B)visualiza uma região de análise de interesse focada na dinâmica de rede apenas dentro do espectro de energia geral. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura 5: Visualização representativa do algoritmo de agrupamento não supervisionado. Em um grupo de pacientes aparentemente bem combinados com um transtorno neuropsiquiátrico, o agrupamento baseado apenas em dados do modelo identificou grupos dentro da população que não eram evidentes nas análises padrão. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura suplementar 1: Screenshot demonstra epoching de dados de EEG. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura suplementar 2: A captura de tela demonstra as etapas essenciais de pré-processamento. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura suplementar 3: Screenshot demonstra filtragem para frequências de interesse. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura complementar 4: Cálculo de espectros de canais e isolamento de dados dentro de bandas individuais. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura suplementar 5: Cálculo de medidas de coerência para cada par de eletrodos. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura Suplementar 6: Mapeando medidas derivadas para mapear mapas coloridos e visualização. A Figura 3 e a Figura 4 demonstram saídas de amostras. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura Suplementar 7: Construção de matrizes de cvárioce, realização de análise de componentes principais e comparação de grupos com base em componentes principais. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura complementar 8: Análise de regiões específicas de interesse isolando subconjuntos de dados. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figura Suplementar 9: Derivação de uma métrica de distância e uso de um algoritmo de agrupamento para identificar grupos usando técnicas de aprendizagem não supervisionadas. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Discussion

O método descrito permite a derivação de mapas estatísticos da dinâmica de rede cortical a partir de dados não invasivos do EEG. Isso permite a investigação de fenômenos não facilmente aparentes no exame de dados simples da série de tempo através da avaliação de como as regiões registradas estão interagindo entre si, em vez de avaliar o que está acontecendo em cada local individual Isolamento. Isso pode revelar insights importantes sobre a patologia da doença¹⁸.

O aspecto essencial deste método é garantir a qualidade dos dados. Avaliação rigorosa de dados, rejeição de artefatos e pré-processamento são necessários para garantir que os dados sejam de uma qualidade suficientemente alta para produzir resultados significativos. Desde que os dados utilizados sejam de qualidade adequada, o componente de extração de recursos pode ser facilmente modificado para modelar interações de rede apenas em regiões específicas de interesse, ou dentro de limites de frequência arbitrários, bem como modelar interações complexas em regiões específicas e bandas de frequência.

Essa abordagem é limitada pela alta dimensionalidade dos resultados produzidos, que podem produzir rapidamente grandes quantidades de dados se muitos canais forem usados. Isso pode limitar a interpretabilidade dos resultados brutos e resultar em longos tempos de computação. O uso de técnicas de redução da dimensionalidade, como a análise de componentes principais^23,é, portanto, necessário para permitir comparações estatísticas significativas entre grupos sem a necessidade de realizar um grande número de testes estatísticos. Além disso, o uso dos mapas de rede multidimensionais produzidos para ajudar na tomada de decisões pode exigir o uso de classificadores de aprendizado de máquina para permitir a integração das grandes quantidades de dados, que não são facilmente interpretáveis manualmente e não podem ser facilmente reduzidas para uma única medida²⁴.

Essa abordagem oferece uma capacidade muito maior de investigar mudanças na dinâmica de rede do que a série de tempo EEG crua, ao mesmo tempo em que oferece vantagens significativas sobre técnicas de imagem, como ressonância magnética funcional, incluindo facilidade de acessibilidade, custo e maior tempo Resolução. Futuras aplicações deste método para subtimagem de doença neurológica, previsão de resposta ao tratamento e prognóstico da doença oferecem a possibilidade de expandir consideravelmente a utilidade clínica das tecnologias clínicas atuais de EEG através métodos de análise de dados.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Electrode cap	ElectroCap International		Or any suitable cap
Conductive gel	SignaGel		Or any suitable gel
Pin-type electrodes	BioSemi		Or any suitable electrode
BioSemi Active Two recording system	BioSemi
ActiView recording environment	BioSemi
MATLAB software	Mathworks